ES2271811T3 - Composicion de lipido a y topico, en particular un cosmetico. - Google Patents
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Abstract
Lípido A caracterizado por estar consti- tuido por un compuesto seleccionado entre: (a) los compuestos de fórmula (I): donde: AG1 representa un grupo 3-hidroxidecanoílo, AG2 representa un grupo 3-dodecanoiloxideca- noílo y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo PO(OR'')2, representando R'' un átomo de hidrógeno, un gru- po alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, C1-C6 o un grupo fenilo o bencilo, y (b) en el caso en que R representa un grupo PO(OH)2 en la fórmula (I) anterior, una sal inorgánica del compuesto de fórmula (I) o una sal de amina primaria, secundaria o terciaria del compuesto de fórmula (I) o una sal de fosfoetanolamina del compuesto de fórmula (I), entendiéndose que, cuando están presentes varios grupos R, respectivamente R'', son idénticos o diferentes los unos de los otros.
Description
Composición de lípido A y tópico, en particular
un cosmético.
La presente invención se relaciona con un nuevo
compuesto del tipo lípido A, así como con las composiciones que lo
contienen y con sus utilizaciones cosméticas y dermatológicas.
La piel constituye el órgano más importante del
organismo y se la reconoce como uno de los principales elementos
activos del sistema de defensa inmunitaria. Tres tipos de células
epidérmicas participan en este sistema: los queratinocitos, los
melanocitos y las células de Langerhans. Estas células, que no se
encuentran más que a nivel de la piel, juegan un papel primordial en
la respuesta inmunitaria y en particular en la presentación
antigénica.
La piel sana es capaz de defenderse de las
agresiones exteriores gracias a los medios puestos a su disposición.
Se sabe, sin embargo, que el sistema inmunitario, y más
concretamente el de la piel, se debilita en el curso del
envejecimiento cronobiológico.
Además, la piel está sometida a la agresión
permanente del ambiente y de ciertos productos químicos. En
particular, las células de Langerhans son el blanco privilegiado de
las radiaciones ultravioletas. Estas agresiones se traducen por un
efecto supresor de las defensas inmunitarias.
Esto tiene especialmente como consecuencia una
destrucción peor de las "sunburn cells", cuya acumulación
genera citokinas, que son susceptibles de generar por sí mismas
radicales libres y de alterar la dermis (en particular favoreciendo
la degradación del colágeno) y la epidermis (en particular
ralentizando la renovación del epitelio). Estos efectos concurren en
una aceleración del envejecimiento cutáneo.
Un efecto inmunoestimulante puede entonces
restablecer las funciones inmunitarias y más particularmente las de
la epidermis, reforzando las defensas naturales de la piel, y
permitir así especialmente luchar contra, o prevenir, los signos
cutáneos del envejecimiento.
Se conocen en la técnica anterior extractos
bacterianos dotados de propiedades inmunoestimulantes. Se sabe
además que los lipopolisacáridos (designados a continuación como
LPS) anclados en la membrana externa de estas bacterias son en parte
responsables de estas propiedades.
Los LPS son moléculas químicas complejas, de
masa molecular comprendida entre 8.000 y 54.000 aproximadamente, que
tienen una estructura dispuesta en tres compartimentos, que, desde
el exterior hacia el interior, son:
- el antígeno O, que es un polímero, específico
para una cepa dada, constituido por 1 a 10 unidades, cada una de las
cuales comprende un encadenamiento de 5 a 7 azúcares generalmente
aminados;
- el Núcleo, que es un polisacárido muy
conservador de un género bacteriano a otro y que está unido al
lípido A por una molécula específica de las bacterias Gram
negativas, el KDO (ácido
2-ceto-3-desoxioctulosónico),
y
- el lípido A, que ancla el LPS en la membrana
externa de la bacteria.
El lípido A es un dímero de glucosamina portador
por condensación, sobre sus grupos hidroxilados situados en las
posiciones 3 y 3', así como sobre sus grupos amino, situados en las
posiciones 2 y 2', de ácidos grasos más o menos insaturados e
hidroxilados que pueden a su vez estar esterificados, sobre sus
grupos hidroxilo, por otros ácidos grasos. Son estos ácidos grasos
los que permiten el anclaje del lípido A en la membrana externa de
la célula, que es de naturaleza fosfolipídica. Además, su naturaleza
(C_{12}-C_{18}) y su posicionamiento sobre las
glucosaminas determinan la actividad biológica de los lípidos A y,
por lo tanto, de los LPS.
La investigación de LPS biológicamente activos
se topa, sin embargo, con el problema de la endotoxicidad de estas
moléculas. En efecto, la mayor parte de los LPS poseen un lípido A,
que, una vez desanclado de la membrana celular, es capaz de fijarse
a los receptores CD14 y de activarlos, conllevando así especialmente
una liberación de TNF susceptible de provocar un choque séptico.
Se han conducido, pues, investigaciones con
vistas a determinar qué factores estructurales podían influir en el
carácter agonista o antagonista de los receptores CD14 de estos LPS.
Se ha evidenciado así que los LPS de forma cilíndrica y/o cuyos
ácidos grasos están dispuestos simétricamente sobre el esqueleto de
glucosamina son más bien antagonistas de CD14, en oposición a los
LPS de forma cónica y/o asimétricos.
Es en este contexto que la Solicitante ha
descubierto un nuevo lípido A dotado de propiedades
inmunoestimulantes, estando al mismo tiempo desprovisto de
toxicidad. Este lípido A tiene una estructura muy próxima (de dos
átomos de carbono aproximadamente) a la presente en el LPS de
Neisseria meningitidis, tal como se describe en la patente
US-6.482.807 (Figura 4a), sin no obstante presentar
su toxicidad.
Berardesca y col. (J. Appl. Cosmetol., 15,
69-75 (1997)) describen la utilización de extractos
de Vitreoscilla filiformis con fines antiarrugas y
antienvejecimiento, pero no especifican, sin embargo, ninguna
fórmula.
El lípido A según la invención fue inicialmente
aislado a partir de una cepa de Vitreoscilla filiformis.
La cepa bacteriana Vitreoscilla
filiformis es utilizada actualmente por la Solicitante para la
fabricación de una biomasa introducida en productos cosméticos. El
procedimiento de preparación de esta biomasa comprende el cultivo de
las bacterias en medio estéril oxigenado, en presencia de sales
minerales y de azúcares, y la recuperación, tras la centrifugación,
del medio de cultivo que contiene las bacterias para obtener una
biomasa que se pone en frascos y se esteriliza después. El estallido
de las células resultantes de la esterilización provoca una
decantación de la biomasa en un lodo que incluye esencialmente
membranas celulares y proteínas coaguladas y que contiene
aproximadamente un 70% en peso de LPS y en un sobrenadante que
incluye el citoplasma y que contiene aproximadamente un 30% del peso
de LPS, conteniendo la bacteria entera (en peso seco)
aproximadamente un 10% de LPS. Se reconstituye una biomasa homogénea
por agitación antes de su empleo.
Diversos extractos de Vitreoscilla
filiformis, dotados de propiedades inmunoestimulantes y no
tóxicas, han sido descritos por la Solicitante con vistas a una
utilización cosmética o farmacéutica, en particular en el
tratamiento de los signos cutáneos del envejecimiento.
Así, la solicitud EP-0.765.667
utiliza una fracción de bacterias rica en ribosomas, obtenida por
centrifugación de la biomasa y diálisis del sobrenadante obtenido.
La solicitud EP-0.876.813 describe además una
fracción inmunoestimulante, obtenida a partir del medio de cultivo
de estas bacterias. Finalmente, la solicitud WO 94/02158 divulga la
utilización como estimulante inmunitario de envueltas de bacterias o
de fracciones, especialmente del LPS, obtenidas a partir de dichas
envueltas.
Sin embargo, las fracciones descritas en la
técnica anterior antes mencionada no contenían más que una cantidad
muy baja, indetectable en la práctica, de lípido A libre, cuya
estructura no había sido nunca elucidada hasta la fecha,
encontrándose lo esencial del lípido A en forma de LPS a su vez
presente en una cantidad relativamente baja en la mayor parte de los
extractos de la técnica anterior.
Además, no era evidente que los efectos
inmunoestimulantes de las fracciones bacterianas de la técnica
anterior estuviesen ligados a la presencia de LPS. En efecto, el LPS
no está presente más que en baja cantidad al lado de otros
inmunógenos, que son especialmente la mureína contenida en las
membranas celulares o los ribosomas presentes en el citoplasma
(sobrenadante). Además, se podía pensar que el tratamiento térmico
utilizado para recuperar estas fracciones (121ºC durante 40 min.)
había desnaturalizado el LPS, haciéndolo así inactivo. Sobre todo,
no era previsible que los efectos inmunoestimulantes de las
fracciones bacterianas de la técnica anterior pudieran conservarse
por el LPS que contenían, sin riesgo de toxicidad, después de ser
separado de las membranas celulares y volverse así potencialmente
activo frente a los receptores CD14.
Es, pues, de manera sorprendente que la
Solicitante, habiendo identificado el lípido A presente en el LPS de
Vitreoscilla filiformis, haya mostrado que presentaba una
actividad inmunoestimulante estando al mismo tiempo desprovisto de
toxicidad. Este descubrimiento ha permitido a la Solicitante
contemplar su utilización en el campo cosmético, donde,
contrariamente al campo farmacéutico, se buscan compuestos activos
que presenten una perfecta tolerancia.
La invención tiene, por consiguiente, como
objeto un nuevo lípido A caracterizado por estar constituido por un
compuesto seleccionado entre: (a) los compuestos de fórmula (I):
donde:
AG_{1} representa un grupo
3-hidroxidecanoílo,
AG_{2} representa un grupo
3-dodecanoiloxidecanoílo y
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
PO(OR')_{2}, representando R' un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado,
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo o bencilo, y
(b) en el caso en que R representa un grupo
PO(OH)_{2} en la fórmula (I) anterior, una sal
inorgánica del compuesto de fórmula (I) o una sal de amina primaria,
secundaria o terciaria del compuesto de fórmula (I) o una sal de
fosfoetanolamina del compuesto de fórmula (I),
entendiéndose que, cuando están presentes varios
grupos R, respectivamente R', son idénticos o diferentes los unos de
los otros.
La sal de amina del compuesto de fórmula (I)
puede ser seleccionada entre las sales de mono-, di- y
trietanolamina, las sales de mono-, di- o triisopropanolamina, el
2-amino-2-metil-1-propanol,
el
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
y el tris(hidroximetil)aminometano.
Las sales inorgánicas del compuesto de fórmula
(I) pueden ser especialmente sales de sodio, magnesio, potasio, zinc
o calcio.
La invención tiene igualmente por objeto una
composición adaptada a una aplicación tópica sobre la piel, que
contiene, en un medio cosméticamente aceptable, tal lípido A.
Por cosméticamente aceptable, se entiende en el
sentido de la presente invención un medio inerte que no conlleva
comezones, picazones o enrojecimientos susceptibles de apartar al
usuario de la composición y que presenta un aspecto, un olor y un
tacto agradables.
La presente invención tiene aún por objeto la
utilización cosmética de un lípido A tal como se ha definido antes,
o la composición antes citada, para el cuidado de la piel, en
particular para prevenir o tratar los signos cutáneos del
envejecimiento y/o para proteger la piel contra los efectos
perjudiciales de los UV.
Tiene también por objeto un procedimiento de
tratamiento cosmético de la piel, consistente en la aplicación
tópica sobre la piel de la composición antes citada. Este
procedimiento está, en particular, destinado a prevenir o tratar los
signos cutáneos del envejecimiento y/o a proteger la piel contra los
efectos perjudiciales de los UV.
Tiene aún por objeto la utilización del lípido A
tal como se ha definido anteriormente para la preparación de una
composición dermatológica destinada a reforzar las defensas
inmunitarias cutáneas.
El lípido A según la invención puede ser
preparado por síntesis química, según el procedimiento ilustrado en
la Figura adjunta y descrito con más detalle en el Ejemplo 1 que se
dará más adelante.
Como variante, puede ser obtenido a partir de un
cultivo de bacterias filamentosas no fotosintéticas y no
fructificantes.
En esta variante del procedimiento, se puede
utilizar un cultivo de bacterias del orden de las Beggiatoales, por
ejemplo del género Beggiatoa, tales como diversas cepas de
Beggiatoa alba según la definición dada en Arch. Microbiol.
(1984) 137, 139-144. Se puede utilizar también un
cultivo de bacterias del género Vitreoscilla, Flexithrix o
Leucothrix. Estas bacterias pueden encontrarse en el agua o en
ciertas fuentes termales.
Entre las bacterias utilizables, se pueden citar
especialmente:
- \bullet
- Vitreoscilla beggiatoides (ATCC 43181)
- \bullet
- Vitreoscilla stercoraria (ATCC 15218)
- \bullet
- Vitreoscilla beggiatoides (ATCC 43181)
- \bullet
- Beggiatoa alba (ATCC 33555)
- \bullet
- Flexithrix dorothaea (ATCC 23163)
- \bullet
- Leucothrix mucor (ATCC 25107).
Estas bacterias pueden ser cultivadas según
procedimientos conocidos, tales como los descritos, por ejemplo, en
la solicitud WO 94/02158, para obtener una biomasa que puede ser
separada y aislada de diferentes maneras, por ejemplo por filtración
o centrifugación. Se extrae entonces de esta biomasa una fracción
lipopolisacárida, por ejemplo según el método llamado de Westphal
(Westphal, O. y Jann, K. (1965), en R.L. Whistler (ed.), Methods in
Carbohydrate Chemistry, Vol. 5, Academic Press, New York, pp.
83-91). Este método consiste en una extracción con
ayuda de mezclas fenol-agua a 65ºC, seguida de una
diálisis con vistas a eliminar el fenol. Se obtiene así una
fracción bacteriana concentrada en LPS. El lípido A según la
invención puede ser entonces obtenido a partir de esta fracción, por
ejemplo siguiendo uno de los métodos descritos en Morrison, D.C. y
Leive, L. (1975), J. Biol. Chem., 250, 2911-2919, o
Takayama, K. (1981), Cancer Research 41,
2654-2657.
La composición según la presente invención
contiene una cantidad suficiente de lípido A para obtener el efecto
buscado, y preferiblemente de un 0,01 a un 0,1% en peso de este
compuesto con respecto al peso total de la composición.
La composición según la invención puede
presentarse en todas las formas galénicas clásicamente utilizadas
para una aplicación tópica y especialmente en forma de geles acuosos
o de soluciones acuosas o hidroalcohólicas. Puede también
presentarse, por adición de una fase grasa u oleosa, en forma de
dispersiones de tipo loción o suero, de emulsiones de consistencia
líquida o semilíquida de tipo leche, obtenidas por dispersión de una
fase grasa en una fase acuosa (Ac/Ag) o a la inversa (Ag/Ac), o de
suspensiones o emulsiones de consistencia blanda, semisólida o
sólida de tipo crema o gel, o también de emulsiones múltiples
(Ag/Ac/Ag o Ac/Ag/Ac), de microemulsiones, de dispersiones
vesiculares de tipo iónico y/o no iónico o de dispersiones de
cera/fase acuosa. Estas composiciones son preparadas según los
métodos habituales.
Según un modo preferido de realización de la
invención, la composición se presenta en forma de emulsión.
La composición utilizada según la invención
puede ser más o menos fluida y tener el aspecto de una crema blanca
o coloreada, de una pomada, de una leche, de una loción, de un
suero, de una pasta o de una espuma. Puede ser eventualmente
aplicada sobre el contorno del ojo en forma sólida, y por ejemplo en
forma fluida, en copela o en forma de barra.
Cuando la composición está en forma de emulsión,
la proporción de la fase oleosa de la emulsión puede ir, por
ejemplo, del 5 al 80% en peso y preferiblemente del 5 al 50% en peso
con respecto al peso total de la composición. Los aceites, los
emulsores y los coemulsores utilizados en la composición en forma de
emulsión son seleccionados entre los clásicamente utilizados en el
campo cosmético o dermatológico. El emulsor y el coemulsor están
generalmente presentes en la composición en una proporción que va
del 0,3 al 30% en peso y preferiblemente del 0,5 al 20% en peso con
respecto al peso total de la composición. La emulsión puede además
contener vesículas lipídicas.
Como materias grasas utilizables en la
invención, se pueden utilizar los aceites y especialmente los
aceites minerales (aceite de vaselina), los aceites de origen
vegetal (aceite de aguacate, aceite de soja), los aceites de origen
animal (lanolina), los aceites de síntesis (perhidroescualeno), los
aceites siliconados (ciclometicona) y los aceites fluorados
(perfluoropoliéteres). Se pueden utilizar también como materias
grasas alcoholes grasos tales como el alcohol cetílico, ácidos
grasos, ceras y gomas, y en particular las gomas de silicona.
Como emulsores y coemulsores utilizables en la
invención, se pueden citar, por ejemplo, los ésteres de ácido graso
y de polietilenglicol, tales como el estearato de
PEG-100, el estearato de PEG-50 y el
estearato de PEG-40; los ésteres de ácido graso y de
poliol, tales como el estearato de glicerilo, el triestearato de
sorbitán y los estearatos de sorbitán oxietilenados disponibles bajo
las denominaciones comerciales Tween® 20 ó Tween® 60, por ejemplo, y
sus mezclas.
La composición según la invención puede también
contener los adyuvantes habituales en los campos cosmético y
dermatológico, tales como los gelificantes hidrófilos o lipófilos,
los principios activos, los filtros, los conservantes, los
solventes, los perfumes, las cargas, los pigmentos, los absorbentes
de olor y las materias colorantes. Las cantidades de estos
diferentes adyuvantes son las clásicamente utilizadas en los campos
considerados y, por ejemplo, del 0,01 al 20% del peso total de la
composición. Estos adyuvantes, según su naturaleza, pueden ser
introducidos en la fase grasa o en la fase acuosa. Estos adyuvantes,
así como sus concentraciones, deben ser tales que no perjudiquen a
las propiedades ventajosas según la invención.
Como gelificantes hidrófilos, se pueden citar,
en particular, los polímeros carboxivinílicos (carbómero), los
copolímeros acrílicos, tales como los copolímeros de
acrilatos/metilacrilatos, las poliacrilamidas, los polisacáridos,
las gomas naturales y las arcillas, y, como gelificantes lipófilos,
se pueden citar las arcillas modificadas, como las bentonas, las
sales metálicas de ácidos grasos y la sílice hidrofóbica.
Como principios activos, la composición según la
invención puede especialmente contener al menos un compuesto
seleccionado entre: los agentes descamantes o hidratantes, los
agentes despigmentantes, los agentes anti-glicación,
los inhibidores de la NO-sintasa, los agentes
estimulantes de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas
y/o que impiden su degradación, los agentes estimulantes de la
proliferación de los fibroblastos o de los queratinocitos y/o de la
diferenciación de los queratinocitos, los agentes tensores, los
agentes anti-polución y/o
anti-radicales y los agentes miorrelajantes o
dermodescontracturantes.
Son ejemplos de principios activos preferidos
para una utilización en la presente invención: el ácido
(N-2-hidroxietilpiperazina-N-2-etano)sulfónico
(HEPES), el ácido
2-oxotiazolidina-4-carboxílico
(procisteína), los \alpha- y
\beta-hidroxiácidos, en particular el ácido
5-n-tanoilsalicílico, las ceramidas,
las sapogeninas y los extractos vegetales, en particular de Ñame
Silvestre, que las contienen, el resveratrol, el ácido ascórbico y
sus derivados, los retinoides y carotenoides, en particular el
retinol, los ésteres de retinilo y el licopeno, los pseudodipéptidos
tales como el ácido
{2-[acetil(3-trifluorometilfenil)amino]-3-metilbutirilamino}acético,
los extractos de soja, en particular los hidrolizados de proteína de
soja o los extractos de soja ricos en isoflavonas, el tocoferol y
sus ésteres y sus mezclas.
Como filtros utilizables en la presente
invención, se pueden citar los agentes fotoprotectores orgánicos o
inorgánicos, activos en el UVA y/o el UVB, liposolubles,
hidrosolubles o insolubles en los solventes cosméticos.
Los agentes fotoprotectores orgánicos son
especialmente seleccionados entre los antranilatos; los derivados
cinámicos; los derivados de dibenzoilmetano; los derivados
salicílicos; los derivados del alcanfor; los derivados de triazina
tales como los descritos en las solicitudes de patente EE.UU.
4.367.390, EP 863.145, EP 517.104, EP 570.838, EP 796.851, EP
775.698, EP 878.469, EP 933.376, EP 507.691, EP 507.692, EP 790.243
y EP 944.624; los derivados de la benzofenona; los derivados de
\beta,\beta-difenilacrilato; los derivados de
benzotriazol; los derivados de benzalmalonato; los derivados de
bencimidazol; las imidazolinas; los derivados de bisbenzoazolilo
tales como los descritos en las patentes EP 669.323 y EE.UU.
2.463.264; los derivados del ácido p-aminobenzoico
(PABA); los derivados de metilenbis(hidroxifenilbenzotriazol)
tales como los descritos en las solicitudes EE.UU. 5.237.071, EE.UU.
5.166.355, GB 2.303.549, DE 197 26 184 y EP 893.119; los polímeros
filtro y las siliconas filtro tales como los descritos especialmente
en la solicitud WO-93/04665; los dímeros derivados
de \alpha-alquilestireno tales como los descritos
en la solicitud de patente DE 19.855.649; los
4,4-diarilbutadienos tales como los descritos en las
solicitudes EP 0.967.200, DE 19.746.654, DE 19.755.649,
EP-A-1.008586, EP 1.133.980 y EP
133.981, y sus mezclas.
Como ejemplos de agentes fotoprotectores activos
en el UV-A y/o el UV-B, se pueden
citar los designados anteriormente bajo su nombre INCI:
- \bullet
- los derivados del ácido para-aminobenzoico, entre ellos los siguientes: PABA, etil-PABA, etildihidroxipropil-PABA, etil-hexildimetil-PABA, vendido especialmente bajo la denominación "ESCALOL 507" por ISP, gliceril-PABA y PEG-25-PABA, vendido bajo la denominación "UVINUL P25" por BASF;
- \bullet
- los derivados salicílicos, entre ellos los siguientes: homosalato, vendido especialmente bajo la denominación "NEO HELIOPAN OS" por HAARMANN y REIMER, salicilato de dipropilenglicol, vendido especialmente bajo la denominación "DIPSAL" por SCHER, y salicilato de TEA, vendido especialmente bajo la denominación "NEO HELIOPAN TS" por HAARMANN y REIMER;
- \bullet
- los derivados del dibenzoilmetano, entre ellos los siguientes: butilmetoxidibenzoilmetano, vendido especialmente bajo la denominación comercial "PARSOL 1789" por HOFFMANN LAROCHE, e isopropildibenzoilmetano.
- \bullet
- los derivados cinámicos, entre ellos los siguientes: metoxicinamato de etilhexilo, vendido especialmente bajo la denominación comercial "PARSOL MCX" por HOFFMANN LAROCHE, metoxicinamato de isopropilo, metoxicinamato de isoamilo, vendido especialmente bajo la denominación comercial "NEO HELIOPAN E 1000" por HAARMANN y REIMER, cinoxato, metoxicinamato de DEA, metilcinamato de diisopropilo y etilhexanoato dimetoxicinamato de glicerilo;
- \bullet
- los derivados de \beta,\beta'-difenilacrilato, entre ellos los siguientes: octocrileno, vendido especialmente bajo la denominación comercial "UVINUL N539" por BASF, y etocrileno, vendido especialmente bajo la denominación comercial "UVINUL N35" por BASF;
- \bullet
- los derivados de la benzofenona, entre ellos los siguientes: benzofenona-1, vendida especialmente bajo la denominación comercial "UVINUL 400" por BASF, benzofenona-2, vendida especialmente bajo la denominación comercial "UVINUL D50" por BASF, benzofenona-3 u oxibenzona, vendida especialmente bajo la denominación comercial "UVINUL M40" por BASF, benzofenona-4, vendida especialmente bajo la denominación comercial "UVINUL MS40" por BASF, benzofenona-5, benzofenona-6, vendida especialmente bajo la denominación comercial "HELISORB 11" por NORQUAY, benzofenona-8, vendida especialmente bajo la denominación comercial "SPECTRA-SORB UV-24" por AMERICAN CYANAMID, benzofenona-9, vendida especialmente bajo la denominación comercial "UVINUL DS-49" por BASF, benzofenona-12 y 2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)benzoato de n-hexilo;
- \bullet
- los derivados de bencilidenalcanfor, entre ellos los siguientes: 3-bencilidenalcanfor, 4-metilbencilidenalcanfor, vendido especialmente bajo la denominación "EUSOLEX 6300" por MERCK, ácido bencilidenalcanforsulfónico, metosulfato de alcanforbenzalconio, ácido tereftalilidendialcanforsulfónico y poliacrilamidometilbencilidenalcanfor;
- \bullet
- los derivados de bencimidazol, entre ellos los siguientes: ácido fenilbencimidazolsulfónico, vendido especialmente bajo la denominación comercial "EUSOLEX 232" por MERCK, y fenildibencimidazoltetrasulfonato disódico, vendido especialmente bajo la denominación comercial "NEO HELIOPAN AP" por HAARMANN y REIMER;
- \bullet
- los derivados de triazina, entre ellos los siguientes: anisotriazina, vendida especialmente bajo la denominación comercial "TINOSORB S" por CIBA SPECIALTY CHEMICALS, etilhexiltriazona, vendida especialmente bajo la denominación comercial "UVINUL T150" por BASF, dietilhexilbutamidotriazona, vendida especialmente bajo la denominación comercial "UVASORB HEB" por SIGMA 3V, y 2,4,6-tris(4'-aminobenzal-malonato de diisobutilo)-s-triazina;
- \bullet
- los derivados de benzotriazol, entre ellos los siguientes: drometrizoltrisiloxano, vendido bajo la denominación "SILATRIZOLE" por RHODIA CHIMIE, metilenbisbenzotriazoliltetrametilbutilfenol, vendido especialmente en forma sólida bajo la denominación comercial "MIXXIM BB/100" por FAIRMOUNT CHEMICAL o en forma micronizada en dispersión acuosa bajo la denominación comercial "TINOSORB M" por CIBA SPECIALTY CHEMICALS;
- \bullet
- los derivados antranílicos, entre ellos el antranilato de mentilo vendido bajo la denominación comercial "NEO HELIOPAN MA" por HAARMANN y REIMER;
- \bullet
- los derivados de imidazolinas, entre ellos el dimetoxibencilidendioxoimidazolinapropionato de etilhexilo.
También se pueden citar los derivados de
benzalmalonato, entre ellos el poliorganosiloxano con funciones
benzalmalonato vendido bajo la denominación comercial "PARSOL
SLX" por HOFFMANN LAROCHE, así como los derivados de
4,4-diarilbutadieno, entre ellos el
1,1-di-carboxi(2,2'-dimetilpropil)-4,4-difenilbutadieno.
Los agentes fotoprotectores orgánicos más
particularmente preferidos son seleccionados entre los compuestos
siguientes: salicilato de etilhexilo, metoxicinamato de etilhexilo,
octocrileno, ácido fenilbencimidazolsulfónico,
benzofenona-3, benzofenona-4,
benzofenona-5,
4-metilbencilidenalcanfor, ácido
tereftalilidendialcanforsulfónico, fenildibencimidazoltetrasulfonato
disódico,
2,4,6-tris(4'-aminobenzalmalonato
de diisobutilo)-s-triazina,
anisotriazina, etilhexiltriazona,
dietil-hexilbutamidotriazona,
metilenbisbenzotriazoliltetrametilbutilfenol,
drometrizoltrisiloxano,
1,1-dicarboxi-(2,2'-dimetilpropil)-4,4-difenilbutadieno
y sus mezclas.
Los agentes fotoprotectores inorgánicos son
seleccionados entre pigmentos o también nanopigmentos (tamaño medio
de las partículas primarias: generalmente entre 5 nm y 100 nm,
preferiblemente entre 10 nm y 50 nm) de óxidos metálicos recubiertos
o no, como, por ejemplo, nanopigmentos de óxido de titanio (amorfo o
cristalizado en forma de rutilo y/o anatasa), de hierro, de zinc, de
zirconio o de cerio, que son todos agentes fotoprotectores UV bien
conocidos per se. Son agentes de recubrimiento clásicos,
además, la alúmina y/o el estearato de aluminio. Tales nanopigmentos
de óxidos metálicos, recubiertos o no recubiertos, están en
particular descritos en las solicitudes de patente EP 518.772 y EP
518.773.
Los filtros están generalmente presentes en las
composiciones según la invención en proporciones que van del 0,1 al
20% en peso con respecto al peso total de la composición y
preferiblemente que van del 0,2 al 15% en peso con respecto al peso
total de la composición.
La invención será ahora ilustrada por los
ejemplos no limitativos siguientes. En estos ejemplos, las
cantidades están indicadas en porcentaje ponderal. Los
constituyentes de las composiciones son designados según la
nomenclatura CTFA.
Se trata una solución que contiene glucosamina
comercial A' (1,4 mmol) y 3-dodecanoiloxidecanoílo
(1,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) con EDC.MeI (2,10 mmol) y se
agita a temperatura ambiente toda la noche. Se concentra entonces la
mezcla de reacción y se purifica el residuo por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice.
Se disuelve el compuesto anterior (15,2 mmol)
con 3-hidroxidecanoílo (16,7 mmol) y
4-pirrolidinopiridina (1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(95 ml). Se añade EDC.MeI (16,7 mmol) y se agita el medio a
temperatura ambiente toda la noche. Se concentra entonces la mezcla
de reacción y se purifica el residuo por cromatografía instantánea
sobre gel de
sílice.
sílice.
Se disuelve el acetónido obtenido anteriormente
en una mezcla de ácido acético/agua (4/1) y se calienta a 60ºC
durante 1 h. Se concentra entonces el medio y se purifica por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice para obtener el
intermediario A.
Se obtiene B' a partir del producto comercial
B'' aplicando el mismo protocolo utilizado para la síntesis de A
(véase lo anterior).
Se añade TCBOC-Cl (13,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) gota a gota durante 15 min. a una solución
a 0ºC que contiene B' (12 mmol) y piridina (25 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (125 ml). Se lleva entonces la mezcla suavemente a
temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añaden sucesivamente
4-pirrolidinopiridina (6,0 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (60 mmol) y clorofosfonato
de difenilo (18 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 5 h. Se diluye entonces la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se
lava con una solución acuosa de HCl (7,5%) fría y luego con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se seca y concentra
después. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea sobre
gel de sílice.
Se añade ZnCl_{2} (1,0 M en éter, 2,41 mmol) a
0ºC a una solución que contiene el compuesto antes obtenido (4,84
mmol) y diclorometil metil éter (24,2 mmol) en CHCl_{3} (60 ml).
Se lleva la mezcla suavemente a temperatura ambiente y se agita
después a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluye
entonces el medio de reacción con EtOAc, se lava con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca después y se concentra. Se
purifica el residuo por cromatografía instantánea sobre gel de
sílice para obtener el compuesto B.
Se agita una solución que contiene B (1,85 mmol)
y A (1,54 mmol) en 1,2-dicloroetano (18,5 mmol) con
criba molecular 4 A (1 g) durante 1 h y se trata después con AgOTf
(5,55 mmol) en una sola porción. Después de haber agitado durante 4
h a temperatura ambiente en obscuridad, se añade un suplemento de
AgOTf (1,85 mmol) y se agita la reacción durante toda la noche. Se
filtra entonces la mezcla cremosa sobre celita y se concentra. Una
purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice
permite obtener el compuesto C'.
Se hidrogena una solución que contiene C' (0,46
mmol) en una mezcla de AcOH (4,5 ml)/THF (40 ml) en presencia de
PtO_{2} (0,45 g) a temperatura ambiente bajo una presión de 70
psig durante 18 h. Se diluye la solución con CHCl_{3}/MeOH (2/1) y
se sonica luego brevemente. Se filtra entonces el catalizador y se
lava con la mezcla de CHCl_{3}/MeOH (2/1). Se reagrupan los
filtrados y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice.
Se agita el producto anterior (12 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) en presencia de
N,N-diisopropiletilamina (60 mmol) y POCl_{3} (18
mmol) a temperatura ambiente durante 5 h. Se concentra entonces la
reacción. Se diluye luego el medio de reacción con CH_{2}Cl_{2},
se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca
después y se concentra. Se disuelve entonces el residuo en ácido
acético (100 ml) y se calienta a 60ºC con polvo de zinc (0,9 mmol).
Se vuelve a enfriar entonces la reacción y se filtra sobre celita y
se concentra después. Una purificación por cromatografía instantánea
sobre gel de sílice permite obtener el compuesto C.
Se evaluó el efecto inmunoestimulante sobre una
fracción de Vitreoscilla filiformis rica en LPS cuyo lípido A
guarda conformidad con la presente invención.
Se cultiva una cepa de Vitreoscilla
filiformis (ATCC 15551) según el procedimiento descrito en la
solicitud de patente WO-9402158. Se efectúa el
cultivo a 26ºC durante al menos 48 horas hasta obtener una
concentración celular conveniente correspondiente a una densidad
óptica a 600 nm superior o igual a 1,5. Se traspasa la cepa al 2%
V/V a un medio nuevo cada 48 horas hasta la obtención de un cultivo
estable. Se siembra entonces un Erlenmeyer de 1 litro que contiene
200 ml de medio nuevo con 4 ml del cultivo anterior.
Se efectúa el cultivo en Erlenmeyer a 26ºC sobre
una mesa de cultivo agitada a 100 revoluciones/minuto. El pie de
cuba así obtenido sirve de inóculo a un fermentador de 10 l. Se
efectúa el crecimiento a 26ºC, pH 7, 100 revoluciones/minuto y
pO_{2} \geq 15%.
Después de 48 horas de crecimiento, se
transfiere la biomasa a un fermentador de 600 litros útiles para su
cultivo en las mismas condiciones.
Se utilizó el medio de cultivo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición | Concentración |
| Extracto autolítico de levadura Biokar (ref. 112002) | 2,0 g/l |
| Peptona papaínica de soja (origen PPS-USP Biokar ref. 1 1601) | 2,0 g/l |
| Microelementos de Heller | 2,0 ml/l |
| Glucosa anhidra | 2,0 g/l |
| CaCl_{2}, 10 H_{2}O | 0,066 g/l |
| Agua destilada | 100,0 ml |
Se ajusta el pH a 7,15 por adición de sosa o de
potasa 1N antes de la esterilización a 121ºC durante 20 min.
La composición de los microelementos de Heller,
para 1 l de agua destilada, es la siguiente:
| ZnSO_{4}, 7 H_{2}O | 1 g |
| MnSO_{4}, H_{2}O | 0,076 g |
| CuSO_{4}, 5 H_{2}O | 0,003 g |
| KI | 0,010 g |
| H_{3}BO_{3} | 1 g |
| AlCl_{3}, 6H_{2}O | 0,050 g |
| NiCl_{2}, 6H_{2}O | 0,030 g |
Se añaden a este medio de cultivo 0,2 g/l de un
antiespuma de tipo polimetilsiloxano (Silbione 97350 RP). Se regula
la temperatura entre 26 y 30ºC, situándose el óptimo a 29ºC.
Se efectúa un ciclo completo de crecimiento en
48 h aproximadamente. Se regula la aireación por medio de un
debitómetro de masa para tener como mínimo un 20% de oxígeno
disuelto. Ya no hay prácticamente glucosa residual al final del
crecimiento.
Se efectúa la separación de la biomasa por
centrifugación. Se opera en una centrífuga de tipo industrial
enfriada a 4ºC que permite obtener un poder separador equivalente a
8.000 g, impulsada durante 2 minutos.
Se congela entonces el medio de cultivo así
recogido para una utilización diferida.
Antes de su utilización, se descongela el medio
a 4ºC y se transfieren luego las células a envases de 1 a 2 litros
cerrados, que son autoclavados a 121ºC durante un período de tiempo
comprendido entre 20 y 40 minutos.
Se centrifugan entonces 420 ml de producto
autoclavado a 100.000 g a 4ºC durante 1 h 30. Se recuperan las
pellas y se resuspenden después en 150 ml de tampón de
solubilización. Después de calentar a 100ºC durante una hora, se
efectúa una centrifugación a 10.000 g a 4ºC durante 30 minutos. Se
retiran 100 ml del sobrenadante, al cual se añaden 60 mg de
proteinasa K (0,6 mg/ml). Después de calentar a 60ºC durante una
hora, se añaden 200 ml de una solución de cloruro de magnesio en
metanol y se mantiene la composición obtenida a -20ºC durante una
noche. Se efectúan entonces dos precipitaciones en etanol a -20ºC.
Tras resuspensión en agua destilada, se dializa el producto
obtenido frente a agua y se liofiliza después.
Se incuban células de Langerhans humanas
normales, obtenidas por tratamiento enzimático, durante 18 horas con
100 \mug/ml del producto obtenido en la etapa (a) anterior o con
100 \mug/ml de LPS de E. coli, utilizado como control
positivo.
Se repite el experimento tres veces.
Se expresa la expresión de la molécula
HLA-DR en términos de forma de razón de intensidad
media de fluorescencia. La razón de ésta, en los tres experimentos,
es de 1,28 para el producto estudiado, no significativamente
diferente de la medida para el LPS de referencia (1,19).
Además, la expresión de las moléculas
B7-2, apreciada por microscopía electrónica y
expresada por el número de granos de oro para 100 \mum de
membrana, es mucho mayor cuando se incuban las células con el
producto estudiado (162,4 \pm 13,7) que con el LPS de referencia
(88,5 \pm 8,3).
Finalmente, la capacidad de fagocitosis de
perlas de látex por las células de Langerhans, expresada en número
de perlas fagocitadas por 100 \mum^{2} de membrana, aumenta
significativamente en presencia del producto estudiado (54,1 \pm
11,4) y es superior a lo obtenido en presencia del LPS de referencia
(34,7 \pm 6,9).
Conclusión: el producto estudiado induce
en la superficie de las células de Langerhans un aumento de
expresión de las principales moléculas implicadas en el contacto con
los linfocitos T, necesario para la iniciación de la respuesta
inmune. Además, siendo la fagocitosis una de las primeras etapas de
la actividad funcional de las células de Langerhans para asegurar la
defensa del organismo frente a agentes patógenos bacterianos o
víricos, su estimulación por el LPS estudiado deja suponer una
actividad aumentada de la eliminación de agentes patógenos por las
células de Langerhans, atribuible al lípido A de este LPS.
Se prepara una emulsión Ac/Ag a partir de los
ingredientes siguientes en las proporciones ponderales indicadas a
continuación:
| Estearato de glicerilo | 2,0% | |
| Polisorbato 60 | 2,0% | |
| Ácido esteárico | 1,5% | |
| Hidróxido de sodio | 0,7% | |
| Carbómero | 0,4% | |
| Aceite de girasol | 15,0% | |
| Propilenglicol | 3,0% | |
| Conservantes | 0,5% | |
| Lípido A* | 0,1% | |
| Agua \hskip10.5cm csp | 100 % | |
| *Obtenido como se describe en el Ejemplo 1. |
Se puede preparar esta composición de forma
clásica para el experto en la técnica. Su procedimiento de
preparación incluye preferiblemente una etapa de disolución del
lípido A en una solución acuosa de hidróxido de sodio.
Claims (10)
1. Lípido A caracterizado por estar
constituido por un compuesto seleccionado entre: (a) los compuestos
de fórmula (I):
donde:
AG_{1} representa un grupo
3-hidroxidecanoílo,
AG_{2} representa un grupo
3-dodecanoiloxidecanoílo y
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
PO(OR')_{2}, representando R' un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado,
C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo o bencilo, y
(b) en el caso en que R representa un grupo
PO(OH)_{2} en la fórmula (I) anterior, una sal
inorgánica del compuesto de fórmula (I) o una sal de amina primaria,
secundaria o terciaria del compuesto de fórmula (I) o una sal de
fosfoetanolamina del compuesto de fórmula (I),
entendiéndose que, cuando están presentes varios
grupos R, respectivamente R', son idénticos o diferentes los unos de
los otros.
2. Lípido A según la reivindicación 1,
caracterizado por seleccionar la sal de amina entre las sales
de las sales de mono-, di- y trietanolamina, las sales de mono-, di-
o triisopropanolamina, el
2-amino-2-metil-1-propanol,
el
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
y el tris-(hidroximetil)aminometano.
3. Lípido A según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la sal inorgánica es una
sal de sodio, magnesio, potasio, zinc o calcio.
4. Composición adaptada a una aplicación tópica
sobre la piel, que contiene, en un medio cosméticamente aceptable,
un lípido A según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada por contener de un 0,01 a un 0,1% en peso de
lípido A según la reivindicación 1 con respecto al peso total de la
composición.
6. Composición según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizada por contener además al menos un filtro UV
orgánico o inorgánico.
7. Utilización cosmética de un lípido A, tal
como se ha definido en la reivindicación 1, o de una composición
según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, para prevenir o
tratar los signos cutáneos del envejecimiento y/o para proteger la
piel contra los efectos perjudiciales de los UV.
8. Procedimiento de tratamiento cosmético de la
piel, que consiste en la aplicación tópica sobre la piel de la
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizada por estar destinada a prevenir o tratar los
signos cutáneos del envejecimiento y/o a proteger la piel contra los
efectos perjudiciales de los UV.
10. Utilización del lípido A según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de una
composición dermatológica destinada a reforzar las defensas
inmunitarias cutáneas.
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