KR20040093145A - 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과 측정방법 - Google Patents
근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과 측정방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에 따라, 예컨대 전두근과 같은 근육에 대한 예컨대 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 마비효과에 관한 약리역학적 파라미터를 정량화하기 위한 피부국소검사방법이 개시된다.
Description
안면의 움직임은 피부 아래에 놓인 근육의 수축으로 인해 일어나며, 상이한 근육들이 얼굴의 다른 부분들을 움직일 수 있도록 되어 있다. 예를 들어, 전두근의 수축에 의해서 눈썹을 올릴 수 있다. 근전도검사법을 사용하여 다양한 안면근육의 활동을 연구할 수 있다[Fridlund A. 등, Guidelines for Human Electromyographic Research, Psychophysiology 1986; 23(5): 567-590; Vitti M. 등, Electromyographic Investigation of Procerus and Frontalis Muscles, Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1976, 16: 227-236; 및 Tassinary L. 등, A Psychometric Study of Surface Electrode Placements for Facial Electromyographic Recording:I, The Brow and Cheek Muscle Regions, Psychophysiology 1989; 26(1): 1-16].
특히, 안면 근전도검사법(sEMG)을 포함한 근전도검사법은 전두근의 활동 및이에 따른 이마의 변형을 검사하는데 사용되어져 왔다[van Boxtel A, et al., Amplitude and bandwidth of the frontalis surface EMG: Effects of electrode parameters, Psychophysiology 1984; 21(6): 699-707, and; Pennock J. D., et al., Relationship between muscle activity of the frontalis and the associated brow displacement, Plast Reconstr Surg November 1999; 104(6): 1789-1797].
또한, 피부 표면 영역의 실리콘 고무 네거티브 복제물(주형)을 제조하여 피부의 국소형태검사법을 연구하는 방법도 공지되어 있다. 주형은 피부 표면의 3차원 구체형태를 본뜨고, 그 위에서 피부 라인의 밀도, 깊이 및 길이분석의 전산화 이미지 분석을 수행할 수 있다[Grove, G. L., 등, Objective method for assessing skin surface topography noninvasively, chapter one, pages 1-32 of Cutaneous Investigation in Health and Disease, edited by Leveque J-L., Marcel Dekker, Inc. (1989)].
이 방법은 어떻게 앞팔(forearm)의 미세한 고랑이 어린이의 경우 약 33㎛로부터 성인의 경우 약 100㎛에 이르는 깊이로 증가될 수 있는지를 연구하기 위해 사용된다[Corcuff P. et al., Skin relief and aging, J Soc Cosmet Chem 1983; 34:177-190]. 상기와 동일한 실리콘 고무 인상법을 사용하여 눈주변부 주름(까치발)을 줄이는 것과 같은 광손상 피부를 치료하기 위한 국소용 크림의 효과가 검사되어 왔다[Leyden J. J. 등, Treatment of photodamaged facial skin with topical tretinoin, J Am Acad Dermatol 1989; 21(3) (part 2): 638-644; 및 Grove G. L. 등, Skin replica analysis of photodamaged skin after therapy with tretinoinemollient cream, J Am Acad Dermatol 1991; 25(2) (part 1): 231-237.
보툴리눔 독소
혐기성, 그람 양성 박테리아인 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 강력한 폴리펩티드 신경독인, 보툴리눔 독소를 생성하며, 이 독은 사람 및 동물에서 보툴리즘이라는 신경마비 질환을 유발한다. 클로스트리디움 보툴리눔 및 이의 포자는 보통 토양에서 발견되며, 이 박테리아는 집에서 통조림할 때 제대로 살균되지 않고 밀봉된 식품 용기에서 배양될 수 있어, 이러한 것들이 많은 경우 보툴리즘의 원인이 된다. 보툴리즘 증상은 전형적으로 클로스트리디움
보툴리눔 배양물 또는 포자에 감염된 음식물을 먹은 후 18 내지 36시간이 지나서 나타난다. 보툴리눔 독은 독성이 감소되지 않은채로 장 내막을 통과하여 말초 운동 뉴런을 공격할 수 있는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 중독의 증상은 보행장애, 연하장애 및 언어장애로부터 호흡근육의 마비 및 죽음으로 진행될 수 있다.
보툴리눔 독소 타입 A은 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물학제이다. 마우스에서 보툴리눔 독소(정제된 신경독 복합체) 타입 A(이르빈 소재, 알러간사에서 입수가능)의 LD50은 약 50 피코그램이다. 보툴리눔 독소 1 유닛(U)은, 체중이 각각 18-20g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mice)에 복강내 주사를 통한 LD50으로서 정의할 수 있다. 면역학적으로 구별되는 7가지 보툴리눔 신경독은, 각각 보툴리눔 신경독 혈청형(serotype) A, B, C1, D, E, F 및 G로 분류되며, 타입-특이적인 항체로 중화하여 구별된다. 상이한 혈청형의 보툴리눔 독소는 작용하는 동물 종 및
일으키는 마비의 정도 및 지속시간에 따라 차이가 있다. 보툴리눔 독소들은 콜린성 운동 뉴런에 강한 친화도를 가지고 결합하고, 뉴런으로 들어가 아세틸콜린의 시냅스전 방출을 억제하는 것으로 여겨진다.
보툴리눔 독소는 활동항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근 장애의 치료를 위해 임상 세팅에 사용되고 있다. 보툴리눔 독소 타입 A는 미국 식품의약청에 의해서 승인되었다. 본태성 안검경련, 사시 및 반측안면 경련의 치료에 사용되는 것이 허가되었다. 보툴리눔 독소 타입 B는 또한 경부 긴장이상(cervical dystonia)의 치료용으로 FDA의 승인을 받았다. 말초 근육내 주사된 보툴리눔 독소 타입 A의 임상 효과는 보통 주사 후 1주 내에 나타난다. 일회 보툴리눔 독소 타입 A의 근육내 주사에 의한 증상 구제(즉, 이완 근육 마비)의 전형적인 지속시간은 약 3개월이다.
모든 보툴리눔 독소 세로타입이 신경근 접합부에서 신경전달물질 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 여겨지지만, 이들은 상이한 신경분비성 단백질에서 작용하며, 및/또는 이 단백질을 상이한 부위에서 절단한다. 예를들어, 보툴리눔 독소 A및 E는 25kD 시냅토솜 관련 단백질(SNAP-25)을 절단하지만, 이 단백질의 상이한 아미노산 서열을 표적으로 한다. 보툴리눔 독소 타입 B, D, F 및 G는 소포 관련 단백질(VAMP, 소위 시냅토브레빈)에 작용하며, 각각의 세로타입은 이 단백질의 상이한 부위를 절단한다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 C1은 신택신 및 SNAP-5를 모두 절단하는 것으로 보인다. 이러한 작용 메카니즘의 상이성은 여러 보툴리눔독소 세로타입들의 작용에 의한 상대적인 효력 및/또는 지속시간에 영향을 미칠 것이다.
보툴리눔 독소 단백질 분자의 분자량은, 알려진 보툴리눔 독소 세로타입 7가지 모두에서, 약 150kD이다. 흥미롭게도, 보툴리눔 독소는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 관련된 비독성 단백질과 함께 150kD 보툴리눔 독소 단백질 분
자를 포함하는 복합체(complex)로서 방출된다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 900k, 500Dk 및 300kD 형으로 생성될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 B 및 C 1 은 500kD 복합체로서만 생성되는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 타입 D는 300kD 및 500kD 복합체로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 E 및 F는 약 300kD 복합체로서만 생성된다. 이 복합체들(즉, 분자량이 약 150kD 보다 큰 것)은 비독성 적혈구응집소 단백질 및 비독소 및 비독성 비적혈구응집소 단백질을 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 두가지 비독성 단백질(보툴리눔 독소 분자와 함께 관련 신경독 복합체를 구성할 수 있는)은 보툴리눔 독소 분자 변성에 대한 안정성 및 독소가 섭취될 때 소화성 산에 대한 보호를 제공하는 데에 작용할 것이다. 또한, 보툴리눔 독소 복합체가 더 클수록(분자량이 약 150kD 이상), 보툴리눔 독소 복합체가 근육 주사된 부위로부터 보툴리눔 독소가 더 천천히 확산될 것이다.
실험실 연구에서는, 보툴리룸 독소가 뇌 줄기조직의 1차세포 배양물로부터 칼륨 양이온-유도성 아세틸콜린 및 노르에피네프린의 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 보툴리늄 독소는 척수 뉴우런의 1차 배양물에서 글리신과 글루타메이트의 방출 촉발을 억제하고뇌의 시냅토좀 배양물에서 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, CGRP 및 글루타메이트와 같은 각각의 신경전달물질의 방출을 억제하는 것으로 보고되었다.
A형 보툴리늄 독소는 클로스트리듐 보툴리늄을 배양물을 발효조에서 발효 및 성장시킨 다음 상기 발효된 혼합물을 공지의 방법으로 정제함으로써 수확하게 된다. 클로스트리디움 보툴리눔 박테리아에서 생성된 보툴리눔 독소 세로타입은 모두 비활성 단일사슬 단백질이며, 신경활성을 가지려면 프로테아제로 절단하거나 닉(nick)을 내어야만 한다. 보툴리눔 독소 세로타입 A 및 G를 생성하는 박테리
아 균주는 내재성 프로테아제를 지니며, 따라서 세로타입 A 및 G는 박테리아 배양물로부터 주로 활성형으로서 회수될 수 있다. 이와 대조적으로, 보툴리눔 독소 세로타입 C1 , D 및 E는 비단백분해성 균주에 의해 합성되므로, 배양물에서 회수될 때 전형적으로 비활성화된 상태이다. 세로타입 B 및 F는 단백분해성 및 비단백분해성 균주 모두에 의해서 생성되므로, 활성 또는 비활성 형으로 회수될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 B 세로타입을 생성하는 단백분해성 균주는 생성된 독소의 일부만을 절단한다. 닉을 내지 않은 분자에 대한 닉을 낸 분자의 정확한 비율은 배양시간 및 배양물의 온도에 따라 다르다.
보툴리늄 독소 A형은 임상적 세팅에 다음과 같이 사용되어온 것으로 보고되었다:
(1) 대뇌 긴장이상을 치료하기 위하여 근육내주사(복합근육) 당 약 75~250U의 Botoxⓡ;
(2) 미간반사 라인(이마 주름)을 치료하기 위하여 근육내주사 당 약 5~10U(5U는 눈살근내로 근육내주사; 10U는 각각의 눈썹주름근내로 근육내주사)의 Botoxⓡ;
(3) 두덩곧창자근의 조임근내 주사에 의해 변비를 치료하기 위한 약 30~80U의 Botoxⓡ;
(4) 위눈꺼풀의 측부 전방 눈꺼풀판 눈둘레근 및 아래 눈꺼풀의 측부 전방 눈꺼풀판 눈둘레근에 주사하여 눈꺼풀 연축을 치료하기 위하여 근육 당 근육내주사되는 약 1~5U의 Botoxⓡ;
(5) 사시를 치료하기 위해, 안구근육에 약 1~5U의 Botoxⓡ를 근육내주사에 의해 주사하고, 주사량은 주사할 근육의 크기 및 원하는 근육마비의 정도(즉, 원하는 디옵터 보정량)를 기초로 하여 다양하게 주사될 수 있다.
(6) Botoxⓡ를 다음과 같이 5가지 상이한 상부 눈꺼풀 굴근내로 근육내주사함으로써 중풍에 따른 상부 눈꺼풀 경직을 치료함:
(a) 깊은 손가락 굽힘근(flexor digitorum profundus): 7.5U 내지 30U
(b) 깊은 손가락 굽힘근(flexor digitorum sublimus): 7.5U 내지 30U
(c) 자쪽 손목 굽힘근(flexor carpi ulnaris): 10U 내지 40U
(d) 요골쪽 손목 굽힘근(flexor carpi radialis): 15U 내지 60U
(e) 위팔두갈래근(biceps brachii): 50U 내지 200U
각각의 치료기간중에 환자가 근육내주사에 의해서 윗눈꺼풀 수축근에 90 내지 360U의 Botoxⓡ를 받을 수 있도록 상기 5가지 근육 각각에 동일 치료기간중에 근육내 주사를 실시한다.
안면근육내로 보툴리늄 독소를 주사하면 주사된 근육의 약화에 의해서, 마비된 근육위의 피부에 과다운동성 주름의 감소를 초래할 수 있게 된다는 것이 밝혀졌다[Carruthers A. 등, The treatment of glabellar furrows with botulinum A exotoxin, J Dermatol Surg Oncol 1990 January; 16(1):83.].
보툴리늄 독소를 사용하여 하기의 질환을 치료하는 방법이 공지되어 있다: 경막내진통(미국특허 제 6,113,915); 파라갱글리오마스(paragangliomas) (U.S. Pat. No. 6,139,845); 귀 질환(U.S. Pat. No. 6,265,379); 췌장질환(U.S. Pat. Nos. 6,143,306 및 6,261,572); 편두통(U.S. Pat. No. 5,714,468); 평활근질환(U.S. Pat. No. 5,437,291); 전립선비대증을 포함한 전립선질환(WO 99/03483 및 Doggweiler R. 등 "Botulinum toxin type A causes diffuse and highly selective atrophy of rat prostate", Neurourol Urodyn 1998; 17(4):363); 비후성 한선을 포함하는 자기면역 신경질환(U.S. Pat. No. 5,766,606); 창상(WO 00/24419); 탈모완화(WO 00/62746); 피부질환(U.S. Pat. No. 5,670,484); 및 뉴로겐 염증성 질환(U.S. Pat. No. 6,063,768).
또한, 표적화된 보툴리늄 독소(즉, 비-천연적 결합기)를 사용하여 다양한 증상을 치료할 수 있다(U.S. Pat. No. 5,989,545, WO 96/33273; WO 99/17806; WO 98/07864; WO 00/57897; WO 01/21213; WO 00/10598).
보툴리늄 독소를 흉근에 주사하여 가슴의 경련을 제어할 수 있다[Senior M., "Botox and the management of pectoral spasm after subpectoral implant insertion", Plastic and Recon Surg, July 2000, 224-225].
액체 안정성 제형 및 순수 보툴리늄 독소 제형은 개시되어 있으며(WO 00/15245 및 WO 74703), 보툴리늄 독소의 국소도찰도 가능하다(DE 198 52 981).
전형적으로, 예컨대 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소는 근육주사 또는 피하주사에 의해 예컨대 골격근과 같은 표적조직에 투여된다. 클로스트리듐 독소가 순환계에 들어가면 보툴리늄 독소증 또는 파상풍이 발생하므로 바람직하지 않다. 또한, 클로스트리듐 독소가 전신순환계로 들어가면 독소에 대한 항체의 형성을 초래하게 된다. 항체의 존재는 예컨대 근육의 마비와 같은 원하는 임상적 반응의 상실 또는 감소를 초래하게 된다. 따라서, 정맥내 또는 구강투여된 약제와 관련하여 실행된 클로스트리듐 독소의 생물학적 유용성을 측정하기 위한 방법론은 국소적(즉, 정맥내 또는 피하)으로 투여된 클로스트리듐 독소에 관련되어서도 안되고 응용성을 가져서도 안된다.
그러므로, 불행하게도 생리적 유체(즉, 혈액, 뇨)를 검사하는 방법론은, 국소적(비-전신적) 투여 및 독소의 효과로 인해 표적 근육이나 근육 그룹에 대한 클로스트리듐 독소의 생물학적 유용성을 측정하는데 거의 또는 전혀 무가치한것이다. 따라서, 고전적 흡수법, 분배, 생물학적 형질전환법, 및 구강이나 정맥내 투여용 약제에 관한 제거 연구를 수행하기 위한 현재 이용할 수 있는 분석기술은 사용할 수 없다.
보툴리눔 독소는 안면 주름을 감소시키기 위해서 안면 근육에 주사할 수 있으며, 이러한 주사의 효과를 평가하기 위해서는 전기근전도(electromyographic) 및/또는 사진촬영 기술을 사용하는 것으로 알려져 있다[Guerrissi J 등] 전기근전도는 또한 경부 디스토니아 치료를 위한 보툴리눔 독소 주사의 효과를 측정하는 데 사용된다[Dressler D. 등]. sEMG에서 표면 전극은 주사 부위로부터 고정된 간격, 전형적으로 주사부위로부터 1cm 및 3cm로 위치된다. 표면 전극은 주사된 근육의 최대 자발 수축동안 컴파운드 근육 작용 포텐셜(CMAP)의 크기(amplitude) 및 영역을 측정하는 데 사용될 수 있다. 근육 마비효과의 발생과 함께 CMAP가 감소되고, 마비 효과가 소진되면 증가될 것으로 기대된다.
불행히도, 환자들간 또는 동일 환자에서도 상이한 자세 또는 상이한 날짜등 전기약리학의 알려진 예측불허한 변화로 인해 특정 근육의 전기 활성이 변화되기 쉽기 때문에, 근육 또는 근육군에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 결정하기 위한 전기근전도법은 만족스럽지 못할 것이다. 예를 들어, 반복 표면 전기근전도 기록은 동일환자 동일시간에서도 심각한 (약 7% 내지 약 20%) 변화를 나타낼 수 있다. 또한, sEMG 기록이 행해지는 때 최대 자발 수축의 크기는 환자들에 따라 달라질 수 있다.
디지탈 이미지 분석법과 같은 사진촬영방법은 하이퍼키네틱 안면 라인에 대한 보툴리늄 독소의 효력을 측정하기 위해 사용되어 왔다. [Heckmann M., et al., Quantification of the efficaacy of botulinum toxin type A by digital image analysis, J Am Acad Dermatol 2001; 45: 508-514.]
전기근전도법(electromyographic)으로서 사진촬영방법은 또한 중요한 내부 및 대상 변이성의 사이를 보여준다. 그러므로, 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하기위한 사진방법은, 근육 또는 근육 집단이 정밀성과 정확성을 결여될 수 있다는 것에 대하여, 얻어진 이미지들의 품질과 가치는 조명조건, 사용된 필름 형태, 필름 스피드 및 사용된 필름 현상처리만큼 다양하다.
그리하여, 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과에 대해 평가하기위한 전기근전도법(electormyographic)과 사진촬영법 둘다 중요한 약점과 부족을 가지고 있고, 이러한 방법들은 또한 분석하기 위한 분석가능한 3차원의 항상적인 기록을 공급할 수 없다.
그러므로, 필요한 것은 근육 및 근육군에 대하여 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 약물효과(근육 마비 효과로서)를 측정하기위한 비침입적인 방법이며, 컴퓨터화된 분석에 대하여 정확하고 정밀한 분석가능한 3차원 기록을 공급할 수 있는 방법이다.
공지된 것 중 가장 치명적인 생물학적 생성물이기 때문에, 보툴리눔 독소 함유 약제학적 조성물 제조의 모든 단계에서, 특별한 안정성, 정밀함 및 정확성이 요구된다. 그러므로, 바람직한 가능한 알부민 대체물은 그 자체로 독성이 없고, 취급이 용이하여야만 하고, 그렇지 않아도 지극히 엄격한 보툴리눔 독소 함유 약제학적조성물 제조 요건을 강화시켜서는 안된다.
보툴리눔 독소는 미생물 독소로는 맨 처음으로 사람 질병의 처치에 주사하도록 허가되었기 때문에, 보툴리눔 독소의 배양, 벌크 생산, 약제학적 조성물 제조 및 용도에 대하여 특이적인 프로토콜이 개발 및 허가되었다. 중요하게 고
려해야할 점은 독소의 순도 및 주사 투여량이다. 흔적량이라도 최종 제품을 오염시키거나, 환자에서 예기치 못한 반응을 야기할 수 있는 어떠한 기질에도 독소가 노출되지 않도록, 배양 및 정제에 의한 생산이 이루어져야만 한다.
본 발명은 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과 측정방법에 관한 것으로서, 특히 안면근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과 측정을 위한 진피 지형적검사법(topography)에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 디지탈 영상화 시스템을 도시한 도식화 설명도이고,
도 2는 본 발명의 방법에 사용하기 위해 제작된 피부표면 복제물(실리콘 고무 모울드의 피부 본뜨기 측면)의 일영역을 확대하여 나타낸 가상도이다.
본 발명은 근육 또는 근육근에 대한 클로스트리듐 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 비침입성 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 컴퓨터 분석으로 수정이 가능한 3차원의 정밀하고 정확한 기록을 제공한다.
본 발명은 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 있어서, 근육에 클로스트리듐 독소를 투여하는 단계; 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; 상기 본을 검사하는 단계; 및 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
상기 투여단계는 클로스트리듐 독소의 근육내 주사에 의해 수행되며, 클로스트리듐 독소는 안면근육에 근육내주사될 수 있다. 이와달리, 클로스트리듐 독소를 함유하는 적당한 서방형 임플란트를 피부밑 또는 근육내에 삽입할 수 있다. 클로스트리듐 독소의 피부하 근육내 주사에 대하여 얼굴피부가 더욱 확정할 수 있는 반응을 나타내므로 바람직한 근육은 안면근육(전두근 등)이다. 다시 말해, 이마와 같은 얼굴 피부는 쉽게 식별할 수 있는 주름, 깊은 주름, 라인이 강조된 지형도를 가진다. 따라서, 클로스트리듐 독소의 근육 마비 효과와 안면 지형도 변화 사이에는 연관성이 있다. 본 발명자들은 이러한 연관성을 정량화하여 클로스트리듐 독소의 근육에 대한 약리역학적 효과를 결정하는 것을 알아내었다.
바람직하게, 클로스트리듐 독소는 보툴리늄 독소(예를 들어, 보툴리늄 독소 타입 A,B, C1, D, E, F,G)이며, 몇가지 보툴리늄 독소가 상업적으로 이용가능하고, 임상적으로 다양한 근육 마비에 사용되지 때문이다. 본 발명의 실시예에서는 약 1유닛 내지 약 1,000 유닛의 보툴리늄 독소 A(예를 들어, BOTOX 타입 A 약 1-300유닛, 또는 DYSPORT 타입 보툴리늄 독소 약 1-1000유닛); 10 내지 10,000 유닛의 타입 B 보툴리늄 독소(MYOBLOC 타입 B 독소 등) 및 다양한 다른 보툴리늄 독소가 사용가능하다.
상기 본을 뜨는 단계가 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 얼굴 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부표면 국소형태학의 네거티브 복제물을 가지는 모울드를 수득한다. 상기 검사 단계는 모울드의 네거티브 복제 표면을 입사광으로 조사하는 것을 포함하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
또한, 상기 결정 단계가 클로스트리듐 독소가 투여된 근육내에 그리고 그 주변 영역에서 클로스트리듐 독소의 확산정도를 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 결정단계가, 광선조사단계에 이어서, 광선조사된 네거티브 복제표면의 광학 이미지를 발생시키는 단계를 포함하며, 더 나아가 발생단계에 이어서, 네거티브 복제표면에 존재하는 피부 라인의 파라미터를 전산처리하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법에 있어서는, (a)근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; (b)클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; (c)상기 본을 검사하는 단계; 및 (d)클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 안면 근육의 전기적 활성에 대한 전기근전도 방식의 기록을 하는 단계를 포함하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 피부 표면을 사진촬영하는 단계를 포함하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법에 있어서, (a)근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; (b)안면 근육의 전기적 활성에 관한 전기근전도 기록을 만드는 단계; (c)클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부 표면을 사진촬영하는 단계; (d)피부표면의 본을 뜨는 단계; (e)상기 본을 검사하는 단계; 및 (f)클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따라 투여되는 독소의 양 및 경로는 치료될 주사할 근육, 나이, 체중, 질병의 경중, 치료에 대한 반응성 등 환자의 상태와 같은 기준에 기초하여 변경될 수 있다. 적합한 투여 경로 및 투여량을 결정하는 방법은 일반적으로 주치의에 따라 케이스별로 결정된다. 이러한 결정은 당해 기술분야의 당업자에게는 일상적인 것이다(예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine(1997), Anthony Fauci 외, 14th edition, MaGraw Hill 참조). 실질적으로 전신순환계에는 독소가 들어가지 못하도록 처치가 행하여진다(즉, 정맥내 투여보다는 피하 또는 근육내 주사를 사용한다).
바람직한 특정 투여량은 상기한 요인들로부터 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 투여량은 또한 처치할 근육의 크기 및 상업적인 독소 제품에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 주사되는 클로스트리디움 독소의 양은 치료할 근육조직의 활성 레벨 및 질량에 비례한다.
본 발명은 오래 지속되는 치료 효과를 가지는 어떠한 클로스트리듐 독소를 사용하는 것도 포함한다. 예를 들어, 독소 제공 클로스트리듐 박테리아로 종으로쿠너 제조되는 신경독, 예를 들어, 클로스트리듐 보툴리늄, 클로스트리듐 부티리쿰 및 클로스트리듐 베라티를 본 발명의 방법에 사용 또는 적용할 수 있다. 또한, 보툴리늄 혈청형 A,B,C,D,E,F,G 가 모두 본 발명의 실시에 유리하게 사용될 수 있으며, 상기한 바와 같이 타입 A가 가장 바람직하다.
"국소 투여"라는 의미는 근육에 클로스트리듐 독소를 직접 주사하는 것을 의미한다. 경구와 같은 전신적 투여 경로는 본 발명에서 배제한다.
본 발명에서 사용된 클로스트리듐 독소는 적어도 하나의 그 아미노산이 제거, 변경 또는 치환된 변경 클로스트리듐 독소일 수 있다. 따라서, 클로스트리듐 독소는 재조합적으로 제조된 클로스트리듐 독소 또는 이의 유도체 또는 단편일 수 있다.
본 발명은 피부표면 지형도 방법(topography method)이 클로스트리듐 독소의 근육에 대한 효과를 측정할 수 있다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 본 방법을 사용하여 측정되는 효과는 효과의 발생, 최대효과 및 마비효과의 지속시간을 포함하는 마비효과 일 수 있다. 본 피부 표면 지형화 방법은 환자의 근육 또는 근육근에 클로스트리듐 독소 투여하기 전후에 피부 표면 영역을 실리콘 고무 네거티브 복제하여 이루어진다. 그리고 나서, 피부 표면 복제의 이미징 프로파일 분석을 행한다.
이전에, 피부표면 지형도 방법은 나이에 따른 피부에 있어서 마이크로주름 (microfurrow)의 발생 및 광학적으로 손상된 피부를 치료하기 위하여 표면에 적용되는 크림들의 효과를 평가하기 위하여 사용되어 왔다. 놀랍게도, 피부 지형학이 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 평가하기 위하여 사용되어 왔다는 것은 최근에야 발견되었다.
본 발명은 이마근육과 같은 근육 내로 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리듐 독소의 근육내 주사의 근육이완 효과의 변수들을 측정하기 위한 피부 지형학을 사용한다. 그러므로, 본 발명을 실행함으로서 피부 지형학은 클로스트리듐 독소를 주입함으로서, 주사된 독소가 이마근육과 같은 근육의 최대 자발 수축의 투여량-의존성을 만들어 내는 것을 측정하는 데에 사용된다. 본 방법은 클로스트리듐 독소의 지배 효과를 측정하기 위해 안면 전기근전도를 사용하는 방법을 공급한다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 앞이마의 이마근육과 같은 근육으로 근육내부 또는 피하에 주사후에 따르는 독소의 다양한 약리역학과 신경외과적인 속성을 평가하기 위한, 양적인 안면 국소해부학적인 분석으로부터 측정된 것으로서, 보툴리늄 독소와 같은 클로스트리디얼 독소의 알려진 주름방지 효과의 사용을 만든다. 본 발명의 속성들은 근육 마비 효과의 발생, 마비 효과의 최대치, 마비효과의 지속시간을 포함한 평가를 허용한다. 본 발명의 목적은 클로스트리듐 독소가 독소의 근육내부 주사에 대한 주름방지 효과를 가지고 있는 지 도는 얼마나 가지고 있는지 측정하기 위한 것은 아니다.
일 실시형태에서, 본 발명은 (1) 피부표면 지형도 프로파일 (2) 사진촬영에 의한 눈썹 위치 평가 및/또는 (3) 피하 근육 활성의 검사(sEMG)를 사용한 근육 활성에 대한 클로스트리듐 독소 효과를 정량적으로 평가하기 위한 방법이다.
본 발명의 실시에 있어서, 피부 표면 지형도 방법은 클로스트리듐 독소의 근육 이완 효과를 평가하기 위한 피부 표면 복제(replicas)를 사용한다.
또한, 투여된 보툴리늄 독소의 근육 이완 효과가 눈썹 변위(eyebrow displacement) 정량화에 의해서 본 발명에 의해 결정될 수 있다. 본 발명자들은
눈썹 움직임의 기하학적 안면 측정이 전두근에서 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 것을 제공한다는 것을 알아내었다. 이는 표준화된 일련의 사진촬영에 의한 눈썹 위치의 측정에 의해 달성된다. 디지탈 이미지는 눈의 이너 캔터스(inner canthus)와 눈썹의 아래쪽 가장자리 사이의 간격을 측정하는 소프트웨어로 분석한다. 등급화된 지속된 전두근 활성은 등급화된 지속된 눈썹의 치켜올려짐과 서로 연관된다.
또한, 본 발명은 sEMG에 의해 측정된 전두근 활성과 관련 눈썹 변위의 상관성을 이용하는 것을 포함한다. 최대 통계 반응 검정에 의한 측정이 분석된다. 대상들은 눈썹을 치켜올릴것을 요청받고, 전기근전도 신호를 보고 최대 레벨에서 자발적인 수축을 5초간 지속한다. 이러한 방법론에 의한 본 발명은 공지의 sEMG를 사용하며, 클로스트리듐 독소효과를 결정하기 위한 전두근 활성의 다른 측정처럼 눈썹 변위를 분석한다.
따라서, 본 발명은 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 근육 이완 효과를 측정하기 위하여 지형학적 전기약리학적 및/또는 사진촬영 이미지 방법을 사용하는 것을 포함하며, 이에 따라 클로스트리듐 독소의 약리역학적 성질을 더욱 이해하게 된다.
본 발명에 따라 사용되는 보툴리눔 독소는 순수 보툴리눔 독소(즉, 150kD 타입 A 독소)일 수 있으며, 진공하에서 동결건조 또는 진공건조된 상태로 또는 안정한 액제로서 용기내에 보관할 수 있다. 동결건조하기 전에, 보툴리눔 독소를 알부민과 같은, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 캐리어와 혼합할 수 있다. 동결건조된 물질은 염수 또는 물로 재구성할 수 있다.
본 발명에 따라, 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 있어서, (a) 근육에 클로스트리듐 독소를 투여하는 단계; (b) 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; (c) 상기 본을 검사하는 단계; 및 (d) 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
상기 투여단계는 클로스트리듐 독소의 근육내 주사에 의해 수행되는 것을 특징으로 한다. 클로스트리듐 독소는 안면근육에 근육내주사되며, 클로스트리듐 독소가 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 한다. 상기 보툴리늄 독소는 A형 보툴리늄 독소인 것이 바람직하다.
상기 본을 뜨는 단계는 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 얼굴 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부표면 국소형태학의 네거티브 복제물을 가지는 모울드를 수득하는 것을 특징으로 한다. 상기 검사 단계는 모울드의 네거티브 복제 표면을 입사광으로 조사하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법을 제공한다.
상기 결정 단계는 클로스트리듐 독소가 투여된 근육내에 그리고 그 주변 영역에서 클로스트리듐 독소의 확산정도를 측정하는 단계를 포함하며, 상기 결정단계는, 광선조사단계에 이어서, 광선조사된 네거티브 복제표면의 광학 이미지를 발생시키는 단계를 포함한다. 상기 결정단계는, 광선조사단계에 이어서, 네거티브 복제표면에 존재하는 피부 라인의 파라미터를 전산처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법은 (a) 근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; (b) 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; (c) 상기 본을 검사하는 단계; 및 (d) 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하는 방법이다. 본 발명에 따른 상기 방법은 또한 안면 근육의 전기적 활성에 대한 전기근전도 방식의 기록을 하는 단계를 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법은 피부 표면을 사진촬영하는 단계를 포함한다. 본 발명의 상기 방법에 있어서, 보툴리늄 독소는 A형 보툴리늄 독소이다.
본 발명은 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 있어서, 근육에 클로스트리듐 독소를 투여하는 단계; 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; 상기 본을 검사하는 단계; 및 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
상기 투여단계는 클로스트리듐 독소의 근육내 주사에 의해 수행되며, 클로스트리듐 독소는 안면근육에 근육내주사될 수 있다. 클로스트리듐 독소는 보툴리늄독소일 수 있고, 보툴리늄 독소가 A형 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 한다.
상기 본을 뜨는 단계가 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 얼굴 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부표면 국소형태학의 네거티브 복제물을 가지는 모울드를 수득한다. 상기 검사 단계는 모울드의 네거티브 복제 표면을 입사광으로 조사하는 것을 포함하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
상기 결정 단계가 클로스트리듐 독소가 투여된 근육내에 그리고 그 주변 영역에서 클로스트리듐 독소의 확산정도를 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 결정단계가, 광선조사단계에 이어서, 광선조사된 네거티브 복제표면의 광학 이미지를 발생시키는 단계를 포함하며, 광선조사단계에 이어서, 네거티브 복제표면에 존재하는 피부 라인의 파라미터를 전산처리하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법에 있어서는, 근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; 상기 본을 검사하는 단계; 및 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
본 발명이 안면 근육의 전기적 활성에 대한 전기근전도 방식의 기록을 하는 단계를 포함하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 피부 표면을 사진촬영하는 단계를 포함하는 안면근육에대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법을 제공한다. 상기 보툴리늄 독소는 A형 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한, 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법에 있어서, 근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; 안면 근육의 전기적 활성에 관한 전기근심전도 기록을 만드는 단계; 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부 표면을 사진촬영하는 단계; 피부표면의 본을 뜨는 단계; 상기 본을 검사하는 단계; 및 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법이 제공된다. 상기 보툴리늄 독소는 A형 보툴리늄 독소일 수 있다.
본 발명에 따라, 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 있어서, (1)근육에 클로스트리듐 독소를 투여하는 단계; (2)클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; 상기 본을 검사하는 단계; 및 (3) 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법이 제공된다.
상기 투여단계는 클로스트리듐 독소의 근육내 주사에 의해 수행되는 것을 특징으로 한다. 클로스트리듐 독소는 안면근육에 근육내주사되며, 클로스트리듐 독소가 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 한다. 상기 보툴리늄 독소는 A형 보툴리늄독소인 것이 바람직하다.
상기 본을 뜨는 단계는 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 얼굴 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부표면 국소형태학의 네거티브 복제물을 가지는 모울드를 수득하는 것을 특징으로 한다. 상기 검사 단계는 모울드의 네거티브 복제 표면을 입사광으로 조사하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법을 제공한다. 상기 결정 단계는 클로스트리듐 독소가 투여된 근육내에 그리고 그 주변 영역에서 클로스트리듐 독소의 확산정도를 측정하는 단계를 포함하며, 상기 결정단계는, 광선조사단계에 이어서, 광선조사된 네거티브 복제표면의 광학 이미지를 발생시키는 단계를 포함한다. 상기 결정단계는, 광선조사단계에 이어서, 네거티브 복제표면에 존재하는 피부 라인의 파라미터를 전산처리하는 단계를 포함하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법은 근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계; 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계; 상기 본을 검사하는 단계; 및 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하는 방법이다. 본 발명에 따른 상기 방법은 또한 안면 근육의 전기적 활성에 대한 전기근전도 방식의 기록을 하는 단계를 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법은 피부 표면을 사진촬영하는 단계를 포함한다. 본 발명의 상기 방법에 있어서, 보툴리늄 독소는 A형 보툴리늄 독소이다.
하기의 각각의 실시예에서는, 투여된 특정량의 보툴리늄 독소가 계량될 다양한 인자에 따라 달라지며, 담당 의사의 판단에 따라 정해질 수 있다는 점을 알게 될 것이며, 각각의 실시예에 있어서, 적은 양의 보툴리늄 독소가 투여되더라도 전신적으로 현저한 부작용이 발생하지 않는다는 점을 인식할 수 있을 것이다.
이하의 실시예는 본 발명의 구체적인 실시를 설명하기 위해 제공되는 것으로서, 조금이라도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도가 아니다.
실시예 1 : 전두근(frontalis Muscle)에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하기 위한 지형도 검사법
전두근의 최대 자발적 수축 과정중에 앞이마 측면에 대칭적이고 심한 주름을 가진 36세 여성환자에게 시술이 제공되었다.
환자의 이마에서 모든 메이크업 및 화장을 지운 후 알콜용액으로 세정하였다. 다음과 같이 전두근의 최대 자발 수축동안 환자의 오른쪽 전두근을실리콘 복제하였다. 환자에게 위쪽을 보게하고 눈썹을 치켜올리게 하여 전두근을 식별하였다. sEMG을 사용하여 전두근 수축을 확인하였다. 지름 2.4cm의 접착 링을 오른쪽 전두근의 주사 부위에 위치시켰다. 전두근의 최대 자발 수축 동안 새로 준비한 얇은 층의 실리콘 복제 혼합물을 이마 오른쪽 접착 링 사이에 도찰하였다. 환자는 실리콘 폴리머가 굳는 4분 동안 최대 전두근 수축을 유지할 것을 지시받았다. 5분 후에, 경화된 실리콘 복제를 떼어내었다. 얻어진 피부 표면 복제는 베이스라인 네가티브 임프레션(모울드)를 제공하며 실리콘 폴리머가 붙었던 피부 표면을 기록한다.
20유닛의 보툴리눔 독소 A를 포함하는 실린지를 이마 피부 표면 전두근 섬유에 투여한다. 10유닛의 보툴리눔 독소를 좌우 전두근에 대칭 주사한다. 환자에게 62주동안 계속해서 보툴리눔 독소를 주사하고, 주사때마다 오른쪽 전두근 실리콘 복제를 만든다.
베이스라인 실리콘 복제를 이후 동일 환자에게서 얻은 일련의 복제와 비교한다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 실리콘 복제(10)는 디지털 이미지 카메라(16) 아래에 테이블(24)의 수평 표면(22)에 놓여져 서포트(18)로 고정된다. 수평으로부터 각(14)(바람직하게 35도)이 지게 배치된 광원(12)으로부터 복제(10)에 빛이 조사되면, 도 2에사와 같이, 네거티브 임프레션의 복제 표면에 존재하는 피부의 라인, 주름 및 깊은 주름들로 인한 그림자가 생긴다. 도 2에서 광(26)은 각(14)이 지게 있는 네거티브 피부 표면 복제(28)에 입사한다. 디지탈 카메라(16)는 전산화 수단(26); 예를 들어, Quentrides 소프트웨어(버전 2.0 모나데름 모나코)에 연결된다. 퀀트라디데스 소프트웨어는 실리콘 복제에 의해 이미지화된 피부표면 지형도 임프레션을 생성 및 분석할 수 있다. 소프트웨어에 의해 하기 파라미터들이 계산된다. 평균 깊이(㎛) 평균길이(mm) 총길이(mm) 주름수 주름 표면적(깊이X 길이 mm2), 폼 팩터(비 길이/깊이). 그리고, 하기에 나타낸 표 1을 얻는데 사용된다.
표 1은 본 발명을 통해 얻을 수 있는 데이터 샘플을 제공한다. 표 1에서 알 수 있듯이, 28일에서 얻어진 데이터로 본 발명에 의해 약 28일에 일어난 보툴리늄 독소 투여에 이어지는 최대 근육 마비 효과 결정이 가능하다. 마지막으로, 표 1에 나타낸 바와 같이, 104일에 얻은 데이터로 본 발명에 의해 약 104일 보툴리눔 독소 투여에 이어지는 근육 마비 효과의 지속시간을 결정할 수 있다. 따라서, 본 실시예에서는 본 실시예의 안면 지형도 방법을 사용하여 보툴리늄 독소 근육 마비효과의 발생, 최대마비, 지속시간을 결정할 수 있다는 것을 보여준다.
베이스라인 측정(프리톡신 주사/0일) | 근육마비의 온셋(독소주사후 3일에 측정 | 피크 근육마비(독소 주사후 28일후에 측정) | 근육마비(효과기간)의 회복(독소주입 104일만에 측정) | |
평균 깊이(㎛) | 20 | 18 | 1.94 | 20 |
평균길이(㎜) | 150 | 135 | 14.55 | 150 |
총길이(㎜) | 175 | 157.5 | 16.97 | 175 |
주름 수* | 8 | 7.2 | .776 | 8 |
주름 표면적(평균깊이×평균길이;㎜2) | 3000 | 2700 | 28.22 | 3000 |
형태 인자(평균길이/평균깊이 비율) | 7.5 | 6.75 | 7.5 | 7.5 |
실시예 2: 전두근에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하기 위한 sEMG 방법
실시예 1의 환자의 좌우측 전두근에 2쌍의 표면 EMG 전극을 제공하고, sEMG프로세서의 모니터를 환자의 시야에 위치시켜 신호의 크기를 환자가 볼 수 있게 하였다. 이로써 최대 자발 수축의 지속을 돕도록 하였다.
첫번째 전극을 눈썹 2cm 위에 동공과 수직이 되게 위치시켰다. 두번째 전극은 첫번째 전극과 45도 각도로 병렬로 위치시켰다. 인터-미드-전극 간격은 1cm이다. 45도 각도로 위치된 두번째 전극은 기록의 정밀성을 높이기 위하여 전두근 섬유와 평행이되도록 한다. 45도 각도는 각도기를 사용하여 측정하낟. 기록 전극은 인터 전극 스페이싱을 쉽게하기 위하여 트리밍한다. 그라운드 전극은 귀 바로 앞쪽에 배치한다. 전극 배치는 하기 그림과 같다.
전두근 활성화의 표면 전기근전도 정량화는 뉴로에듀케이터 III 표면 EMG 프로세서를 사용하여 기록한다. EMG 프로세서는 독립적인 분리된 채널들을 가지며, 각각은 상이한 증폭기로 신호대잡음비를 향상시키고, 전기적 잡음 및 50헤르츠(Hz) 인공 간섭을 최소화한다. 근육(전기적)활성은 패스밴드가 10-1000Hz인 연속 아날로그 적분기를 사용하여 기록한다. 기록된 sEMG 신호는 풀-웨이브로 교정되고, sEMG 기록을 스크린에 표시하고, 그래프 및 수치형태로 저장한다.
동일한 sEMG 프로세서 및 일회용 셀프-접착, 미리 젤화된 Ag-AgCl 표면 전극을 사용하여 모든 측정을 하였다. 활성 및 기준 전극은 최대 자발 수축동안 근육 활성 크기를 기록하는데 사용된 일회용 접착 전극과 동일하다. 각각의 환자에 대하여 시술 때마다 새로운 전극을 사용할 수 있다. 여분의 전극이 50Hz 잡읍을 최소화하고, 환자의 피부 접착력을 유지하는 데 필요할 수 있다.
기록방법은 sEMG 프로세서에 의한 일반 모드 리젝션을 가능하게 한다. 이 기술은 기록된 근육 활성의 혼선 간섭을 최소화한다. 전극을 부착하기 전에 피부를 알콜로 세정하면 50Hz 피부 임피던스를 최소화할 수 있다.
sEMG는 양극성 표면 기록 방법을 사용한 전두근의 최대 자발 수축동안 행해지며, 실온은 약 20℃로 유지된다.
환자를 sEMG 모니터를 앞에 놓은 똑바른 편안한 자세로 앉힌다. 이 자세는 환자가 모니터에 표시되는 그의 최대 크기 신호를 관찰할 수 있게 해주므로 필요한 시간동안 최대 자발 수축을 유지하는데 도움을 준다. 최대 표적 신호를 달성하기 위하여 환자는 그의 눈썹을 치켜올리고 그 상태로 10초간 유지할 것을을 요청받는다. 표면 전극으로부터 얻어진 sEMG 신호는 컴퓨터에 의해 처리된다. 전두근의 최대 자발 수축동안 반응의 세기가 수집된다.
베이스라인 sEMG 연구와 보툴리눔 독소를 전두근에 수사한 후 일련의 sEMG 연구의 결과를 비교하여 표면 근전도(sEMG)를 실시한다. 전두근 최대 자발 수축의 진폭(㎶)을 sEMG 기록에 의해서 얻는다. 뉴로에듀케이터 III 표면 EMG 프로세서는 좌우 전두근에 위치한 전극으로부터 기록된 적분된 sEMG 진폭 값(㎶로)을 제공한다. sEMG 기록은 독소가 그 마비 효과를 시작할때 감소하고, 독소 효과가소진될때 증가한다.
사진촬영 분석으로부터 얻는 데이터에 의해 결정되는 파라미터는 근육 이완의 발생, 근육 이완의 정도 및 근육 이완의 회복이다.
실시예 3: 전두근에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하기 위한 사진촬영법
실시예 1의 환자에게 sEMG법에 따라 사진을 촬영하였다. 각각의 경우에, 환자의 얼굴 위쪽에서 전두근을 35mm 사진 및 디지탈 촬영하였다.
환자는 모든 사진에 있어서 동일한 방법으로 자세를 취했다. 정위
(stereotatic) 장치가 제공된 턱/머리 지지장치를 구성하는 카메라와 관련하여 얼굴의 확실하게 안정된 위에 사용된다. 거기에 더하여, 스크리닝 방문(screening visit; day zero)시에 얻어진 화상이 모든 이어지는 방문에 있어서 머리의 확실하게 동일한 위치를 잡는데에 참고로서 사용된다. 환자의 위치잡기와 카메라 설치의 검증후에,
환자는 그녀의 눈썹(이마 근육의 자발적인 최대한의 수축)을 고정된 지시계를 봄으로써 최대한으로 올려지도록 요청되어진다. 윗 얼굴의 완전한 전면 모습(0')의 3번의 노출은 35mm 및 디지탈 카메라에 의해 찰영된다.
모든 사진의 조명, 구도 및 노출비율을 위하여 일정함이 유지된다. 준 배율과 구경이 항상 사용된다. 1:5(35mm 상당)의 표준화된 재현비율 배율을 위하여 디지탈 및 35미리 안면 사진이 사용된다. 모든 35미리 안면 사진을 위한 카메라 구경은 f/16에서 이고, 모든 디지탈 안면 사진은 구경이 f/32에 맞춰진다.
35미리 사진 이미지는 디지탈로 스캔되고 디지탈 사진으로서 같은 방법으로분석된다. 모든 사진 이미지는 미러 DPS(Canifield Scientific, Inc., Fairfield, NJ)와 이미지 프로 플러스(Media Cybernetics, Silver Spring, MD) 둘다 사용하여 분석되고 조정된다. 소프트웨어는 눈의 내부 안각을 통과하는 수평선을 그릴수 있고, 이 선과 세군데의 특정 포인트에서 눈썹의 낮은 끝부분 사이를 밀리미터로 거리를 계산할 수 있다. 환자로부터 얻은 이미지는 리사이즈되고 미러 DPS를 사용한 기초 이미지로서 동일한 배율로 조정된다. 즉 환자를 위한 모든 이미지는 동일한 크기다. 이미지들은 그 후 이미지 프로 플러스로 보내선되고, 직선의 파란 선이 눈의 내부 안각을 가로지르는 것과 같이 회전된다.
최대한의 자발적인 수축 동안 눈썹의 움직임(밀리미터로)의 감소는 마비증세의 시작, 최대치 및 지속을 보여주는 것에 사용된다. 사진작업은 이마근육으로 보툴리늄 독소를 주사한 후에 일련의 2D와 35미리 이미지 스튜디오의 결과로서 기본적인 2차원 디지탈(2D)와 35미리 이미지 스튜디오를 비교하면서 수행되어 진다.
응답은 이마근육으로 클로스트리디얼 독소를 주사한 후에 일련의 2D와 35미리 이미지 스튜디오의 결과로서 기본적인 2차원 디지탈(2D)와 35미리 이미지 스튜디오를 비교하면서 수행되어 진다.
최대한으로 눈썹을 올린 동안 측정된 눈썹의 윗쪽방향으로의 움직임의 감소는 다음과 같은 측정이 사용되어 얻어진다. 이러한 사진분석으로부터의 자료에 의해 측정된 변수들은 근육 약화의 시작, 근육 약화 및 근육 약화로부터의 회복에 대한 정도를 나타낸다.
비록 현재의 발명이 어떠한 제출된 방법, 다른 구체화, 변형에 관하여 상세하게 설명되어 있다 할지라도, 현재 발명의 범위내에서의 조정은 가능하다. 예로 들면, 피부근육의 폭넓은 변화는 주입되어 질 수 있고, 그들의 과도성 또는 근접한 피부 표면부는 공지된 방법에 의하여 실험되어 진다.
따라서, 다음의 청구항의 요점 및 범위는 상술한 나의 발명의 구체화의 상세한 설명에 한정되지 않을 것이다.
이상과 같이 본 발명의 바람직한 실시예를 기준으로 본 발명을 설명하였으나, 본 발명의 범위 이내에서 기타 실시예 및 변형례 또한 가능하다. 예를 들어, 광범위하게 다양한 피부 근육에 주사하여 그에 인접한 피부 영역을 본 발명의 방법에 따라 검사할 수 있다.
따라서, 하기의 청구범위에 따른 본 발명의 사상과 범위는 전술한 본 발명의 상세한 설명 및 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라, 안면 등의 피부 주름살 제거를 위한 예컨대 피부 또는 근육 주사와 같은 시술후에 그에 인접한 피부 영역을 본 발명의 방법에 따라 검사 및 확인할 수 있다.
Claims (16)
- 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법에 있어서,(a) 근육에 클로스트리듐 독소를 투여하는 단계;(b) 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계;(c) 상기 본을 검사하는 단계; 및(d) 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 투여단계가 클로스트리듐 독소의 근육내 주사에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 클로스트리듐 독소가 안면근육에 근육내주사되는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 클로스트리듐 독소가 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 보툴리늄 독소가 A형 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 본을 뜨는 단계가 피부 표면에 중합체 재료를 도찰하여, 얼굴 표면에 닿게 되는 주형의 표면에 피부표면 국소형태학의 네거티브 복제물을 가지는 모울드를 수득하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 검사 단계가 모울드의 네거티브 복제 표면을 입사광으로 조사하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 결정 단계가 클로스트리듐 독소가 투여된 근육내에 그리고 그 주변 영역에서 클로스트리듐 독소의 확산정도를 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 결정단계가, 광선조사단계에 이어서, 광선조사된 네거티브 복제표면의 광학 이미지를 발생시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 결정단계가, 광선조사단계에 이어서, 네거티브 복제표면에 존재하는 피부 라인의 파라미터를 전산처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 클로스트리듐 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법에 있어서,(a) 근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계;(b) 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부표면의 본을 뜨는 단계;(c) 상기 본을 검사하는 단계; 및(d) 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육에 대한 보툴리늄 독소의 효과를 측정하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 안면 근육의 전기적 활성에 대한 전기근전도 방식의 기록을 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 피부 표면을 사진촬영하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 보툴리늄 독소가 A형 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 마비효과를 측정하는 방법.
- 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법에 있어서,(a) 근육내 주사에 의해 안면근육에 보툴리늄 독소를 투여하는 단계;(b) 안면 근육의 전기적 활성에 관한 전기근전도 기록을 만드는 단계;(c) 클로스트리듐 독소가 투여된 근육에 인접한 피부 표면을 사진촬영하는 단계;(d) 피부표면의 본을 뜨는 단계;(e) 상기 본을 검사하는 단계; 및(f) 클로스트리듐 독소에 의한 근육마비의 발생, 최대 마비 및 근육마비 시간을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법
- 제 15항에 있어서, 상기 보툴리늄 독소가 A형 보툴리늄 독소인 것을 특징으로 하는 안면근육에 대한 보툴리늄 독소의 약리역학적 효과를 측정하는 방법.
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