ES2272975T3 - Metodo para determinar el efecto de una toxina costridial sobre un musculo. - Google Patents
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Abstract
Uso de una toxina clostridial para la fabricación de un medicamento para determinar un efecto de la toxina clostridial sobre un músculo mediante: (a) administrar la toxina clostridial a un músculo; (b) confeccionar una impresión de una superficie de piel próxima al músculo al que se administró la toxina clostridial aplicando un material polimérico a la superficie de piel para obtener así un molde que tiene, en la superficie del molde en contacto con la superficie de piel, una réplica negativa de una topografía superficial de piel; (c) examinar la impresión, y; (d) determinar el inicio de parálisis, la parálisis máxima y la duración de parálisis del músculo por la toxina clostridial.
Description
Método para determinar el efecto de una toxina
costridial sobre un músculo.
La presente invención se refiere a un
medicamento para determinar un efecto de una toxina clostridial
sobre un músculo. En particular, la presente invención hace uso de
un método de topografía dérmica para determinar un efecto de una
toxina clostridial sobre un músculo facial.
El movimiento de la cara puede deberse a
contracciones de músculos subyacentes a la piel y diferentes
músculos pueden mover diferentes partes de la cara. Por ejemplo, la
elevación de la ceja resulta de la contracción del músculo frontal.
Se han usado métodos electromiográficos para estudiar la actividad
de diversos músculos faciales. Véase, por ejemplo, Fridlund A. et
al., Guidelines for Human Electromyographic Research,
Psychophysiology 1986; 23(5): 567-590; Vitti
M, et al., Electromyographic Investigation of Procerus and
Frontalis Muscles, Electromyogr. clin. Neurophysiol. 1976, 16:
227-236, y; TAssinary L. et al, A
Psychometric Study of Surface Electrode Placements for Facial
Electromyographic Recording: I. The Brow and Cheek Muscle Regions,
Psychophysiology 1989; 26(1):
1-16.
1-16.
En particular, se ha usado la electromiografía,
incluyendo la electromiografía superficial (sEMG), para investigar
la actividad del músculo frontal y el desplazamiento de ceja
resultante. Véase, por ejemplo, van Boxtel A, et al.,
Amplitude and bandwidth of the frontalis surface EMG: Effects of
electrode parameters, Psychophysiology 1984; 21(6):
699-707, y Pennock J.D., et al., Relationship
between muscle activity of the frontalis and the associated brow
displacement, Plast Reconstr Surg Nov 1999; 104(6):
1789-1797.
Adicionalmente, se conoce el estudio de la
topografía de la piel confeccionando una réplica negativa (un molde)
de caucho de silicona de un área superficial de piel. El molde
captura detalles tridimensionales de la superficie de piel y sobre
la misma pueden llevarse a cabo análisis de imagen por ordenador de
densidad de líneas de la piel, análisis de profundidades y longitud
mostrados.
Grove, G.L., et al., Objective method for
assessing skin surface topography noninvasively, capítulo uno,
páginas 1-32 Cutaneous Investigation in Health and
Disease, editado por Leveque J-L., Marcel Dekker,
Inc. (1989). Este método se ha usado para estudiar cómo los
micro-surcos en el antebrazo pueden aumentar en
profundidad desde aproximadamente 33 \Phim en niños hasta
aproximadamente 100 \Phim en los ancianos. Corcuff P. et
al., Skin relief and aging, J Soc Cosmet Chem 1983; 34:
177-190. Se ha usado el mismo método de impresión en
caucho de silicona para examinar el efecto de una crema tópica para
tratar piel fotodañada, como mediante la reducción de arrugas de
arrugas periorbitarias (patas de gallo). Leyden J.J., et al.,
Treatment of photodamaged facial skin with topical tretinoin, J Am
Acad Dermatol 1989; 21(3) (parte 2): 638-644,
y; Grove G.L., et al., Skin replica analysis of photodamaged
skin after therapy with tretinoin emollient cream, J Am Acad
Dermatol 1991; 25(2) (parte 1): 231-237.
La bacteria anaerobia, gram positiva
Clostridium botulinum produce una neurotoxina polipeptídica
potente, toxina botulínica, que produce una enfermedad
neuroparalítica en seres humanos y animales conocida como botulismo.
Las esporas de Clostridium botulinum se encuentran en el
suelo y pueden crecer en recipientes de alimentos sellados y
esterilizados de manera inapropiada de conservas caseras, las cuales
son causa de muchos de los casos de botulismo. Los efectos del
botulismo aparecen normalmente a las 18 a 36 horas tras comer los
productos alimenticios infectados con un cultivo o esporas de
Clostridium botulinum. Al parecer, la toxina botulínica puede
pasar sin atenuar a través del revestimiento del intestino y atacar
las neuronas motoras periféricas. Los síntomas de intoxicación por
toxina botulínica pueden progresar desde una dificultad al andar,
deglutir y hablar hasta una parálisis de los músculos respiratorios
y la muerte.
El tipo A de toxina botulínica es el agente
biológico natural más letal conocido para el hombre. Aproximadamente
50 picogramos de toxina botulínica (complejo de neurotoxina
purificado) de tipo A^{1} es una DL_{50} en ratones. Una unidad
(U) de toxina botulínica se define como la DL_{50} tras la
inyección en ratones hembra Swiss Webster que pesan
18-20 gramos cada uno. Se han caracterizado siete
neurotoxinas botulínicas inmunológicamente distintas, siendo éstas
respectivamente los serotipos de neurotoxina botulínica A, B,
C_{1}, D, E, F y G cada uno de los cuales se distingue mediante
neutralización con anticuerpos específicos de tipo. Los diferentes
serotipos de toxina botulínica varían en las especies animales a las
que afectan y en la gravedad y duración de la parálisis que
producen. Al parecer, las toxinas botulínicas se unen con alta
afinidad a neuronas motoras colinérgicas, experimentan translocación
hacia la neurona y bloquean la liberación de acetilcolina.
Se han usado toxinas botulínicas en entornos
clínicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares
caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos. La Food and
Drug Administration de los EE.UU. ha aprobado el tipo A de toxina
botulínica para el tratamiento de blefaroespasmo, estrabismo,
espasmo hemifacial y distonía cervical. La FDA también ha aprobado
el tipo B de toxina botulínica de para el tratamiento de la distonía
cervical. Los efectos clínicos del tipo A de toxina botulínica
intramuscular periférica se observan normalmente a la semana de la
inyección. La duración normal del alivio sintomático de una única
inyección intramuscular de tipo A de toxina botulínica es como
promedio de aproximadamente tres meses.
Aunque, al parecer, todas las toxinas
botulínicas inhiben la liberación del neurotransmisor acetilcolina
en la unión neuromuscular, hacen esto afectando diferentes proteínas
neurosecretoras y/o escindiendo estas proteínas en sitios
diferentes. Por ejemplo, los tipos de toxina botulínica A y E, ambas
escinden la proteína asociada sinaptosómica de 25 kiloDalton (kD)
(SNAP-25), pero tienen como diana diferentes
secuencias de aminoácido dentro de esta proteína. Los tipos de
toxina botulínica B, D, F y G actúan sobre una proteína asociada a
vesículas (VAMP; también llamada sinaptobrevina), escindiendo cada
serotipo la proteína en un sitio diferente. Finalmente, el tipo
C_{1} de toxina botulínica ha demostrado escindir tanto la
sintaxina como SNAP-25. Estas diferencias en el
mecanismo de acción pueden afectar la potencia relativa y/o duración
de acción de los diversos serotipos de toxina botulínica.
El peso molecular de la molécula proteica de
toxina botulínica, para los siete serotipos de toxina botulínica
conocidos, es de aproximadamente 150 kD. Curiosamente, las toxinas
botulínicas se liberan por la bacteria Clostridium como
complejos que comprenden la molécula proteica de toxina botulínica
de 150 kD junto con proteínas no tóxicas asociadas. Así, la bacteria
Clostridium puede producir el complejo de tipo A de toxina
botulínica como formas de 900 kD, 500 kD y 300 kD. Al parecer, los
tipos B y C_{1} de toxina botulínica se producen únicamente como
un complejo de 500 kD. La toxina botulínica tipo D se produce tanto
como complejos de 300 kD, como de 500 kD. Finalmente, los tipos de
toxina botulínica E y F se producen únicamente como complejos de
aproximadamente 300 kD. Se cree que los complejos (es decir, peso
molecular superior a aproximadamente 150 kD) contienen una proteína
de hemaglutinina que no es una toxina y una proteína no tóxica y que
no es una toxina no-hemaglutinina. Estas dos
proteínas que no son toxinas (que junto con la molécula de toxina
botulínica comprenden el complejo de neurotoxina relevante) pueden
actuar para proporcionar estabilidad frente a la desnatularización a
la molécula de toxina botulínica y protección frente a ácidos
digestivos cuando la toxina se ingiere. Además, es posible que los
complejos de toxina botulínica mayores (peso molecular superior a
aproximadamente 150 kD) puedan dar como resultado una velocidad de
difusión más lenta de la toxina botulínica alejada de un sitio de
inyección intramuscular de un complejo de toxina botulínica.
Estudios in vitro han indicado que la
toxina botulínica inhibe la liberación inducida por catión potasio
tanto de la acetilcolina, como de la norepinefrina a partir cultivos
celulares primarios de tejido de tallo cerebral. Además, se ha
notificado que la toxina botulínica inhibe la liberación provocada
tanto de la glicina, como del glutamato en cultivos primarios de
neuronas de médula espinal y que en preparaciones sinaptosómicas de
cerebro la toxina botulínica inhibe la liberación de cada uno de los
neurotransmisores acetilcolina, dopamina, norepinefrina, CGRP y
glutamato.
El tipo A de toxina botulínica puede obtenerse
estableciendo y haciendo crecer cultivos de Clostridium
botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando entonces
la mezcla fermentada según los procedimientos conocidos.
Inicialmente todos los serotipos de toxina botulínica se sintetizan
como proteínas de cadena única inactivas que deben escindirse o
cortarse mediante proteasas para volverse neuroactivas. Las cepas
bacterianas que producen serotipos A y G de toxina botulínica poseen
proteasas endógenas y por tanto, los serotipos A y G pueden
recuperarse a partir de cultivos bacterianos fundamentalmente en su
forma activa. Por el contrario, los serotipos C_{1}, D y E de
toxina botulínica se sintetizan por parte de cepas no proteolíticas
y por tanto normalmente están inactivas cuando se recuperan del
cultivo. Los serotipos B y F se producen tanto por cepas
proteolíticas, como no proteolíticas, y por tanto pueden recuperarse
tanto en forma activa, como inactiva. Sin embargo, incluso las cepas
proteolíticas que producen, por ejemplo, únicamente el serotipo B de
tipo de toxina botulínica escinden una parte de la toxina producida.
La proporción exacta de moléculas cortadas con respecto a las no
cortadas depende de la duración de incubación y de la temperatura
del cultivo.
Se ha notificado que se ha usado el tipo A de
toxina botulínica en entornos clínicos tal como sigue:
(1) aproximadamente 75-250
unidades de BOTOX® por inyección intramuscular (múltiples músculos)
para tratar la distonía cervical;
(2) 5-10 unidades de BOTOX® por
inyección intramuscular para tratar líneas glabelares (entrecejo) (5
unidades inyectadas intramuscularmente en el músculo procerus
y 10 unidades inyectadas intramuscularmente en cada músculo
corrugador superciliar);
(3) aproximadamente 30-80
unidades de BOTOX® para tratar estreñimiento mediante inyección por
vía intraesfinteriana del músculo puborrectal;
(4) aproximadamente 1-5 unidades
por músculo de BOTOX® inyectado intramuscularmente para tratar
blefaroespasmo mediante la inyección del músculo orbicular de los
párpados pretarsal lateral del párpado superior y el orbicular de
los párpados pretarsal lateral del párpado inferior.
(5) para tratar estrabismo, se han inyectado
intramuscularmente músculos extraoculares con aproximadamente de
entre 1-5 unidades de BOTOX®, variando la cantidad
inyectada basándose tanto en el tamaño del músculo que va a
inyectarse, como en el grado de parálisis muscular deseado (es
decir, cantidad de corrección de dioptrías deseada).
(6) para tratar la espasticidad de extremidades
superiores tras accidente cerebrovascular mediante inyecciones
intramusculares de BOTOX® en cinco músculos flexores de extremidades
superiores diferentes, tal como sigue:
- (a)
- flexor profundo de los dedos: de 7,5 U a 30 U
- (b)
- flexor superficial de los dedos: de 7,5 U a 30 U
- (c)
- flexor cubital del carpo: de 10 U a 40 U
- (d)
- flexor radial del carpo: de 15 U a 60 U
- (e)
- bíceps braquial: de 50 U a 200 U. Cada uno de los cinco músculos indicados se ha inyectado en la misma sesión de tratamiento, de modo que el paciente reciba desde 90 U hasta 360 U de BOTOX® de músculo de flexor de extremidad superior mediante inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento.
También se conoce que la inyección de una toxina
botulínica en músculos faciales puede, por debilitamiento de los
músculos inyectados, dar como resultado una disminución de arrugas
hipercinéticas en la piel suprayacente a los músculos paralizados.
Véase, por ejemplo, Carruthers A. et al., The treatment of
glabellar furrows with botulinum A exotoxin, J Dermatol Surg Oncol
1990 Jan; 16(1): 83. Véase además J. Guerrissi et al.,
Annals of Plastic Surgery (1997) 447.
Se conoce el uso de una toxina botulínica para
tratar: dolor intratecal (véase, por ejemplo, la patente de los
EE.UU. número 6.113.915); paragangliomas (véase, por ejemplo, la
patente de los EE.UU. número 6.139.845); trastornos óticos (véase,
por ejemplo, patente de los EE.UU. número 6.265.379); trastornos
pancreáticos (véase, por ejemplo, patentes de los EE.UU. números
6.143.306 y 6.261.572); migraña (véase, por ejemplo, la patente de
los EE.UU. número 5.714.468); trastornos del músculo liso (véase,
por ejemplo, la patente de los EE.UU. 5.437.291); trastornos de la
próstata, incluyendo hiperplasia prostática (véase, por ejemplo, el
documento WO 99/03483 y Doggweiler R., et al Botulinum toxin
type A causes diffuse and highly selective atrophy of rat prostate,
Neurourol Urodyn 1998; 17 (4): 363); autonomic nerve disorders,
including hyperplasic sweat glands (véase, por ejemplo, patente de
los EE.UU. número 5.766.606); reparación de heridas (véase, por
ejemplo, el documento WO 00/24419); pérdida de pelo reducida (véase,
por ejemplo, documento WO 00/62746); lesiones de piel (véase, por
ejemplo, la patente de los EE.UU. número 5.670.484), y; trastornos
inflamatorios neurogénicos (véase, por ejemplo, la patente de los
EE.UU. número
6.063.768).
6.063.768).
Adicionalmente, se ha dado conocer que pueden
usarse toxinas botulínicas seleccionadas como diana (es decir, con
un resto de unión no natural) para tratar diversos estados (véase,
por ejemplo, la patente de los EE.UU. número 5.989.545, así como los
documentos WO 96/33273; WO 99/17806; WO 98/07864; WO 00/57897; WO
01/21213; WO 00/10598).
Se ha inyectado una toxina botulínica en el
músculo pectoral para controlar el espasmo pectoral. Véase, por
ejemplo Senior M., Botox and the management of pectoral spasm after
subpectoral implant insertion, Plastic and Recon Surg, Julio 2000,
224-225.
Se han dado a conocer tanto formulaciones
líquidas estables y formulaciones de toxina botulínica pura (véase,
por ejemplo, los documentos WO 00/15245 y WO 74703) así como
aplicación tópica de una toxina botulínica (véase, por ejemplo el
documento DE 198 52 981).
Normalmente, se administra una toxina
costridial, tal como una toxina botulínica, local y directamente en
un tejido diana, tal como un músculo esquelético, mediante inyección
intramuscular o subcutánea. No es deseable la entrada de una toxina
clostridial en el sistema circulatorio, ya que puede obtenerse como
resultado botulismo o tétanos. Además, la entrada de una toxina
costridial en la circulación sistémica da como resultado normalmente
la generación de anticuerpos frente a la toxina. La presencia de
anticuerpos conduce a una pérdida o disminución de una respuesta
clínica deseada, tal como una parálisis muscular. Así, metodologías
para la determinación de la biodisponibilidad de una toxina
clostridial puestas en práctica con respecto a un producto
farmacéutico administrado intravenosa u oralmente no son ni
relevantes, ni aplicables con respecto a una toxina clostridial
administrada localmente (es decir, por vía intravenosa o
subcutánea).
Desafortunadamente por tanto, las metodologías
que examinan un fluido fisiológico (es decir, sangre, orina) son de
poco o ningún valor para determinar la biodisponibilidad de una
toxina clostridial para un músculo o grupo muscular diana, debido a
la administración local (no sistémicas) y al efecto de la toxina.
Por lo tanto, no pueden usarse las técnicas analíticas actualmente
disponibles para llevar a cabo estudios de absorción, distribución,
biotransformación y eliminación clásicos sobre fármacos
administrados por vía oral o intravenosa.
La toxina botulínica se ha inyectado en músculos
faciales, tales como los músculos orbiculares de los párpados,
corrugador superciliar y músculos frontales para el fin cosmético de
reducir ciertas arrugas faciales, y se conoce el uso de técnicas
electromiográficas y/o fotográficas para valorar la eficacia de
tales inyecciones. Guerrissi J. et al., Local injection into
mimetic muscles of botulinum toxin A for the treatment of facial
lines, Ann Plast Surg 1997; 39(5): 447-53. La
electromiografía también se ha usado para valorar el efecto de la
inyección de una toxina botulínica en el músculo
esternocleidomastoideo para el tratamiento de distonía cervical.
Dressler D. et al., Electromyographic quantification of the
paralysing effect of botulinum toxin in the sternocleidomastoid
muscle, Eur Neurol 2000; 43: 13-16. En sEMG los
electrodos superficiales se sitúan a distancias fijas del punto de
inyección, normalmente a 1 cm y 3 cm del punto de inyección. Los
electrodos superficiales pueden usarse para medir la amplitud y área
de un potencial de acción muscular compuesto (CMAP) durante una
contracción voluntaria máxima del músculo inyectado. Se espera
encontrar que el CMAP disminuya con el inicio del efecto de
parálisis muscular y que aumente a medida que se pase el efecto de
parálisis.
Desafortunadamente, los métodos
electromiográficos para determinar un efecto de una toxina
clostridial, tal como una toxina botulínica, sobre un músculo o
grupo muscular pueden ser insatisfactorios debido a la variabilidad
de la actividad eléctrica de un músculo en particular entre los
pacientes e incluso con el mismo paciente en diferentes posiciones o
en días diferentes debido a los caprichos de la electrofisiología.
Por ejemplo, registros electromiográficos superficiales repetidos
pueden mostrar una variabilidad significativa (es decir, desde
aproximadamente un 7% a aproximadamente un 20%) cuando se toman del
mismo paciente al mismo tiempo. Además, el grado de la contracción
voluntaria máxima, en el que se registra la sEMG, puede ser variable
entre y dentro de un conjunto de
pacientes.
pacientes.
Se han usado métodos fotográficos, tales como
análisis de imagen digital, se han usado para determinar la eficacia
de una toxina botulínica para tratar líneas faciales hipercinéticas.
Heckmann M., et al., Quantification of the efficacy of
botulinum toxin type A by digital analysis, J Am Acad Dermatol 2001;
45: 508-514. Al igual que con los métodos
electromiográficos, los métodos fotográficos también muestran una
variabilidad intra- e interindividual significativa. Por tanto, los
métodos fotográficos para determinar un efecto de una toxina
clostridial, tal como una toxina botulínica, sobre un músculo o un
grupo muscular pueden carecer de precisión y exactitud y la calidad
y valor de las imágenes obtenidas son tan variantes como las
condiciones de iluminación, el tipo de película utilizado, la
sensibilidad de la película y el proceso de revelado de película
utilizado.
Por tanto, tanto los métodos electromiográficos,
como los fotográficos para valorar un efecto de una toxina
botulínica sobre un músculo tiene inconvenientes y deficiencias
significativas y ninguno de estos métodos puede proporcionar
fácilmente un registro tridimensional permanente que pueda
analizarse.
Por tanto se necesita un método no invasivo para
determinar un efecto farmacodinámicos (tal como un efecto de
parálisis muscular) de una toxina clostridial, tal como una toxina
botulínica, sobre un músculo o grupo muscular, método que
proporcione un registro tridimensional exacto y preciso que pueda
modificarse mediante análisis por ordenador.
La invención satisface esta necesidad y permite
un método no invasivo para determinar un efecto farmacodinámico (tal
como un efecto de parálisis muscular) de una toxina clostridial, tal
como una toxina botulínica, sobre un músculo o grupo muscular.
Además, la invención proporciona un registro tridimensional exacto y
preciso que puede modificarse mediante análisis por ordenador. La
invención dada a conocer en el presente documento puede comprender
las etapas de administrar una toxina clostridial a un músculo,
confeccionar una impresión de una características de la superficie
de piel próxima al músculo al que se administró la toxina
clostridial, examinar la impresión, y; determinar el inicio de
parálisis, la parálisis máxima y la duración de parálisis del
músculo por parte de la toxina clostridial.
La etapa de administración puede llevarse a cabo
mediante inyección intramuscular o inyección subcutánea de la toxina
clostridial. Alternativamente, puede insertarse un implante de
liberación controlada adecuado, que contenga una toxina clostridial,
bajo la piel o dentro del músculo. Preferiblemente, el músculo es un
músculo facial (tal como un músculo frontal) ya que la piel facial
puede mostrar una respuesta más determinable a la inyección de una
toxina clostridial en el músculo que hay debajo de la piel. En otras
palabras, la piel de la cara, tal como la de la frente, tiene una
topografía que abarca fácilmente arrugas, surcos y líneas fácilmente
discernibles que pueden producir una respuesta cuantificable frente
a una inyección de toxina intramuscular. Por tanto, existe una
conexión causal entre el efecto de parálisis de una toxina
clostridial sobre un músculo y el cambio en la topografía facial. Se
ha descubierto cómo cuantificar esta causalidad con el fin de
determinar los efectos farmacodinámicos de una toxina clostridial
sobre los músculos.
Preferiblemente, la toxina clostridial es una
toxina botulínica (tal como un tipo A, B, C, D, E, F, ó G de toxina
botulínica) porque diversas toxinas botulínicas están comercialmente
disponibles y se han usado clínicamente para paralizar diversos
músculos. Una realización de la presente invención abarca el uso de
desde aproximadamente 1 unidad hasta aproximadamente 1.000 unidades
de un tipo A de toxina botulínica (es decir, de entre
aproximadamente 1-300 unidades de la toxina
botulínica de tipo A BOTOX o de entre aproximadamente
1-1000 unidades de la toxina botulínica de tipo
DYSPORT); de 10 a 10.000 unidades de una toxina botulínica de tipo B
(tal como toxina botulínica de tipo B MYOBLOC), y; cantidades de las
otras toxinas botulínicas usadas en base de sus diferentes potencias
conocidas.
La etapa de impresión puede comprender aplicar
un material polimérico a la superficie de piel para obtener así un
molde que tenga, en la superficie del molde en contacto con la
superficie de piel, una réplica negativa de una topografía de la
superficie de piel. La etapa de examen puede comprender iluminar la
superficie de réplica negativa del molde con luz incidente.
Además, la etapa de determinación puede
comprender adicionalmente determinar un grado de una difusión de la
toxina clostridial en el músculo al que se administro la toxina
clostridial y en un área circundante. Y la etapa de determinación
puede comprender, posterior a la etapa de iluminación, la etapa de
generación una imagen óptica de la superficie de réplica negativa
iluminada. Además, la etapa de determinación puede comprender,
posterior a la etapa de generación, la etapa de cálculo de un
parámetro de una línea de piel presente en la superficie de réplica
negativa.
Una realización detallada de la presente
invención incluye la determinación de una efecto de parálisis de una
toxina botulínica (tal como un tipo A de toxina botulínica) sobre un
músculo facial media: (a) administrar de una toxina botulínica a un
músculo facial mediante inyección intramuscular; (b) confeccionar
una impresión de una característica de una superficie de piel
próxima al músculo al que se administró la toxina clostridial; (c)
examinar la impresión, y; (d) determinar el inicio de parálisis, la
parálisis máxima y la duración de parálisis del músculo por parte de
la toxina clostridial. Este método puede comprender además las
etapas de llevar a cabo un registro electromiográfico de la
actividad eléctrica del músculo facial y fotografiar la superficie
de piel.
Una realización detallada adicionalmente de la
presente invención permite la determinación de un efecto
farmacodinámico de una toxina botulínica sobre un músculo facial,
comprendiendo el método las etapas de: (a) administrar una toxina
botulínica a un músculo facial mediante inyección intramuscular; (b)
confeccionar un registro electromiográfico de la actividad eléctrica
del músculo facial (c) fotografiar una superficie de piel próxima al
músculo al que se administró la toxina clostridial; (d) confeccionar
una impresión de una característica de la superficie de piel; (e)
examinar la impresión, y; (f) determinar el inicio de parálisis, la
parálisis máxima y la duración de parálisis del músculo facial por
parte de la toxina clostridial.
La vía de administración y la cantidad de toxina
clostridial administrada puede variar mucho según el músculo
particular al que se inyecta y diversas variables de paciente
incluyendo el tamaño, peso, edad, gravedad de enfermedad y
receptividad a la terapia. El método para determinar la vía de
administración y la dosis apropiados se determinan, generalmente,
caso por caso por parte del médico tratante. Tales determinaciones
son rutinarias para alguien experto en la técnica (véase, por
ejemplo Harrison's Principles of Internal Medicine (1997), editado
por Anthony Fauci et al., 14ª edición, publicado por McGraw
Hill). El tratamiento se lleva a cabo para evitar la entrada de la
toxina en la circulación sistémica sustancialmente (es decir,
mediante el uso de una inyección subcutánea o intramuscular en
oposición a la administración intravenosa).
La dosis específica apropiada para la
administración se determina fácilmente por parte de un experto en la
técnica según los factores tratados anteriormente. La dosis también
puede depender del tamaño del músculo que va a tratarse o
denervarse, y la preparación comercial de la toxina. Generalmente,
se sabe que la cantidad de una toxina clostridial (tal como una
toxina botulínica) que vaya a inyectarse es proporcional a la masa y
al nivel de actividad del tejido muscular que vaya a tratarse.
La presente invención incluye dentro de su
alcance el uso de cualquier toxina clostridial que tenga un efecto
terapéutico de larga duración. Por ejemplo, pueden usarse o
adaptarse el uso de las neurotoxinas producidas por cualquiera de
las especies de la bacteria Clostridium productora de toxina,
tal como Clostridium botulinum, Clostridium butyricum, y
Clostridium beratti para su uso en los métodos de la presente
invención. Además, todos los serotipos A, B, C, D, E, F y G de
botulinum pueden usarse ventajosamente en la práctica de la
presente invención, aunque el tipo A es el serotipo más preferido,
tal como se explicó anteriormente.
"Administración local" significa inyección
directa de la toxina clostridial en la inyección por vía muscular,
subcutánea o intradérmica. Las vías sistémicas de administración,
tal como las vías de administración oral e intravenosa, se excluyen
del alcance de la presente invención.
La toxina clostridial (tal como una toxina
botulínica) usada en la toxina botulínica de la presente invención
puede ser una toxina clostridial modificada, es decir, la toxina
puede tener delecionado, modificado o sustituido al menos uno de sus
aminoácidos, en comparación con una toxina clostridial natural. Por
tanto, la toxina clostridial usada puede ser una toxina clostridial
producida recombinante (por ejemplo, botulínica) o un derivado o un
fragmento de la
misma.
misma.
La figura 1 es una ilustración esquemática de un
sistema de formación de imágenes digitales para su uso en un método
de la presente invención.
La figura 2 es una representación de un primer
plano hipotética de una sección de una réplica de superficie de piel
(lateral de impresión de piel de un molde de caucho de silicona)
fabricada para su uso en un método de la presente invención.
La invención se basa en el descubrimiento de que
puede usarse un método topográfico de superficie de piel para
determinar un efecto de una toxina clostridial sobre un músculo. El
efecto determinado puede ser un efecto de parálisis (es decir,
incapacidad para contraerse), incluyendo el inicio del efecto, el
efecto máximo y la duración del efecto de parálisis de una toxina
clostridial sobre un músculo. La invención para la piel puede
proseguir confeccionando réplicas negativas de caucho de silicona de
un área de superficie de piel y tras la administración de una toxina
clostridial a un músculo o grupo muscular de un paciente. A
continuación, se lleva acabo el análisis de perfil de formación de
imágenes.
Previamente, se han usado métodos de topografía
superficial de piel para valorar el desarrollo de microsurcos en la
piel con la edad, y la eficacia de las cremas aplicadas tópicamente
para tratar pieles fotodañadas. Sorprendentemente, ahora se ha
descubierto que la topografía de la piel puede usarse para valorar
un efecto de una toxina botulínica sobre un músculo.
La presente invención usa topografía de la piel
para determinar los parámetros de un efecto de debilitamiento
muscular de una inyección intramuscular de una toxina clostridial,
tal como una toxina botulínica, en un músculo, tal como el músculo
frontal. Por tanto, mediante la puesta en práctica de la invención
se usa topografía de la piel para determinar, posteriormente a la
inyección de una toxina clostridial, que la toxina inyectada produce
una inhibición dependiente de dosis de una contracción voluntaria
máxima de un músculo, tal como el músculo frontal. Por tanto, la
presente invención proporciona una manera de usar una topografía
facial para determinar un efecto de administración de una toxina
clostridial.
En una realización, la invención hace uso del
efecto antiarrugas conocido de una toxina clostridial, tal como una
toxina botulínica, como se determinó a partir de un análisis de
topografía facial cuantitativo, para cuantificar diversas
propiedades farmacodinámicas y/o neurofisiológicas (perfil) de la
toxina tras la inyección intramuscular o subcutánea, en un músculo,
tal como el músculo frontal de la frente. Las propiedades, de las
cuales la invención permite la cuantificación, incluyen el inicio
del efecto de parálisis muscular, el efecto de parálisis máximo y la
duración del efecto de parálisis. El fin de la invención no es
determinar si una toxina clostridial tiene o hasta qué grado tiene
un efecto antienvejecimiento tras inyección intramuscular de la
toxina.
En otra realización, la invención se refiere a
la valoración cuantitativa del efecto de una toxina clostridial
sobre la actividad muscular mediante el uso de: (1) un perfil de
topografía superficial de piel; (2) una valoración fotográfica de la
posición de la ceja, y/o; (3) un examen de la actividad muscular
subyacente (sEMG).
En la puesta en práctica de la invención se usa
un método de topografía superficial de piel para confeccionar
réplicas superficiales de piel con el fin de evaluar un efecto de
debilitamiento muscular de una toxina clostridial, tal como una
toxina botulínica, sobre un músculo, tal como el músculo frontal,
tras, por ejemplo la contracción voluntaria máxima del músculo.
Adicionalmente, puede determinarse según la
invención un efecto de debilitamiento muscular de una toxina
clostridial administrada sobre un músculo, músculo que es el músculo
frontal, mediante la cuantificación del desplazamiento de la ceja.
Se ha descubierto que una medición facial geométrica de la movilidad
de la ceja proporciona una descripción y una evaluación objetivas
del efecto de una toxina clostridial sobre el músculo frontal. Esto
se logra mediante mediciones de la posición de la ceja tomada a
partir de fotografías seriadas normalizadas. Las imágenes digitales
se analizan mediante software que mide la distancia entre el canto
interior del ojo y el borde inferior de la ceja. La actividad del
músculo frontal sostenida, graduada se correlaciona con una
elevación sostenida y graduada de la ceja.
Además, la invención abarca el uso de una
relación entre la actividad del músculo frontal, tal como se mide
con sEMG, y el desplazamiento asociado de la ceja. Pueden analizarse
las mediciones mediante ensayo de respuesta estática máxima. Por
tanto, se pide a los sujetos que eleven sus cejas y que visualicen
la señal electromiográfica para mantener contracciones voluntarias
durante 5 segundos a nivel máximo. La invención con respecto a esta
metodología es el uso del método de sEMG conocido para analizar el
desplazamiento de ceja como otra medida de la actividad del músculo
frontal con el fin de determinar un efecto de una toxina
clostridial. Pueden usarse mediciones electrofisiológicas para
valorar más directamente la actividad muscular y las propiedades
farmacodinámicas de una toxina clostridial, tal como una toxina
botulínica. Puede llevarse a cabo un análisis de actividad
electromiográfica superficial (sEMG) del músculo frontal.
Por tanto, la invención abarca el uso de métodos
de imagen topográfica, electrofisiológica y/o fotográfica como medio
de medir el efecto de debilitamiento muscular de una toxina
clostridial (tal como una toxina botulínica) sobre un músculo (tal
como el músculo frontal), proporcionando así una mejor compresión de
las propiedades farmacodinámicas de toxinas clostridiales.
Las toxinas botulínicas para el uso según la
presente invención pueden ser toxinas botulínicas puras (por
ejemplo, la toxina A de tipo 150 kD), pueden almacenarse en forma
liofilizada o secada a vacío en recipientes a presión de
funcionamiento o estar en un formato líquido. Antes de la
liofilización la toxina botulínica puede combinarse con excipientes,
estabilizadores y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales
como albúmina. El material liofilizado o secado a vacío puede
reconstituirse con solución salina o agua.
En cada uno de los siguientes ejemplos, la
cantidad específica de una toxina botulínica administrada depende de
una diversidad de factores a ponderar y tener en consideración según
el criterio del médico tratante y en cada uno de los ejemplos entran
cantidades insignificantes de toxina botulínica y aparecen
sistémicamente sin efectos secundarios significativos.
Los siguientes ejemplos exponen realizaciones
específicas de la presente invención y no pretenden ser ejemplos
limitantes del alcance de la invención.
Una paciente mujer de 36 años de edad presenta
líneas en la frente bilaterales, simétricas y moderadamente severas
durante la contracción voluntaria del músculo frontal.
Se retiran todo los productos cosméticos y el
maquillaje de la frente de la paciente que a continuación se limpia
con una solución de alcohol. Se confecciona una réplica de silicona
del frontal derecho de la paciente durante la contracción voluntaria
máxima del músculo frontal tal como sigue. El músculo frontal se
identifica teniendo la paciente que mirar hacia arriba y elevar sus
cejas. Se usa sEMG para confirmar la contracción del frontal. Se
coloca un anillo adhesivo de 2,4 cm de diámetro sobre un sitio de
inyección en el frontal derecho. Se aplica una fina capa de mezcla
de réplica de silicona recién preparada (silicona de caucho, 2 g, y
catalizador de acetato de amilo, 2 gotas) dentro del anillo adhesivo
en el lado derecho de la frente durante la contracción voluntaria
máxima del músculo frontal. Se ordenó a la paciente mantener la
contracción muscular frontal máxima durante cuatro minutos en los
cuales se solidifica el polímero de silicona. Tras aproximadamente 5
minutos, se retira la réplica de silicona endurecida. La réplica
superficial de piel obtenida proporciona una impresión negativa de
referencia (un molde) y un registro de la superficie de piel a la
que se solidifica el polímero de silicona.
Se dirige una jeringuilla que contiene 20 U de
un tipo A de toxina botulínica (tal como BOTOX) transversal a las
fibras del músculo frontal perpendicular a la superficie de piel de
la frente y manteniendo el bisel de la punta de la aguja cara
arriba, y con el frontal en reposo, se inyectan 10 U de la toxina
botulínica en inyecciones bilaterales en cada uno de los músculos
frontales derecho e izquierdo, en una posición de 2,5 cm por encima
del arco superior de las cejas izquierda y derecha, en línea con el
eje vertical del centro de las pupilas. Se hace un seguimiento de la
paciente a lo largo de un periodo de 62 semanas posteriores a la
inyección de la toxina botulínica y en cada visita se confeccionan
réplicas de silicona del frontal derecho adicionales.
La réplica de silicona de referencia se compara
con las series posteriores de réplicas obtenidas a partir de la
paciente. Tal como se muestra mediante la figura 1, se sitúa una
réplica 10 de silicona sobre una superficie 22 horizontal sobre una
mesa 24 bajo una cámara 16 de formación de imágenes digitales,
sostenida por un soporte 18. La réplica 10 se ilumina mediante luz
desde una fuente 12 de luz orientada en un ángulo 14 (35º es un
ángulo preferido) desde la horizontal (y perpendicular a las líneas
de piel principales) generando así sombras debido a las impresiones
negativas de las líneas, arrugas y surcos en la piel presentes en la
superficie de la réplica, tal como se muestra por la figura 2. En la
figura 2 la luz 26 es incidente sobre la réplica 28 de superficie de
piel negativa en el ángulo 14. La cámara 16 digital está conectada
mediante 26 a un ordenador 20 equipado, por ejemplo, con
Quantirides software (versión 2.0, Monaderm, Mónaco). El software
Quantirides puede generar y analizar la impresión de topografía
superficie de piel de la que se ha formado imagen, tal como se
muestra por la réplica de silicona. Los siguientes parámetros pueden
calcularse por el software: profundidad media (\mum), longitud
media (mm), longitud total (mm), número de arrugas, área superficial
de arrugas (profundidad x longitud; mm^{2}), factor de forma
(razón longitud/profundidad) y usarse para obtener la tabla 1
mostrada a continuación. La tabla 1 proporciona una muestra de los
datos que pueden obtenerse usando el presente método. Así, los datos
que pueden obtenerse en el día 3 muestran que el presente método
permite determinar que el inicio de un efecto de parálisis muscular
posterior a la administración de la toxina botulínica tiene lugar
aproximadamente en el día 3. Adicionalmente, tal como se expone en
la tabla 1, los datos que pueden obtenerse en el día 20 muestran que
el presente método permite determinar que un efecto de parálisis
muscular máximo posterior a la administración de la toxina
botulínica tiene lugar aproximadamente en el día 28. Finalmente, tal
como se expone en la tabla 1, los datos que pueden obtenerse en el
día 104 muestran que el presente método permite determinar que la
duración de un efecto de parálisis muscular (es decir, recuperación)
posterior a la administración de la toxina botulínica tiene lugar
aproximadamente en el día 104. Así, este ejemplo demuestra que el
método de topografía facial expuesto en este ejemplo puede usarse
para determinar el inicio, el máximo y la duración del efecto de
parálisis de la toxina botulínica sobre un músculo, tal como el
músculo frontal.
La paciente del ejemplo 1 tiene dos pares de
electrodos de EMG superficial colocados en los frontales izquierdo y
derecho y el monitor para el procesador de sEMG se coloca dentro del
campo de visión de la paciente para permitir que la paciente
visualice la amplitud de la señal y ayudar así al mantenimiento de
la contracción voluntaria máxima.
El primer electrodo se coloca 2 cm por encima de
la ceja en una línea vertical a la pupila. El segundo electrodo se
coloca lateralmente al primer electrodo a un ángulo de 45 grados. La
distancia entre los centros de los electrodos
(inter-mid-distance) es de 1 cm. El
segundo electrodo se coloca a un grado de 45 grados para que sea
paralelo a las fibras del músculo frontal para aumentar la exactitud
del registro. El ángulo de 45 grados se mide usando goniómetro. Los
electrodos de registro se recortan para facilitar la separación
entre electrodos. Los electrodos de tierra se colocan directamente
frente a cada oreja, en la zona preauricular. La colocación de
electrodos se muestra en el esquema de a continuación.
La cuantificación electromiográfica superficial
de la activación del músculo frontal se registra usando el
procesador de EMG superficial Neuroeducator III. El procesador EMG
tiene canales aislados independientes, cada uno con amplificadores
diferencial para aumentar la razón de la señal con respecto al ruido
y minimizar el ruido eléctrico y la interferencia de artefacto de 50
Hercios (Hz). La actividad muscular (eléctrica) se registra usando
un integrador analógico continuo, se lee por parte del procesador a
100 veces por segundo con una banda de paso de
10-1.000 Hz, garantizando la monitorización de banda
ancha sin pérdida de la señal muscular. La señal de sEMG registrada
es una onda completa rectificada, y el registro de sEMG integrado se
visualiza en la pantalla y se almacena tanto en forma gráfica, como
numérica.
Se usan los mismos electrodos superficiales de
AgAgCl pregelatinizado, autoadhesivos, desechables (1 cm de
diámetro de área de registro) y el procesador de sEMG para todas las
mediciones. Los electrodos activos y de referencia son electrodos
adhesivos desechables idénticos usados para registrar la actividad
muscular de amplitud durante la contracción voluntaria máxima. Puede
usarse un nuevo conjunto de electrodos para cada paciente en cada
visita. Se usan conjuntos adicionales según se requiera para
mantener una buena adhesión a la piel del paciente y para minimizar
el ruido en Hz de 50 hertzios.
El método de registro permite el rechazo de modo
común por parte del procesador sEMG, una técnica que minimiza
influencias de diafonía sobre la actividad muscular registrada.
Antes de la aplicación de los electrodos, se limpia la piel con
alcohol para minimizar la impedancia de la piel de 50 Hz.
La sEMG se lleva a cabo durante la contracción
voluntaria máxima del músculo frontal usando un método de registro
superficial bipolar y la temperatura ambiente puede mantenerse a
aproximadamente 20ºC.
La paciente está sentada en una posición
relajada erguida mirando hacia el monitor de sEMG. Esta colocación
puede permitir a la paciente observar la señal de amplitud máximo
que se visualiza en el monitor y ayudar al mantenimiento de la
contracción voluntaria máxima durante la duración requerida. Se pide
a la paciente que eleve sus cejas hasta alcanzar la señal diana
máxima y mantenerla en ese nivel durante 10 segundos.
Se procesa por ordenador la señal de sEMG
obtenida a partir de los electrodos superficiales. La intensidad de
las respuestas se recoge durante la contracción voluntaria máxima
del músculo frontal.
Se lleva a cabo electromiografía superficial
(sEMG) comparando los estudios de sEMG de referencia con los
resultados de estudios de sEMG en serie tras la inyección de una
toxina botulínica en el músculo frontal. Se obtiene la amplitud
(\muV) de la contracción voluntaria máxima para el músculo frontal
mediante el registro de sEMG. El procesador de EMG superficiales
Neuroeducator III proporciona un valor de amplitud de sEMG (en
\muV) registrado a partir de los electrodos situados en el músculo
frontal derecho e izquierdo. El registro de sEMG disminuye a medida
que la toxina inicia su efecto de parálisis y aumenta a medida que
el efecto de la toxina se pasa.
Los parámetros que pueden determinarse mediante
los datos de este análisis de fotografía son el inicio de la
debilidad muscular, el grado de debilidad muscular y la recuperación
de la debilidad muscular.
Se toman fotografías de la paciente del ejemplo
1, tras el procedimiento de sEMG. En cada visita, se tomaron vistas
frontales fotográficas digitales y de 35 mm de la cara superior de
la paciente.
La paciente se coloca de la misma manera para
todas las fotografías. Se usa un dispositivo estereotáctico para
garantizar la colocación constante de la cara con respecto a la
cámara que comprende un montaje de soporte especializado para
barbilla/cabeza. Además, la imagen obtenida en la visita de revisión
(día cero) se usa como referencia para garantizar la colocación
idéntica de la cabeza en todas las visitas posteriores. Tras la
colocación de la paciente y la verificación de la configuración de
la cámara, se pide a la paciente que eleve al máximo sus cejas (por
la contracción voluntaria máxima del músculo frontal) visualizando
el indicador fijado. Pueden tomarse tres imágenes de la vista
frontal completa (0º) de la cara superior tanto con una cámara de 35
mm y con una cámara digital.
Para todas las fotografías la iluminación, el
encuadre y las razones de exposición se mantienen constantes.
También pueden usarse una ampliación y apertura normalizadas. Para
la ampliación se usa una razón de reproducción normalizada de 1:5
(equivalente a 35 mm) tanto para fotografías faciales digitales,
como de 35 mm. La apertura de cámara para todas las fotografías
faciales de 35 mm es a f/16, y para todas las fotografías faciales
digitales la apertura de cámara se fija a f/32.
Las imágenes fotográficas de 35 mm se exploran
de manera digital y se analizan de la misma manera que las
fotografías digitales. Todas las imágenes fotográficas se calibran y
se analizan usando tanto Mirror DPS (Canfield Scientific, Inc.,
Fairfield, NJ), como Image Pro Plus (Media Cybernetics, Silver
Spring, MD). El software puede dibujar una línea horizontal a través
del canto interno de los ojos y calcular la distancia en milímetros
entre esta línea y el borde inferior de la ceja en tres puntos
específicos. Las imágenes de un paciente se redimensionan y ajustan
a la misma ampliación que la imagen de referencia usando Mirror DPS,
es decir, todas las imágenes para un paciente se dimensionan de
manera idéntica. Las imágenes se exportan entonces a Image Pro Plus
y se rotan de tal manera que una línea azul recta corte el canto
interior de los ojos.
Se usa una reducción de la movilidad de la ceja
(en mm) durante la contracción voluntaria máxima para mostrar el
inicio, el máximo y la duración del efecto de parálisis. Se realiza
la fotografía comparando los estudios de imagen de 35 mm y digitales
de 2 dimensiones (2D) de referencia con los resultados de estudios
de imagen de 35 mm y 2D en serie tras la inyección de la toxina
botulínica en el músculo frontal.
Se determina la respuesta comparando los
estudios de imagen de 35 mm y digitales de 2 dimensiones (2D) con
los resultados de estudios de imagen fotográfica de 35 mm y 2D en
serie tras la inyección de una toxina clostridial en el músculo
frontal.
La reducción de la movilidad ascendente de la
ceja medida durante la elevación de ceja máxima se obtiene usando la
siguiente medición. Los parámetros determinados mediante los datos a
partir de este análisis fotográfico son el inicio de la debilidad
muscular, el grado de debilidad muscular y la recuperación de la
debilidad muscular.
Aunque la presente invención se ha descrito en
detalle con respecto a ciertos métodos preferidos, son posibles
otras realizaciones, versiones, y modificaciones dentro del alcance
de la presente invención. Por ejemplo, puede inyectarse una amplia
variedad de músculos de la piel y examinarse sus áreas superficiales
de piel adyacentes o suprayacentes mediante el método descrito.
Por consiguiente, el espíritu y alcance de las
siguientes reivindicaciones no debe limitarse a las descripciones de
las realizaciones de la invención expuestas anteriormente.
Claims (13)
1. Uso de una toxina clostridial para la
fabricación de un medicamento para determinar un efecto de la toxina
clostridial sobre un músculo mediante:
(a) administrar la toxina clostridial a un
músculo;
(b) confeccionar una impresión de una superficie
de piel próxima al músculo al que se administró la toxina
clostridial aplicando un material polimérico a la superficie de piel
para obtener así un molde que tiene, en la superficie del molde en
contacto con la superficie de piel, una réplica negativa de una
topografía superficial de piel;
(c) examinar la impresión, y;
(d) determinar el inicio de parálisis, la
parálisis máxima y la duración de parálisis del músculo por la
toxina clostridial.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
administración se lleva a cabo mediante inyección intramuscular de
la toxina clostridial.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la
inyección intramuscular de la toxina clostridial es a un músculo
facial.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que la
toxina clostridial es una toxina botulínica.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que la
toxina botulínica es un tipo A de toxina botulínica.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el
examen comprende la etapa de iluminar la superficie de la réplica
negativa del molde con luz incidente.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que la
determinación comprende además determinar un grado de una difusión
de la toxina clostridial en el músculo al que se administró la
toxina clostridial y en un área circundante.
8. Uso según la reivindicación 7 en el que la
determinación comprende, posterior a la etapa de iluminación, la
etapa de generar una imagen óptica de la superficie de réplica
negativa iluminada.
9. Uso según la reivindicación 8 en el que la
determinación comprende, posterior a la etapa de generación, la
etapa de calcular un parámetro de una línea de piel presente en la
superficie de réplica negativa.
10. Uso de una toxina botulínica para la
fabricación de un medicamento para determinar un efecto de parálisis
de la toxina botulínica sobre un músculo facial, mediante:
(a) administrar una toxina botulínica a un
músculo facial mediante inyección intramuscular;
(b) confeccionar una impresión de una superficie
de piel próxima al músculo al que se administró la toxina botulínica
aplicando un material polimérico a la superficie de piel para
obtener así un molde que tiene, en la superficie del molde en
contacto con la superficie de piel, una réplica negativa de
topografía superficial de piel;
(c) examinar la impresión, y;
(d) determinar el inicio de parálisis, la
parálisis máxima y la duración de parálisis del músculo por parte de
la toxina botulínica.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que la
determinación de un efecto de parálisis comprende además la etapa de
confeccionar un registro electromiográfico de la actividad eléctrica
del músculo facial.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que la
determinación de un efecto de parálisis comprende además la etapa de
fotografiar la superficie de piel.
13. Uso de una toxina botulínica para la
fabricación de un medicamento para determinar un efecto
farmacodinámico de la toxina botulínica sobre un músculo facial,
mediante:
(a) administrar la toxina botulínica a un
músculo facial mediante inyección intramuscular;
(b) confeccionar un registro electromiográfico
de la actividad eléctrica del músculo facial
(c) fotografiar una superficie de piel próxima
al músculo al que se administró la toxina botulínica;
(d) confeccionar una impresión de una superficie
de piel próxima al músculo al que se administró la toxina botulínica
aplicando un material polimérico a la superficie de piel para
obtener así un molde que tiene, en la superficie del molde en
contacto con la superficie de piel, una réplica negativa de
topografía superficial de piel;
(e) examinar la impresión, y;
(f) determinar el inicio de parálisis, la
parálisis máxima y la duración de parálisis del músculo facial por
parte de la toxina botulínica.
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