KR100963798B1 - 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과 측정방법 - Google Patents
근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과 측정방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에 따라, 예컨대 전두근과 같은 근육에 대한 예컨대 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 마비효과에 관한 약리역학적 파라미터를 정량화하기 위한 피부 지형도 방법이 개시된다.
보툴리늄 독소, 클로스트리듐 독소, 피부국소검사, 근육마비
Description
본 발명은 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과 측정방법에 관한 것으로서, 특히 안면근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과 측정을 위한 진피 지형적검사법(topography)에 관한 것이다.
안면의 움직임은 피부 아래에 놓인 근육의 수축으로 인해 일어나며, 상이한 근육들이 얼굴의 다른 부분들을 움직일 수 있도록 되어 있다. 예를 들어, 전두근의 수축에 의해서 눈썹을 올릴 수 있다. 근전도검사법을 사용하여 다양한 안면근육의 활동이 연구되었다[Fridlund A. 등, Guidelines for Human Electromyographic Research, Psychophysiology 1986; 23(5): 567-590; Vitti M. 등, Electromyographic Investigation of Procerus and Frontalis Muscles, Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1976, 16: 227-236; 및 Tassinary L. 등, A Psychometric Study of Surface Electrode Placements for Facial Electromyographic Recording:I, The Brow and Cheek Muscle Regions, Psychophysiology 1989; 26(1): 1-16 참조].
특히, 표면 근전도검사법(sEMG)을 포함한 근전도검사법이 전두근의 활동 및 이에 따른 이마의 변형을 검사하는데 사용되어져 왔다[van Boxtel A, et al., Amplitude and bandwidth of the frontalis surface EMG: Effects of electrode parameters, Psychophysiology 1984; 21(6): 699-707, 및; Pennock J. D., et al., Relationship between muscle activity of the frontalis and the associated brow displacement, Plast Reconstr Surg November 1999; 104(6): 1789-1797 참조].
또한, 피부 표면 영역의 실리콘 고무 네거티브 복제(주형)를 제조하여 피부의 국소형태검사법을 연구하는 방법도 공지되어 있다. 주형(mold)은 피부 표면의 3차원 구체형태를 본뜨고, 그 위에서 피부 라인의 밀도, 깊이 및 길이분석의 전산화 이미지 분석을 수행할 수 있다[Grove, G. L., 등, Objective method for assessing skin surface topography noninvasively, chapter one, pages 1-32 of Cutaneous Investigation in Health and Disease, edited by Leveque J-L., Marcel Dekker, Inc. (1989)].
이 방법은 어떻게 앞팔(forearm)의 미세한 주름이 어린이의 경우 약 33㎛로부터 성인의 경우 약 100㎛에 이르는 깊이로 증가될 수 있는지를 연구하기 위해 사용되었다[Corcuff P. et al., Skin relief and aging, J Soc Cosmet Chem 1983; 34:177-190]. 상기와 동일한 실리콘 고무 인상법을 사용하여 눈주변부 주름(까치발; crowsfeet)을 줄이는 것과 같은 광손상 피부를 치료하기 위한 국소용 크림의 효과가 검사되어 왔다[Leyden J. J. 등, Treatment of photodamaged facial skin with topical tretinoin, J Am Acad Dermatol 1989; 21(3) (part 2): 638-644; 및 Grove G. L. 등, Skin replica analysis of photodamaged skin after therapy with tretinoin emollient cream, J Am Acad Dermatol 1991; 25(2) (part 1): 231-237.
보툴리늄 독소
혐기성, 그람 양성 박테리아인 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum)은 강력한 폴리펩티드 신경독인, 보툴리늄 독소를 생성하며, 이 독은 사람 및 동물에서 보툴리즘이라는 신경마비 질환을 유발한다. 클로스트리듐 보툴리늄 및 이의 포자는 보통 토양에서 발견되며, 이 박테리아는 집에서 통조림할 때 제대로 살균되지 않고 밀봉된 식품 용기에서 배양될 수 있어, 이러한 것들이 많은 경우 보툴리즘의 원인이 된다. 보툴리즘 증상은 전형적으로 클로스트리듐
보툴리늄 배양물 또는 포자에 감염된 음식물을 먹은 후 18 내지 36시간이 지나서 나타난다. 보툴리늄 독은 독성이 감소되지 않은채로 장 내막을 통과하여 말초 운동 뉴런을 공격할 수 있는 것으로 보인다. 보툴리늄 독소 중독의 증상은 보행장애, 연하장애 및 언어장애로부터 호흡근육의 마비 및 죽음으로 진행될 수 있다.
보툴리늄 독소 타입 A은 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물학제이다. 마우스에서 보툴리늄 독소(정제된 신경독 복합체) 타입 A(이르빈 소재, 알러간사에서 입수가능)의 LD50 은 약 50 피코그램이다. 보툴리늄 독소 1 유닛(U)은, 체중이 각각 18-20g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mice)에 복강내 주사를 통한 LD50 으로서 정의할 수 있다. 면역학적으로 구별되는 7가지 보툴리늄 신경독은, 각각 보툴리늄 신경독 세로타입(serotype) A, B, C1, D, E, F 및 G로 분류되며, 타입-특이적인 항체로 중화하여 구별된다. 상이한 세로타입의 보툴리늄 독소는 작용하는 동물 종 및
일으키는 마비의 정도 및 지속시간에 따라 차이가 있다. 보툴리늄 독소들은 콜린성 운동 뉴런에 강한 친화도를 가지고 결합하고, 뉴런으로 들어가 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 여겨진다.
보툴리늄 독소는 활동항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근 장애의 치료를 위해 임상 세팅에 사용되고 있다. 보툴리늄 독소 타입 A는 미국 식품의약청에 의해서 승인되었으며, 본태성 안검경련, 사시,반측안면 경련 및 경부 긴장이상의 치료에 사용되는 것이 허가되었다. 보툴리늄 독소 타입 B는 또한 경부 긴장이상(cervical dystonia)의 치료용으로 FDA의 승인을 받았다. 말초 근육내 주사된 보툴리늄 독소 타입 A의 임상 효과는 보통 주사 후 1주 내에 나타난다. 일회 보툴리늄 독소 타입 A의 근육내 주사에 의한 증상 구제의 전형적인 지속시간은 약 3개월이다.
모든 보툴리늄 독소 세로타입이 신경근 접합부에서 신경전달물질 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 여겨지지만, 이들은 상이한 신경분비성 단백질에서 작용하며, 및/또는 이 단백질을 상이한 부위에서 절단한다. 예를들어, 보툴리늄 독소 타입 A및 E는 25kD 시냅토솜 관련 단백질(SNAP-25)을 절단하지만, 이 단백질의 상이한 아미노산 서열을 표적으로 한다. 보툴리늄 독소 타입 B, D, F 및 G는 소포 관련 단백질(VAMP, 소위 시냅토브레빈)에 작용하며, 각각의 세로타입은 이 단백질의 상이한 부위를 절단한다. 마지막으로, 보툴리늄 독소 타입 C1은 신택신 및 SNAP-25를 모두 절단하는 것으로 보인다. 이러한 작용 메카니즘의 상이성은 여러 보툴리늄 독소 세로타입들의 작용에 의한 상대적인 효력 및/또는 지속시간에 영향을 미칠 것이다.
보툴리늄 독소 단백질 분자의 분자량은, 알려진 보툴리늄 독소 세로타입 7가지 모두에서, 약 150kD이다. 흥미롭게도, 보툴리늄 독소는 클로스트리듐계 박테리아에 의해서, 관련된 비독성 단백질과 함께 150kD 보툴리늄 독소 단백질 분
자를 포함하는 복합체(complex)로서 방출된다. 그러므로, 보툴리늄 독소 타입 A 복합체는 클로스트리듐계 박테리아에 의해서, 900k, 500Dk 및 300kD 형으로 생성될 수 있다. 보툴리늄 독소 타입 B 및 C 1 은 500kD 복합체로서만 생성되는 것으로 보인다. 보툴리늄 독소 타입 D는 300kD 및 500kD 복합체로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리늄 독소 타입 E 및 F는 약 300kD 복합체로서만 생성된다. 이 복합체들(즉, 분자량이 약 150kD 보다 큰 것)은 비독성 적혈구응집소 단백질 및 비독소 및 비독성 비적혈구응집소 단백질을 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 두가지 비독성 단백질(보툴리늄 독소 분자와 함께 관련 신경독 복합체를 구성할 수 있는)은 보툴리늄 독소 분자 변성에 대한 안정성 및 독소가 섭취될 때 소화성 산에 대한 보호를 제공하는 데에 작용할 것이다. 또한, 보툴리늄 독소 복합체가 더 클수록(분자량이 약 150kD 이상), 보툴리늄 독소 복합체가 근육 주사된 부위로부터 보툴리늄 독소가 더 천천히 확산될 것이다.
실험관 내 연구에서는, 보툴리늄 독소가 뇌간 조직의 1차세포 배양물로부터 칼륨 양이온-유도성 아세틸콜린 및 노르에피네프린의 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 보툴리늄 독소는 척수 뉴런의 1차 배양물에서 글리신과 글루타메이트의 방출 촉발을 억제하고 뇌의 시냅토좀 배양물에서 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, CGRP 및 글루타메이트와 같은 각각의 신경전달물질의 방출을 억제하는 것으로 보고되었다.
보툴리늄 독소 타입 A는 클로스트리듐 보툴리늄을 배양물을 발효조에서 발효 및 성장시킨 다음 상기 발효된 혼합물을 공지의 방법으로 정제함으로써 수확하게 된다. 처음에 보툴리늄 독소 세로타입은 모두 비활성 단일사슬 단백질로서 합성되며, 신경활성을 가지려면 프로테아제로 절단하거나 닉(nick)을 내어야만 한다. 보툴리늄 독소 세로타입 A 및 G를 생성하는 박테리
아 균주는 내재성 프로테아제를 지니며, 따라서 세로타입 A 및 G는 박테리아 배양물로부터 주로 활성형으로서 회수될 수 있다. 이와 대조적으로, 보툴리늄 독소 세로타입 C1 , D 및 E는 비단백분해성 균주에 의해 합성되므로, 배양물에서 회수될 때 전형적으로 비활성화된 상태이다. 세로타입 B 및 F는 단백분해성 및 비단백분해성 균주 모두에 의해서 생성되므로, 활성 또는 비활성 형으로 회수될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 보툴리늄 독소 타입 B 세로타입을 생성하는 단백분해성 균주는 생성된 독소의 일부만을 절단한다. 닉을 내지 않은 분자에 대한 닉을 낸 분자의 정확한 비율은 배양시간 및 배양물의 온도에 따라 다르다.
보툴리늄 독소 타입 A는 임상적 세팅에 다음과 같이 사용되어온 것으로 보고되었다:
(1) 경부 긴장이상을 치료하기 위하여 근육내주사(복합근육) 당 약 75~250U의 Botox®;
(2) 미간주름(이마 주름)을 치료하기 위하여 근육내주사 당 약 5~10U(5U는 눈살근내로 근육내주사; 10U는 각각의 눈썹주름근내로 근육내주사)의 Botox®;
(3) 두덩곧창자근의 조임근내 주사에 의해 변비를 치료하기 위한 약 30~80U의 Botox®;
(4) 위눈꺼풀의 측부 전방 눈꺼풀판 눈둘레근 및 아래 눈꺼풀의 측부 전방 눈꺼풀판 눈둘레근에 주사하여 눈꺼풀 연축을 치료하기 위하여 근육 당 근육내주사되는 약 1~5U의 Botox®;
(5) 사시를 치료하기 위해, 외안근에 약 1~5U의 Botox®를 근육내주사에 의해 주사하고, 주사량은 주사할 근육의 크기 및 원하는 근육마비의 정도(즉, 원하는 디옵터 보정량)를 기초로 하여 다양하게 주사될 수 있다.
(6) Botox®를 다음과 같이 5가지 상이한 상지굴근 내로 근육내주사함으로써 중풍에 따른 상부 눈꺼풀 경직을 치료함:
(a) 깊은 손가락 굽힘근(flexor digitorum profundus): 7.5U 내지 30U
(b) 얕은 손가락 굽힘근(flexor digitorum sublimus): 7.5U 내지 30U
(c) 자쪽 손목 굽힘근(flexor carpi ulnaris): 10U 내지 40U
(d) 요골쪽 손목 굽힘근(flexor carpi radialis): 15U 내지 60U
(e) 위팔두갈래근(biceps brachii): 50U 내지 200U
각각의 치료기간 중에 환자가 근육내주사에 의해서 상지굴근에 90 내지 360U의 Botox®를 받을 수 있도록 동일 치료기간 중에 상기 5가지 근육 각각에 근육내 주사를 실시한다.
안면근육내로 보툴리늄 독소를 주사하면 주사된 근육의 약화에 의해서, 마비된 근육위의 피부에 과다운동성 주름의 감소를 초래할 수 있게 된다는 것이 밝혀졌다[Carruthers A. 등, The treatment of glabellar furrows with botulinum A exotoxin, J Dermatol Surg Oncol 1990 January; 16(1):83. 참조].
보툴리늄 독소를 사용하여 하기의 질환을 치료하는 방법이 공지되어 있다: 경막내통증(미국특허 제 6,113,915 참조); 부신경절종(paragangliomas) (U.S. Pat. No. 6,139,845 참조); 귀 질환(U.S. Pat. No. 6,265,379 참조); 췌장질환(U.S. Pat. Nos. 6,143,306 및 6,261,572 참조); 편두통(U.S. Pat. No. 5,714,468 참조); 평활근질환(U.S. Pat. No. 5,437,291 참조); 전립선비대증을 포함한 전립선질환(WO 99/03483 및 Doggweiler R. 등 "Botulinum toxin type A causes diffuse and highly selective atrophy of rat prostate", Neurourol Urodyn 1998; 17(4):363 참조); 비후성 한선을 포함하는 자기면역 신경질환(U.S. Pat. No. 5,766,606 참조); 창상(WO 00/24419 참조); 탈모완화(WO 00/62746 참조); 피부질환(U.S. Pat. No. 5,670,484 참조); 및 신경인성 염증성 질환(U.S. Pat. No. 6,063,768 참조).
또한, 표적화된 보툴리늄 독소(즉, 비-천연적 결합기)를 사용하여 다양한 증상을 치료할 수 있다(U.S. Pat. No. 5,989,545, WO 96/33273; WO 99/17806; WO 98/07864; WO 00/57897; WO 01/21213; WO 00/10598 참조).
보툴리늄 독소를 흉근에 주사하여 가슴의 경련을 제어할 수 있다[Senior M., "Botox and the management of pectoral spasm after subpectoral implant insertion", Plastic and Recon Surg, July 2000, 224-225 참조].
액체 안정성 제형 및 순수 보툴리늄 독소 제형은 개시되어 있으며(WO 00/15245 및 WO 74703), 보툴리늄 독소의 국소도찰도 가능하다(DE 198 52 981).
전형적으로, 예컨대 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소는 근육내 주사 또는 피하주사에 의해 예컨대 골격근과 같은 표적조직에 국부적으로 및 직접적으로 투여된다. 클로스트리듐 독소가 순환계에 들어가면 보툴리늄 독소증 또는 파상풍이 발생하므로 바람직하지 않다. 또한, 클로스트리듐 독소가 전신순환계로 들어가면 독소에 대한 항체의 형성을 초래하게 된다. 항체의 존재는 예컨대 근육의 마비와 같은 원하는 임상적 반응의 상실 또는 감소를 초래하게 된다. 따라서, 정맥내 또는 구강투여된 약제와 관련하여 실행된 클로스트리듐 독소의 생물학적 유용성을 측정하기 위한 방법론은 국부적(즉, 정맥내 또는 피하)으로 투여된 클로스트리듐 독소에 관련되어서도 안되고 응용성을 가져서도 안된다.
그러므로, 불행하게도 생리적 유체(즉, 혈액, 뇨)를 검사하는 방법론은, 국부적(비-전신적) 투여 및 독소의 효과로 인해 표적 근육이나 근육군에 대한 클로스트리듐 독소의 생물학적 유용성을 측정하는데 거의 또는 전혀 무가치한 것이다. 따라서, 구강이나 정맥내 투여용 약제에 관한 고전적 흡수법, 분배, 생물학적 형질전환법, 및 제거 연구를 수행하기 위해 현재 이용할 수 있는 분석기술은 사용할 수 없다.
보툴리늄 독소는 눈둘레근, 눈썹주름근 및 전두근과 같은 특정 안면 주름을 감소시키는 미용목적을 위해서 안면 근육에 주사할 수 있으며, 이러한 주사의 효과를 평가하기 위해서는 근전도검사(electromyographic) 및/또는 사진촬영 기술을 사용하는 것으로 알려져 있다[Guerrissi J 등, Local injection into mimetic muscles of botulinum toxin A for the treatment of facial lines, Ann Plast Surg 1997;39(5):447-53] 근전도검사는 또한 경부 긴장이상 치료를 위한 흉쇄유돌근으로의 보툴리늄 독소 주사의 효과를 측정하는 데 사용된다[Dressler D. 등, Electromyographic quantification of the paralysing effect of botulinum toxin in the sternolcleidomastoid muscle, Eur Neurol 2000; 43; 13-16]. sEMG에서 표면 전극은 주사 부위로부터 고정된 간격, 전형적으로 주사부위로부터 1cm 및 3cm로 위치된다. 표면 전극은 주사된 근육의 최대 자발 수축동안 컴파운드 근육 작용 포텐셜(CMAP)의 크기(amplitude) 및 영역을 측정하는 데 사용될 수 있다. 근육 마비효과의 발생과 함께 CMAP가 감소되고, 마비 효과가 소진되면 증가될 것으로 기대된다.
불행히도, 환자들간 또는 동일 환자에서도 상이한 자세 또는 상이한 날짜 등 전기약리학의 알려진 예측불허한 변화로 인해 특정 근육의 전기 활성이 변화되기 쉽기 때문에, 근육 또는 근육군에 대한 클로스트리듐 독소, 예를 들어, 보툴리늄 독소의 효과를 측정하기 위한 근전도검사법은 만족스럽지 못할 수 있다. 예를 들어, 반복 표면 근전도검사 기록은 동일환자 동일시간에서도 심각한 (약 7% 내지 약 20%) 변화를 나타낼 수 있다. 또한, sEMG 기록이 행해지는 때 최대 자발 수축의 크기는 환자들에 따라 달라질 수 있다.
디지탈 이미지 분석법과 같은 사진촬영방법은 운동과잉성 안면 라인에 대한 보툴리늄 독소의 효력을 측정하기 위해 사용되어 왔다. [Heckmann M., et al., Quantification of the efficaacy of botulinum toxin type A by digital image analysis, J Am Acad Dermatol 2001; 45: 508-514.]
근전도검사법(electromyographic)에서처럼 사진촬영방법이 또한 중요한 내부 및 대상 변이성을 나타낸다. 그러므로, 근육 또는 근육군에 대한 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하기 위한 사진촬영방법은, 정밀성과 정확성이 결여될 수 있으며, 얻어진 이미지들의 품질과 가치는 조명조건, 사용된 필름 형태, 필름 스피드 및 사용된 필름 현상처리만큼 다양하다.
그리하여, 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과에 대해 평가하기위한 근전도검사법(electormyographic)과 사진촬영법 둘다 중대한 약점과 결점을 가지고 있고, 이러한 방법들은 또한 분석가능한 3차원의 항상적인 기록을 공급할 수 없다.
그러므로, 근육 및 근육군에 대하여 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 약리역학적 효과(근육 마비 효과로서)를 측정하기위한 비침입적인 방법이 필요하며, 전산화된 분석에 따라 정확하고 정밀한 3차원 기록을 제공할 수 있는 방법이 필요하다.
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본 발명은 이러한 필요성을 충족시켜서, 근육 또는 근육근에 대한 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 약리역학적 효과(근육마비효과와 같은)를 측정하는 비침입성 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 전산화된 분석에 따른 3차원의 정밀하고 정확한 기록을 제공한다.
본 발명은 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 있어서, 근육에 클로스트리듐 독소를 투여하는 단계; 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; 상기 본을 검사하는 단계; 및 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 지속시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
상기 투여단계는 클로스트리듐 독소의 근육내 주사 또는 피하주사에 의해 수행될 수 있다. 이와달리, 클로스트리듐 독소를 함유하는 적당한 서방형 임플란트를 피부밑 또는 근육내에 삽입할 수 있다. 클로스트리듐 독소의 피부하 근육내 주사에 대하여 얼굴피부가 더욱 확정할 수 있는 반응을 나타내므로 바람직한 근육은 안면근육(전두근 등)이다. 다시 말해, 이마와 같은 얼굴 피부는 근육내 독소주사에 대한 정량가능한 반응을 제공할 수 있는 쉽게 식별할 수 있는 주름, 깊은 주름, 라인이 강조된 지형도를 가진다. 따라서, 클로스트리듐 독소의 근육 마비 효과와 안면 지형도 변화 사이에는 인과관계의 연관성이 있다. 본 발명자들은 이러한 인과관계를 정량화하여 클로스트리듐 독소의 근육에 대한 약리역학적 효과를 측정하는 것을 알아내었다.
바람직하게, 클로스트리듐 독소는 보툴리늄 독소(예를 들어, 보툴리늄 독소 타입 A,B, C1, D, E, F,G)이며, 몇가지 보툴리늄 독소가 상업적으로 이용가능하고, 임상적으로 다양한 근육 마비에 사용되기 때문이다. 본 발명의 실시예에서는 약 1유닛 내지 약 1,000 유닛의 보툴리늄 독소 타입 A(예를 들어, BOTOX 타입 A 약 1-300유닛, 또는 DYSPORT 타입 보툴리늄 독소 약 1-1000유닛); 10 내지 10,000 유닛의 타입 B 보툴리늄 독소(MYOBLOC 타입 B 보툴리늄 독소 등) 및 공지된 상이한 효능에 기초하여 일정량의 다양한 다른 보툴리늄 독소가 사용가능하다.
상기 본을 뜨는 단계는 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 피부 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부표면 지형도의 네거티브 복제를 가지는 주형을 수득하는 것을 포함할 수 있다. 상기 검사 단계는 주형의 네거티브 복제 표면을 입사광으로 조사하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 상기 측정 단계는 클로스트리듐 독소가 투여된 근육내에 그리고 그 주변 영역에서 클로스트리듐 독소의 확산정도를 측정하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 측정 단계는, 광선조사단계에 이어서, 광선조사된 네거티브 복제표면의 광학 이미지를 발생시키는 단계를 포함하며, 더 나아가 발생단계에 이어서, 네거티브 복제표면에 존재하는 피부 라인의 파라미터를 전산처리하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정실시형태에서는, (a)근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; (b)클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; (c)상기 본을 검사하는 단계; 및 (d)클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 지속시간을 측정하는 단계를 포함하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소(보툴리늄 독소 타입 A와 같은)의 마비효과를 측정하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 안면 근육의 전기적 활성에 대한 근전도검사 방식의 기록을 하고 피부 표면을 사진촬영하는 단계를 더욱 포함하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법에 있어서, (a)근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; (b)안면 근육의 전기적 활성에 관한 근전도검사를 기록하는 단계; (c)클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부 표면을 사진촬영하는 단계; (d)피부표면의 본을 뜨는 단계; (e)상기 본을 검사하는 단계; 및 (f)클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 지속시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라 투여되는 클로스트리듐 독소의 양 및 투여경로는 주사할 근육, 및 체구, 나이, 체중, 질병의 경중, 치료에 대한 반응성을 포함하는 환자의 다양한 변수에 기초하여 변경될 수 있다. 적합한 투여 경로 및 투여량을 결정하는 방법은 일반적으로 주치의에 따라 케이스별로 결정된다. 이러한 결정은 당해 기술분야의 당업자에게는 일상적인 것이다(예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine(1997), Anthony Fauci 외, 14th edition, MaGraw Hill 참조). 실질적으로 전신순환계에는 독소가 들어가지 못하도록 처치가 행하여진다(즉, 정맥내 투여보다는 피하 또는 근육내 주사를 사용한다).
바람직한 특정 투여량은 상기한 요인들로부터 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 투여량은 또한 처치 또는 탈신경화할 근육의 크기 및 상업적인 독소 제품에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 주사되는 클로스트리듐 독소(보툴리늄 독소와 같은)의 양은 치료할 근육조직의 활성 레벨 및 질량에 비례한다.
본 발명은 오래 지속되는 치료 효과를 가지는 어떠한 클로스트리듐 독소를 사용하는 것도 포함한다. 예를 들어, 임의의 독소 제공 클로스트리듐 박테리아 종으로부터 제조되는 신경독, 예를 들어, 클로스트리듐 보툴리늄, 클로스트리듐 부티리쿰 및 클로스트리듐 베라티를 본 발명의 방법에 사용 또는 적용할 수 있다. 또한, 보툴리늄 세로타입 A,B,C,D,E,F,G 가 모두 본 발명의 실시에 유리하게 사용될 수 있으며, 상기한 바와 같이 타입 A가 가장 바람직하다.
"국소 투여(local administration)"라는 의미는 클로스트리듐 독소를 근육에 직접 주사, 피하주사 또는 피내주사하는 것을 의미한다. 경구 및 정맥내 투여경로와 같은 전신적 투여 경로는 본 발명에서 배제한다.
본 발명에서 사용된 클로스트리듐 독소(보툴리늄 독소와 같은)는 적어도 하나의 그 아미노산이 제거, 변경 또는 치환된 변경 클로스트리듐 독소일 수 있다. 따라서, 클로스트리듐 독소는 재조합적으로 제조된 클로스트리듐 독소(예를 들어, 보툴리늄 독소) 또는 이의 유도체 또는 단편일 수 있다.
본 발명은 피부표면 지형도 방법(topography method)을 사용하여 클로스트리듐 독소의 근육에 대한 효과를 측정할 수 있다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 본 방법을 사용하여 측정되는 효과는 효과의 발생, 최대효과 및 마비효과의 지속시간을 포함하는 마비효과(즉, 수축 불능)일 수 있다. 본 피부 표면 지형화 방법은 환자의 근육 또는 근육군에 클로스트리듐 독소를 투여하기 전후에 피부 표면 영역을 실리콘 고무 네거티브 복제를 제조하여 이루어진다. 그리고 나서, 피부 표면 복제의 이미징 프로파일 분석을 행한다.
이전에, 피부표면 지형도 방법은 나이에 따른 피부에 있어서 마이크로주름 (microfurrow)의 발생 및 광학적으로 손상된 피부를 치료하기 위하여 국소적으로 적용되는 크림들의 효과를 평가하기 위하여 사용되어 왔다. 놀랍게도, 피부 지형학이 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 평가하기 위하여 사용될 수 있음을 이제야 알아내었다.
본 발명은 전두근과 같은 근육 내로의 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 근육내 주사의 근육이완 효과의 변수들을 측정하기 위한 피부 지형학을 사용한다. 그러므로, 본 발명을 실행함으로서 피부 지형학은 클로스트리듐 독소를 주사한 후에, 주사된 독소가 전두근과 같은 근육의 최대 자발 수축의 투여량-의존적 억제를 제공하는 것을 측정하는 데에 사용된다. 본 방법은 클로스트리듐 독소 투여의 효과를 측정하기 위해 안면 지형도를 사용하는 방식을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 알려진 주름방지 효과를 사용하여, 앞이마의 전두근과 같은 근육으로 근육내 또는 피하 주사 후에, 정량적인 안면 지형도 분석으로부터 측정된 것과 같이, 독소의 다양한 약리역학 및/또는 신경생리학적인 속성(프로파일)을 정량한다. 본 발명의 속성들은 근육 마비 효과의 발생, 마비 효과의 최대치, 마비효과의 지속시간을 포함한 정량화를 가능하게 한다. 본 발명의 목적은 클로스트리듐 독소가 독소의 근육내 주사에 대한 주름방지 효과를 가지고 있는 지 또는 얼마나 가지고 있는지 측정하기 위한 것은 아니다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 (1) 피부표면 지형도 프로파일; (2) 사진촬영에 의한 눈썹 위치 평가 및/또는; (3) 피하 근육 활성의 검사(sEMG)를 사용한 근육 활성에 대한 클로스트리듐 독소 효과를 정량적으로 평가하기 위한 방법이다.
본 발명의 실시에 있어서, 피부 표면 지형도 방법은 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 근육의 최대 자발 수축 후 전두근과 같은 근육에 대한 이완 효과를 평가하기 위한 목적으로 피부 표면 복제(replicas)를 사용한다.
또한, 투여된 클로스트리듐 독소의 근육 이완 효과는, 근육이 전두근인 경우, 눈썹 변위(eyebrow displacement) 정량화에 의해서 본 발명에 의해 측정될 수 있다. 본 발명자들은 눈썹 움직임의 기하학적 안면 측정이 전두근에 대한 객관적인 묘사 및 클로스트리듐 독소 효과의 측정을 제공한다는 것을 알아내었다. 이는 표준화된 일련의 사진촬영에 의한 눈썹 위치의 측정에 의해 달성된다. 디지탈 이미지는 눈의 내안각(inner canthus)과 눈썹의 아래쪽 가장자리 사이의 간격을 측정하는 소프트웨어로 분석한다. 등급화된 지속된 전두근 활성은 등급화된 지속된 눈썹의 치켜올려짐과 서로 연관된다.
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또한, 본 발명은 sEMG에 의해 측정된 전두근 활성과 관련 눈썹 변위 사이의 상관관계를 이용하는 것을 포함한다. 최대 통계 반응 검정에 의한 측정이 분석된다. 대상들은 눈썹을 치켜올릴것을 요청받고, 근전도검사 신호를 보고 최대 레벨에서 자발적인 수축을 5초간 지속한다. 이러한 방법론에 의한 본 발명은 공지의 sEMG를 사용하며, 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하기 위한 전두근 활성의 다른 측정처럼 눈썹 변위를 분석한다. 전기생리학적 측정이 근육활성 및 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 약리역학적 성질을 보다 직접적으로 평가하는 데 사용될 수 있다. 전두근의 표면 근전도(sEMG) 활성의 분석을 실시할 수 있다.
따라서, 본 발명은 근육(전두근과 같은)에 대한 클로스트리듐 독소(보툴리늄 독소와 같은)의 근육 이완 효과를 측정하기 위하여 지형학적 전기약리학적 및/또는 사진촬영 이미지 방법을 사용하는 것을 포함하며, 이에 따라 클로스트리듐 독소의 약리역학적 성질을 더욱 이해하게 된다.
본 발명에 따라 사용되는 보툴리늄 독소는 순수 보툴리늄 독소(즉, 150kD 타입 A 독소)일 수 있으며, 진공 하에서 동결건조 또는 진공건조된 상태로 보관될 수 있으며, 또는 안정한 액제 형태일 수 있다. 동결건조하기 전에, 보툴리늄 독소를 알부민과 같은, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 캐리어와 혼합할 수 있다. 동결건조된 또는 진공건조된 물질은 염수 또는 물로 재구성할 수 있다.
본 발명에 따라, 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 있어서, (a) 근육에 클로스트리듐 독소를 투여하는 단계; (b) 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; (c) 상기 본을 검사하는 단계; 및 (d) 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
상기 투여단계는 클로스트리듐 독소의 근육내 주사에 의해 수행되는 것을 특징으로 한다. 클로스트리듐 독소는 안면근육에 근육내주사되며, 클로스트리듐 독소가 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 한다. 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소타입 A인 것이 바람직하다.
상기 본을 뜨는 단계는 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 얼굴 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부표면 지형도의 네거티브 복제를 가지는 주형을 수득하는 것을 특징으로 한다. 상기 검사 단계는 주형의 네거티브 복제 표면을 입사광으로 조사하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법을 제공한다.
상기 측정 단계는 클로스트리듐 독소가 투여된 근육내에 그리고 그 주변 영역에서 클로스트리듐 독소의 확산정도를 측정하는 단계를 포함하며, 상기 측정 단계는, 광선조사단계에 이어서, 광선조사된 네거티브 복제표면의 광학 이미지를 발생시키는 단계를 포함한다. 상기 측정단계는, 광학이미지발생 단계에 이어서, 네거티브 복제표면에 존재하는 피부 라인의 파라미터를 전산처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법은 (a) 근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; (b) 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; (c) 상기 본을 검사하는 단계; 및 (d) 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 지속시간을 측정하는 단계를 포함하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하는 방법이다. 본 발명에 따른 상기 방법은 또한 안면 근육의 전기적 활성에 대한 근전도검사 방식의 기록을 하는 단계를 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법은 피부 표면을 사진촬영하는 단계를 포함한다. 본 발명의 상기 방법에 있어서, 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 타입 A이다.
본 발명은 또한, 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법에 있어서, 근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; 안면 근육의 전기적 활성에 관한 근전도검사를 기록하는 단계; 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부 표면을 사진촬영하는 단계; 피부표면의 본을 뜨는 단계; 상기 본을 검사하는 단계; 및 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 지속시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법이 제공된다. 상기 보툴리늄 독소는 보툴리늄 독소 타입 A일 수 있다.
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하기의 각각의 실시예에서는, 투여된 특정량의 보툴리늄 독소가 계량될 다양한 인자에 따라 달라지며, 담당 의사의 판단에 따라 정해질 수 있다는 점을 알게 될 것이며, 각각의 실시예에 있어서, 적은 양의 보툴리늄 독소가 투여되더라도 전신적으로 현저한 부작용이 발생하지 않는다는 점을 인식할 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 디지탈 영상화 시스템을 도시한 도식화 설명도이고,
도 2는 본 발명의 방법에 사용하기 위해 제작된 피부표면 복제(실리콘 고무 주형의 피부 본뜨기 측면)의 일영역을 확대하여 나타낸 가상도이다.
이하의 실시예는 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하기 위해 제공되는 것으로서, 조금이라도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도가 아니다.
실시예 1 : 전두근(frontalis Muscle)에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하기 위한 안면 지형도 검사법
전두근의 최대 자발적 수축 동안에 좌우 대칭적이고 상당히 심한 이마 주름을 가진 36세 여성환자에게 시술이 제공되었다.
환자의 이마에서 모든 메이크업 및 화장을 지운 후 알콜용액으로 세정하였다. 다음과 같이 전두근의 최대 자발 수축동안 환자의 오른쪽 전두근을 실리콘 복제하였다. 환자에게 위쪽을 보게하고 눈썹을 치켜올리게 하여 전두근을 식별하였다. sEMG을 사용하여 전두근 수축을 확인하였다. 지름 2.4cm의 접착 링을 오른쪽 전두근의 주사 부위에 위치시켰다. 전두근의 최대 자발 수축 동안 새로 준비한 얇은 층의 실리콘 복제 혼합물(고무실리콘 2g 및 아밀 아세테이트 촉매 2방울)을 이마 오른쪽 접착 링 내에 도찰하였다. 환자는 실리콘 폴리머가 굳는 4분 동안 최대 전두근 수축을 유지할 것을 지시받았다. 약 5분 후에, 경화된 실리콘 복제를 떼어내었다. 얻어진 피부 표면 복제는 베이스라인 네가티브 임프레션(주형)을 제공하며 실리콘 폴리머가 붙었던 피부 표면을 기록한다.
20유닛의 보툴리늄 독소 A(BOTOX와 같은)를 포함하는 시린지를 이마 피부 표면에 수직으로 전두근 섬유를 가로질러에 넣고, 니들-팁의 빗면을 위로하여 전두근이 이완된 채로 투여한다. 10유닛의 보툴리늄 독소를 동공 중앙의 수직축 선에서 좌우 눈썹의 위쪽 아치 위 2.5cm 위치에서 각각의 좌우 전두근에 대칭 주사한다. 보툴리늄 독소 주사 후, 환자를 62주동안 계속해서 추적검사하고, 방문때마다 오른쪽 전두근 실리콘 복제를 만든다.
베이스라인 실리콘 복제를 이후 동일 환자에게서 얻은 일련의 복제와 비교한다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 실리콘 복제(10)는 디지털 이미지 카메라(16) 아래에 테이블(24)의 수평 표면(22)에 놓여져 서포트(18)로 고정된다. 수평(주요 피부 주름과 수직)으로부터 각(14)(바람직하게 35도)이 지게 배치된 광원(12)으로부터 복제(10)에 빛이 조사되면, 도 2에서와 같이, 네거티브 임프레션의 복제 표면에 존재하는 피부의 라인, 주름 및 깊은 주름들로 인한 그림자가 생긴다. 도 2에서 광(26)은 각(14)이 지게 네거티브 피부 표면 복제(28)에 입사한다. 디지탈 카메라(16)는 전산화 수단(26)에 의해; 예를 들어, Quentrides 소프트웨어(버전 2.0 모나데름 모나코)를 구비한 컴퓨터(20)로 연결된다. Quentrides 소프트웨어는 실리콘 복제에 의해 이미지화된 피부표면 지형도 임프레션을 생성 및 분석할 수 있다. 소프트웨어에 의해 하기 파라미터들이 계산될 수 있다. 평균 깊이(㎛), 평균길이(mm), 총길이(mm), 주름수 주름 표면적(깊이X 길이 mm2), 형태 인자(form factor)(길이/깊이 비율). 그리고, 하기에 나타낸 표 1을 얻는데 사용된다.
표 1은 본 발명을 통해 얻을 수 있는 데이터 샘플을 제공한다. 3일에서 얻을 수 있는 테이터는 본 발명이 보툴리늄 독소 투여 약 3일 후에 일어나는 근육 마비 효과의 발생을 측정할 수 있음을 보여준다. 또한, 표 1에서 알 수 있듯이, 28일에서 얻을 수 있는 데이터는 본 발명에 의해 보툴리늄 독소 투여 후에 약 28일에 일어난 최대 근육 마비 효과를 측정할 수 있음을 보여준다. 마지막으로, 표 1에 나타낸 바와 같이, 104일에 얻을 수 있는 데이터는 본 발명에 의해 보툴리늄 독소 투여 후 약 104일에서 근육 마비 효과의 지속(즉, 회복)을 측정할 수 있다. 따라서, 본 실시예는 본 실시예의 안면 지형도 방법을 사용하여 보툴리늄 독소의, 전두근과 같은 근육에 대한 마비효과의 발생, 최대마비, 지속시간을 측정할 수 있다는 것을 보여준다.
| 베이스라인 측정 (독소 주사 전/0일) |
근육마비의 발생 (독소주사후 3일에 측정 |
최대 근육마비 (독소 주사후 28일에 측정) |
근육마비(효과지속)의 회복 (독소주사후 104일에 측정) |
|
| 평균 깊이(㎛) | 20 | 18 | 1.94 | 20 |
| 평균길이(㎜) | 150 | 135 | 14.55 | 150 |
| 총길이(㎜) | 175 | 157.5 | 16.97 | 175 |
| 주름 수* | 8 | 7.2 | .776 | 8 |
| 주름 표면적(평균깊이×평균길이; ㎜2) |
3000 |
2700 |
28.22 |
3000 |
| 형태 인자(평균길이/평균깊이 비율) | 7.5 | 6.75 | 7.5 | 7.5 |
실시예 2: 전두근에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하기 위한 sEMG 방법
실시예 1의 환자의 좌우측 전두근에 2쌍의 표면 EMG 전극을 배치하고, sEMG 프로세서의 모니터를 환자의 시야에 위치시켜 신호의 크기를 환자가 볼 수 있게 하였다. 이로써 최대 자발 수축의 지속을 돕도록 하였다.
첫번째 전극을 눈썹 2cm 위에 동공과 수직이 되게 위치시켰다. 두번째 전극은 첫번째 전극과 45도 각도로 병렬로 위치시켰다. 인터-미드-전극 간격은 1cm이다. 45도 각도로 위치된 두번째 전극은 기록의 정밀성을 높이기 위하여 전두근 섬유와 평행이되도록 한다. 45도 각도는 각도기를 사용하여 측정한다. 기록 전극은 인터 전극 스페이싱(inter electrode spacing)을 쉽게하기 위하여 트리밍한다. 그라운드 전극은 귀 바로 앞쪽 귀앞영역(pre-auicular area)에 배치한다. 전극 배치는 하기 그림과 같다.
전두근 활성화의 표면 근전도검사 정량화는 뉴로에듀케이터 III 표면 EMG 프로세서를 사용하여 기록한다. EMG 프로세서는 독립적인 분리된 채널들을 가지며, 각각은 상이한 증폭기로 신호대잡음비를 향상시키고, 전기적 잡음 및 50헤르츠(Hz) 인공 간섭을 최소화한다. 근육(전기적)활성은 프로세서에 의해서 초당 100회 읽히는, 패스밴드가 10-1000Hz인 연속 아날로그 적분기를 사용하여 기록하여, 근육 신호의 손실이 없는 광대역 모니터링을 보장한다. 기록된 sEMG 신호는 풀-웨이브로 교정되고, sEMG 기록을 스크린에 표시하고, 그래프 및 수치형태로 저장한다.
동일한 sEMG 프로세서 및 일회용 셀프-접착, 미리 젤화된 Ag-AgCl 표면 전극(1cm 직경의 기록영역)을 사용하여 모든 측정을 하였다. 활성 및 기준 전극은 최대 자발 수축동안 근육 활성 크기를 기록하는데 사용된 일회용 접착 전극과 동일하다. 각각의 환자에 대하여 시술 때마다 새로운 전극을 사용할 수 있다. 여분의 전극이 50Hz 잡읍을 최소화하고, 환자의 피부 접착력을 유지하는 데 필요할 수 있다.
기록방법은 sEMG 프로세서에 의한 일반 모드 리젝션을 가능하게 한다. 이 기술은 기록된 근육 활성의 혼선 간섭을 최소화한다. 전극을 부착하기 전에 피부를 알콜로 세정하면 50Hz 피부 임피던스를 최소화할 수 있다.
sEMG는 양극성 표면 기록 방법을 사용한 전두근의 최대 자발 수축동안 행해지며, 실온은 약 20℃로 유지된다.
환자를 sEMG 모니터를 앞에 놓은 똑바른 편안한 자세로 앉힌다. 이 자세는 환자가 모니터에 표시되는 그의 최대 크기 신호를 관찰할 수 있게 해주므로 필요한 시간동안 최대 자발 수축을 유지하는데 도움을 준다. 최대 표적 신호를 달성하기 위하여 환자는 그의 눈썹을 치켜올리고 그 상태로 10초간 유지할 것을을 요청받는다. 표면 전극으로부터 얻어진 sEMG 신호는 컴퓨터에 의해 처리된다. 전두근의 최대 자발 수축동안 반응의 세기가 수집된다.
베이스라인 sEMG 연구와 보툴리늄 독소를 전두근에 주사한 후 일련의 sEMG 연구의 결과를 비교하여 표면 근전도(sEMG)를 실시한다. 전두근 최대 자발 수축의 진폭(㎶)을 sEMG 기록에 의해서 얻는다. 뉴로에듀케이터 III 표면 EMG 프로세서는 좌우 전두근에 위치한 전극으로부터 기록된 적분된 sEMG 진폭 값(㎶로)을 제공한다. sEMG 기록은 독소가 그 마비 효과를 시작할때 감소하고, 독소 효과가 소진될때 증가한다.
사진촬영 분석으로부터 얻는 데이터에 의해 결정되는 파라미터는 근육 이완의 발생, 근육 이완의 정도 및 근육 이완의 회복이다.
실시예 3: 전두근에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하기 위한 사진촬영법
실시예 1의 환자에게 sEMG법에 따라 사진을 촬영하였다. 각각의 경우에, 환자의 윗얼굴의 전두상(frontal view)을 35mm 사진 및 디지탈 촬영하였다.
환자는 모든 사진에 있어서 동일한 방법으로 자세를 취했다. 전용 턱/머리 지지장치를 포함하는 정위(stereotatic) 장치가 제공된 카메라에 대하여 얼굴을 일정하게 위치시키기 위하여 사용된다. 거기에 더하여, 스크리닝 방문(screening visit; day zero)시에 얻어진 이미지가 모든 이후의 방문에 있어서 머리를 확실하게 동일한 위치로 놓는 데에 참고로서 사용된다. 환자의 위치잡기와 카메라 설치의 검증 후에, 환자는 고정된 지시계를 봄으로써 그녀의 눈썹을 최대한 올려지도록(전두근의 최대 자발 수축에 의해) 요청받는다. 그 후, 윗얼굴의 완전한 전두상(0')의 3번의 노출을 35mm 및 디지탈 카메라로 촬영한다.
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모든 사진의 조명, 구도 및 노출비율을 위하여 일정함이 유지된다. 표준화된 배율과 구경이 항상 사용된다. 배율에 있어서 1:5(35mm 상당)의 표준화된 재현비율이 디지탈 및 35mm 안면 사진에 사용된다. 모든 35mm 안면 사진을 위한 카메라 구경은 f/16에서 이고, 모든 디지탈 안면 사진에 대한 카메라 구경은 f/32에 맞춰진다.
35mm 사진 이미지는 디지탈로 스캔되고 디지탈 사진과 같은 방법으로 분석된다. 모든 사진 이미지는 미러 DPS(Canifield Scientific, Inc., Fairfield, NJ)와 이미지 프로 플러스(Media Cybernetics, Silver Spring, MD) 둘다 사용하여 분석되고 보정된다. 소프트웨어는 눈의 내안각을 관통하는 수평선을 그릴수 있고, 이 선과 눈썹의 아래쪽 가장자리 사이의 세군데의 특정 포인트에서 거리를 밀리미터로 계산할 수 있다. 환자로부터 얻은 이미지는 리사이즈되고 미러 DPS를 사용한 기초 이미지로서 동일한 배율로 조정된다. 즉, 환자에 대한 모든 이미지는 동일한 크기다. 이미지들은 그 후 이미지 프로 플러스로 보내지고, 직선의 파란 선이 눈의 내안각을 가로지르도록 회전된다.
최대 자발 수축 동안 눈썹의 움직임(밀리미터로)의 감소는 마비 효과의 시작, 최대치 및 지속을 보여주는 데 사용된다. 사진작업은 전두근에 보툴리늄 독소를 주사한 후에 일련의 2D와 35mm 이미지 연구의 결과를 베이스라인 2차원 디지털(2D)과 35mm 이미지 연구를 비교하여 수행된다.
응답은 이마근육으로 클로스트리디얼 독소를 주사한 후에 일련의 2D와 35mm 이미지 연구의 결과로서 기본적인 2차원 디지탈(2D)와 35mm 이미지 연구를 비교하면서 수행되어 진다.
최대한으로 눈썹을 올린 동안 측정된 눈썹의 윗쪽방향으로의 움직임의 감소는 다음과 같은 측정을 사용하여 얻는다. 이러한 사진분석으로부터의 데이터에 의해 측정된 변수들은 근육 약화의 시작, 근육 약화 및 근육 약화의 정도로부터의 회복을 나타낸다.
이상과 같이 본 발명의 바람직한 실시예를 기준으로 본 발명을 설명하였으나, 본 발명의 범위 이내에서 기타 실시예, 변형례 및 수정이 가능하다. 예를 들어, 광범위하게 다양한 피부 근육에 주사하여 그 위쪽 및 그에 인접한 피부 영역을 본 발명의 방법에 따라 검사할 수 있다.
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따라서, 하기의 청구범위에 따른 본 발명의 사상과 범위는 전술한 본 발명의 상세한 설명 및 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라, 안면 등의 피부 주름살 제거를 위한 예컨대 피부 또는 근육 주사와 같은 시술후에 그에 인접한 피부 영역을 본 발명의 방법에 따라 검사 및 확인할 수 있다.
Claims (16)
- (a) 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 피부 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부 표면 지형도의 네거티브 복제를 가지는 주형을 수득함으로써, 클로스트리듐 독소가 투여된 근육 위에 위치하는 피부표면의 본을 뜨는 단계;(b) 상기 본을 검사하는 단계; 및(c) 지형도 방법을 사용하여 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 근육마비 및 근육마비 지속시간을 측정하는 단계 - 여기서, 근육마비의 발생은 본의 지형도 변화가 시작되는 시점이고, 최대 근육마비는 본의 지형도 변화가 베이스라인과 비교하여 최대가 되는 시점이며 지속 시간은 본의 지형도 변화가 시작되어 회복될 때까지의 시간임 - 를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제1항에 있어서, 클로스트리듐 독소가 투여된 근육이 클로스트리듐 독소가 근육내(intramuscular) 주사된 근육인 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제2항에 있어서, 클로스트리듐 독소가 근육내 주사된 근육이 안면근육인 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제1항에 있어서, 클로스트리듐 독소가 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제4항에 있어서, 보툴리늄 독소가 보툴리늄 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
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- 제1항에 있어서, 상기 검사하는 단계가 주형의 네거티브 복제 표면을 입사광으로 조사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 측정하는 단계가 클로스트리듐 독소가 투여된 근육 내에 그리고 그 주변 영역에서 클로스트리듐 독소의 확산정도를 측정하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 측정하는 단계가, 광선조사단계에 이어서, 광선조사된 네거티브 복제표면의 광학 이미지를 발생시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 측정하는 단계가, 광학이미지발생 단계에 이어서, 네거티브 복제표면에 존재하는 피부 라인의 파라미터를 전산처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법에 있어서,(a) 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 피부 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부 표면 지형도의 네거티브 복제를 가지는 주형을 수득함으로써, 보툴리늄 독소가 투여된 안면근육 위에 위치하는 피부 표면의 본을 뜨는 단계;(b) 상기 본을 검사하는 단계; 및(c) 지형도 방법을 사용하여 보툴리늄 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 근육마비 및 근육마비 지속시간을 측정하는 단계 - 여기서, 근육마비의 발생은 본의 지형도 변화가 시작되는 시점이고, 최대 근육마비는 본의 지형도 변화가 베이스라인과 비교하여 최대가 되는 시점이며 지속 시간은 본의 지형도 변화가 시작되어 회복될 때까지의 시간임 - 를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 안면 근육의 전기적 활성에 대한 근전도검사 방식의 기록을 하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 피부 표면을 사진촬영하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 보툴리늄 독소가 보툴리늄 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
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