ES2267754T3 - Tratamiento de tumores con compuestos retinoides selectivos del rar alfa en combinacion con otros agentes antitumorales. - Google Patents
Tratamiento de tumores con compuestos retinoides selectivos del rar alfa en combinacion con otros agentes antitumorales. Download PDFInfo
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Abstract
Cuerpo moldeado de agentes de lavado o de limpieza, caracterizado porque presenta, al menos, dos superficies limítrofes laterales, una de las cuales al menos no es vertical a través de al menos la mitad de su altura.
Description
Tratamiento de tumores con compuestos retinoides
selectivos del RAR\alpha en combinación con otros agentes
antitumorales.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos retinoides específicos o selectivos de RAR\alpha en
combinación con interferones y otros agentes antitumorales. De forma
más particular, la presente invención se refiere al uso de
compuestos retinoides específicos o selectivos de RAR\alpha para
el tratamiento de carcinoma de mama en combinación con interferones
y otros agentes antitumorales. Aún de forma más particular, la
presente invención se refiere al uso de ácido
4-[(4-cloro-3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-amino]-2,6-difluoro-benzoico
y compuestos relacionados en combinación con interferones y otros
agentes antitumorales, y de forma específica al uso de ácido
4-[(4-cloro-3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-amino]-2,6-difluoro-benzoico
y compuestos relacionados para el tratamiento de carcinoma de mama
en combinación con interferones y otros agentes antitumorales.
El ácido retinoico de origen natural y
compuestos relacionados, en general denominados retinoides, se
conocen en las técnicas biofarmacéutica, médica y técnicas
relacionadas por tener actividad biológica importante, incluyendo
prevención e inhibición de proliferación celular maligna. Existe un
extenso volumen de patentes y bibliografía científica que describe
la síntesis de compuestos retinoides, sus actividades biológicas e
investigaciones dirigidas a descubrir los diversos modos de acción
de los retinoides en sistemas humanos y otros sistemas biológicos,
in vitro así como in vivo también.
De forma específica, se acepta por lo general en
la técnica que las composiciones farmacéuticas que tienen un
compuesto o compuestos tipo retinoide como el ingrediente activo son
útiles en el campo de antiproliferación celular o antitumorales para
el tratamiento o prevención de trastornos hiperproliferativos de la
piel, y otras enfermedades premalignas y malignas tales como
cánceres de mama, piel, próstata, cuello del útero, útero, colon,
vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sangre y
sistema linfático, metaplasias, displasias, neoplasias,
leucoplaquias y papilomas de las membranas mucosas y en el
tratamiento del sarcoma de Kaposi. Sin embargo, una desventaja
generalmente reconocida del tratamiento de mamíferos con retinoides
es su toxicidad mucocutánea que se da en más del 90% de los
pacientes cuando se tratan con una dosis efectiva de retinoides, por
vía tópica o sistémica.
Se sabe también en general en la técnica que
existen dos tipos principales de receptores de retinoides en
mamíferos (y otros organismos). Los dos tipos o familias principales
de receptores se designan respectivamente los RAR y RXR. Dentro de
cada tipo hay subtipos; en la familia de RAR los subtipos se
designan RAR\alpha, RAR\beta y RAR\gamma, en RXR los subtipos
son: RXR\alpha, RXR\beta y RXR\gamma. Se ha establecido
también en la técnica que la distribución de los dos tipos
principales de receptor retinoide, y de los distintos
sub-tipos no es uniforme en los diversos tejidos y
órganos de los organismos mamíferos. Además, se acepta en general
en la técnica que muchos efectos secundarios indeseados de
retinoides, tales como la toxicidad mucocutánea, están mediados por
uno o más de los subtipos del receptor RAR. Una publicación de
Standeven y col., Toxicology Letters 92 (1997) 231 a
240 describe que el tratamiento de ratones con retinoides selectivos
de RAR\alpha da lugar a irritación de la piel significativamente
inferior (toxicidad mucocutánea) que el tratamiento con retinoides
que tienen fuerte actividad agonista sobre RAR\beta y en
particular sobre RAR\gamma.
La patente de Estados Unidos número 5.965.606
describe procedimientos de tratamiento de tumores con retinoides
específicos o selectivos del RAR\alpha, y la síntesis de tales
retinoides se describe en esta patente así como también en la
patente de Estados Unidos número 5.856.490. Se muestra a
continuación un compuesto selectivo del RAR\alpha importante de la
patente de Estados Unidos número 5.965.606 (compuesto 32 de esta
referencia de patente).
En lo que respecta al uso de retinoides en
combinación con otros fármacos para tratar tumores, hay estudios
publicados en la técnica que ciertos compuestos retinoides actúan de
forma aditiva y algunos incluso de forma sinérgica con otros agentes
quimioterapéuticos antitumorales conocidos, tales como interferones
y otros fármacos, en distintos carcinomas de cultivos de célula de
mama para suprimir o inhibir la proliferación de las células
cancerígenas. La publicación de Fanjul y col. en Cancer
Research 56, 1571 a 1577 (1996) describe ensayos de distintos
compuestos retinoides, incluyendo un compuesto designado en la
publicación como SRI 11220 en combinación con interferón en
distintas líneas celulares de carcinoma, y establece que en algunas
de las líneas celulares la actividad
anti-proliferativa del compuesto SRI 11220 y el
interferón era sinérgica. La estructura de este compuesto de la
técnica anterior SRI 11220 se muestra a continuación. Sin embargo,
de forma significativa, la referencia de Fanjul y col.
atribuye la inhibición de las células de cáncer de mama con
retinoides selectivos e interferón al papel potencial de los
receptores RAR\gamma. De hecho, el compuesto SRI 11220 se describe
en esta referencia como un agonista del RAR\gamma.
Una publicación de Toma y col. en
International Journal of Oncology 10: 597 a 607 (1997)
describe efectos sinérgicos de ciertos retinoides distintos, tales
como ácido todo-trans retinoico (tRA) con interferón
\alpha (IFN\alpha) y efecto sinérgico con otros agentes
quimioterapéuticos tales como tamoxifeno (TAM) en líneas de cáncer
de mama humano MCF-7. Como antecedente adicional de
la presente invención se señala que una publicación de Kurbacher
y col. en Cancer Letters 103 (1996) 183 a 189 describe
acción sinérgica de la vitamina C con ciertos agentes antitumorales
quimioterapéuticos en líneas celulares del carcinoma humano
MCF-7 y MDA-MB 231.
La patente de Estados Unidos número 5.856.490
describe aril o heterarilamidas de tetrahidronaftalenos, que en
términos generales son retinoides específicos de RAR\alpha. Entre
los compuestos descritos de forma específica como realizaciones
preferidas en esa referencia está el ácido
2,6-difluoro-4-[3'-hidroxi-4'-bromo-5',6',7',8'-tetrahidro-5',5',8',8'-tetrametilnaftalen-2'-il)carbamoil]benzoico,
cuya estructura se ha mostrado anteriormente. En la referencia
5.856.490 este compuesto se designa como compuesto 36.
La presente invención también se refiere a
compuestos de fórmula 1
en la que R representa H o un
alquilo inferior que tiene de 1 a 6 carbonos, y a sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y al uso de
compuestos de fórmula 1 en combinación con otros agentes
antitumorales para el tratamiento de un tumor o afección maligna en
un mamífero en necesidad de tal tratamiento. Además, la presente
invención también se refiere a una composición farmacéutica para el
tratamiento de un tumor o afección maligna en un mamífero en
necesidad de tal tratamiento, en la que el ingrediente activo de la
composición comprende uno o más compuestos de fórmula 1. Tal
composición farmacéutica que comprende como su ingrediente activo
uno o más compuestos de fórmula 1 se usa de forma ventajosa en
combinación con uno o más de otros agentes antitumorales para el
tratamiento de un tumor o afección maligna en un mamífero en
necesidad de tal
tratamiento.
La figura 1 es un gráfico que muestra sinergia
en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \alpha (IFN\alpha) en células
SKBR-3.
La figura 2 es un gráfico que muestra sinergia
en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \beta (IFN\beta) en células
SKBR-3.
La figura 3 es un gráfico que muestra sinergia
en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \gamma (IFN\gamma) en células
SKBR-3.
La figura 4 es otro gráfico que muestra
sinergia en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \alpha (IFN\alpha) en células
SKBR-3.
La figura 5 es otro gráfico que muestra sinergia
en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \beta (IFN\beta) en células
SKBR-3.
La figura 6 es otro gráfico que muestra
sinergia en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \gamma (IFN\gamma) en células
SKBR-3.
La figura 7 es un gráfico que muestra los
efectos anti-proliferativos de una combinación del
compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y de interferón
\alpha (IFN\alpha) en células T47-D.
La figura 8 es un gráfico que muestra sinergia
en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \beta (IFN\beta) en células
T47-D.
La figura 9 es un gráfico que muestra sinergia
en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \gamma (IFN\gamma) en células
T47-D.
La figura 10 es otro gráfico que muestra los
efectos anti-proliferativos de una combinación del
compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y de interferón
\alpha (IFN\alpha) en células T47-D.
La figura 11 es otro gráfico que muestra
sinergia en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \beta (IFN\beta) en células
T47-D.
La figura 12 es otro gráfico que muestra
sinergia en los efectos anti-proliferativos de una
combinación del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención y
de interferón \gamma (IFN\gamma) en células
T47-D.
La figura 13 es un gráfico que muestra el
efecto del compuesto AGN 195183 (compuesto 2) de la invención en
células SKBR-3 y en células
T47-D.
Los compuestos específicos de RAR\alpha y/o
selectivos de RAR\alpha se pueden obtener, por ejemplo, como se
describe en las patentes de Estados Unidos números 5.856.490 y
5.965.606. Estas referencias también presentan datos para demostrar
que los compuestos son incluso agonistas específicos o selectivos
del RAR\alpha. Se conocen en la técnica ensayos con los que se
puede probar y establecer si un compuesto es o no un agonista
específico o selectivo del RAR\alpha, y se describen en numerosas
publicaciones y patentes de la técnica anterior. Por ejemplo, se
describe con detalle un ensayo de transactivación del receptor
quimérico que ensaya la actividad tipo agonista en los subtipos
de receptor RAR_{\alpha}, RAR_{\beta}, RAR_{\gamma},
RAR_{\alpha}, y que se basa en el trabajo publicado por Feigner
P. L. y Holm M. (1989) Focus, 112, en la patente de Estados
Unidos número 5.455.265. La memoria descriptiva de la patente de
Estados Unidos número 5.455.625 se incorpora expresamente a esta
invención como referencia.
Se describen un ensayo de transactivación de
holorreceptor y un ensayo de unión de ligando que miden
la actividad tipo antagonista/agonista de los compuestos de la
invención, o su capacidad para unirse a los distintos subtipos de
receptor de retinoides, respectivamente, en la solicitud PCT
publicada número WO 93/11755 (en particular en las páginas 30 a 33 y
37 a 41) publicada el 24 de Junio de 1993, cuya memoria descriptiva
se incorpora también a esta invención como referencia. También se da
a continuación una descripción del ensayo de unión de ligando.
Todos los ensayos de unión se llevaron a cabo de
un modo similar. Los seis tipos de receptor se derivaron del tipo de
receptor expresado (RAR \alpha, \beta, \gamma y RXR \alpha,
\beta, \gamma) expresados en baculovirus. Se prepararon
soluciones madre de todos los compuestos como soluciones en etanol
10 mM y se llevaron a cabo diluciones en serie en DMSO:etanol 1:1.
Los tampones de ensayo estaban constituidos para los seis ensayos de
receptor por lo siguiente: glicerol al 8%, KCl 120 mM, Tris 8 mM,
CHAPS 5 mM, DTT 4 mM y PMSF 0,24 mM. pH 7 a 4, a temperatura
ambiente.
\newpage
Todos los ensayos de unión al receptor se
realizaron de la misma forma. El volumen de ensayo final fue de 250
\mul y contenía de 10 a 40 \mug de extracto proteico dependiendo
del receptor que se ensaya junto con ácido [^{3}H]
todo-trans retinoico 5 nM o ácido
[^{3}H]-9-cis retinoico 10 nM y
concentraciones variables de ligando de competición a
concentraciones que variaban de 0 a 10-5 M. A los
ensayos se les dio formato para un sistema de minitubo de 96
pocillos. Se llevaron a cabo las incubaciones a 4ºC hasta que se
alcanzó el equilibrio. Se definió unión no específica como la unión
restante en presencia de 1000 nM del isómero de ácido retinoico no
marcado apropiado. Al final del periodo de incubación se añadieron
50 \mul de hidroxiapatito al 6,25% en el tampón de lavado
apropiado. El tampón de lavado estaba constituido por KCl 100 mM,
Tris 10 mM y bien CHAPS (RXR \alpha, \beta, \gamma) 5 mM o
bien Triton X-100 (RAR \alpha, \beta, \gamma)
al 0,5%. La mezcla se agitó con vórtice y se incubó durante 10
minutos a 4ºC, se centrifugó y se eliminó el sobrenadante. Se lavó
el hidroxiapatito tres veces más con el tampón de lavado apropiado.
El complejo receptor-ligando fue adsorbido por el
hidroxiapatito. Se determinó la cantidad de complejo
receptor-ligando mediante recuento de centelleo
líquido del agregado de hidroxiapatito.
Después de corregir para unión no específica se
determinaron los valores CI_{50}. El valor CI_{50} se define
como la concentración de ligando de competición necesario para
reducir la unión específica en un 50%. El valor CI_{50} se
determinó gráficamente en un diagrama logarítmico de los datos. Los
valores de K_{d} se determinaron mediante aplicación de la
ecuación de Cheng-Prussof a los valores CI_{50},
la concentración de ligando marcado y la K_{d} del ligando
marcado.
Los resultados del ensayo de unión al
ligando se expresan en números K_{d}, (véase Cheng y
col. Biochemical Pharmacology, volumen 22, páginas 3099 a 3108,
incorporada expresamente a esta invención como referencia).
Se ha descrito un procedimiento experimental
detallado para transactivaciones de holorreceptor en
Heyman y col. Cell 68, 397 a 406 (1992); Allegretto y
col. J. Biol. Chem. 268, 26625 a 26633, y Mangelsdorf y
col. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, páginas 319
a 349, Raven Press Ltd., Nueva York, que se incorpora expresamente a
esta invención como referencia. Los resultados obtenidos en este
ensayo se expresan en números CE_{50}, como también en el
ensayo de transactivación del receptor quimérico.
En el ensayo de transactivación quimérico se
descubrió que el compuesto 2 de la presente descripción tiene un
valor CE_{50} de 180 nanomolar dentro del 75% de eficiencia en los
receptores RAR\alpha, y en el ensayo de unión al ligando un valor
K_{d} de 5 nanomolar. Para los receptores RAR\beta y RAR\gamma
se encontró que el compuesto 2 es inactivo como un agonista, con un
valor CE_{50} superior a 10^{4} nanomolar.
Aún se describe otro ensayo de transactivación,
el "ensayo del PGR", en la publicación Klein y col. J.
Biol. Chem. 271, 22692 a 22696 (1996) que se incorpora expresamente
a esta invención como referencia, y se proporciona también a
continuación una descripción detallada. Los resultados del ensayo
del PGR se expresan también en números CE_{50} (concentración
nanomolar).
Se transfectaron de forma transitoria células
CV-1 (4 x 10^{5} células/pocillo) con el plásmido
indicador de luciferasa
MTV-4(R5G)-Luc (0,7
ug/pocillo) que contiene cuatro copias del elemento de respuesta a
ADN retinoide R5G junto con el plásmido de expresión de RXR\alpha
pRS-hRXR\alpha (0,1 ug/pocillo) y uno de los
plásmidos de expresión de RAR-P-GR
(0,05 ug/pocillo) en placas de 12 pocillos mediante precipitación de
fosfato de calcio Chen y col. (1987) Mol. Cell. Biol. 7, 2745
a 2752 como describieron Klein y col. en J. Biol. Chem. 271,
22692, referenciado anteriormente. Los tres plásmidos de expresión
RAR-P-GR diferentes,
pRS-RAR\alpha-P-GR,
pcDNA3-RAR\beta-P-GR
y
pcDNA3-RAR\gamma-P-GR,
expresan los receptores RAR\alpha, RAR\beta y RAR\gamma,
respectivamente, que contienen dominios de unión a ADN modificados
tal que sus "cajas P" han sido alteradas a las del receptor
glucocorticoide. Estos receptores
RAP-P-GR se unen a ADN como
complejos heterodiméricos con RXR. De forma específica, los
receptores RAR-P-GR se unen a
elementos de respuesta al ácido retinoico designados R5G,
constituidos por dos hemisitios del RAR (secuencia de nucleótido
5'-GGTTCA-3') separados por 5 pares
de bases en los que el hemisitio 3' se ha modificado al de un
hemisitio del receptor glucocorticoide,
5'-AGAACA-3'. Se usó un plásmido de
expresión de \beta-galactosidasa (0,01 ug/pocillo)
como un patrón interno para permitir distintas eficiencias de
transfección. De forma alternativa, el ensayo se llevó a cabo en
formato de placa de microtítulos de 96 pocillos (5000
células/pocillo) de forma idéntica a la descrita anteriormente
excepto que se aplicó a cada pocillo 1/5 de la cantidad del
precipitante de ADN-fosfato de calcio (20 \mul en
lugar de 100 \mul). Dieciocho horas después de la introducción de
los precipitantes de ADN se aclararon las células con solución
salina tamponada con fosfato (PBS) y se alimentó con
D-MEM (Gibco-BRL) que contiene suero
bovino fetal extraído con carbón vegetal activado al 10% (Gemini
Bio-Products). Se trataron las células durante 18
horas con los compuestos indicados en las figuras. Después de
aclarar con PBS se lisaron las células con luciferasa, se midió la
actividad como se describió previamente en de Wet (1987) Mol.
Cell. Biol. 7, 725 a 737. Los valores de luciferasa representan la
media \pm SEM (error típico de la media) de determinaciones por
triplicado normalizadas con la actividad
\beta-galactosidasa.
Los compuestos específicos o selectivos de
RAR\alpha de la invención se muestran en la fórmula 1. Estos
compuestos representan también nueva composición de materia y se
consideran nuevos e inventivos de por sí. Realizaciones preferidas
de los compuestos de la invención dentro del alcance de la fórmula 1
son aquellas en los que el grupo R de la fórmula 1 es H o alquilo
inferior de 1 a 3 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. El compuesto más preferido de la invención es cuando el
grupo R es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto. A este respecto se observa que una sal farmacéuticamente
aceptable es cualquier sal que conserve la actividad del compuesto
original y no ejerza efecto perjudicial o desfavorable sobre el
sujeto al que se administra y en el contexto en el que se
administra.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
derivar de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede ser un ión
mono o polivalente. Son de interés particular los iones inorgánicos,
sodio, potasio, calcio y magnesio. Se pueden preparar sales
orgánicas con aminas, en particular sales de amonio tales como
mono-, di- y trialquilaminas o etanolaminas. Se pueden formar
también sales con cafeína, trometamina y moléculas similares.
En términos generales, los compuestos de fórmula
1 se pueden obtener mediante los procedimientos sintéticos descritos
en la patente de Estados Unidos número 5.856.490. A continuación se
describe detalladamente un procedimiento sintético preferido
actualmente para la preparación del compuesto preferido de la
invención en el que R es H, y del éster etílico correspondiente.
Los efectos anti-proliferativos
de los compuestos de la invención se demuestran mediante
procedimientos de ensayo bien aceptados en la técnica. Estos ensayos
se realizan sobre el compuesto preferido de la invención, el
compuesto 2, también denominado AGN 195183 sin y en combinación con
interferón \alpha, \beta, y \gamma recombinante humano que son
agentes antitumorales bien conocidos en la técnica (el número AGN es
un número arbitrario asignado a compuestos en los laboratorios de
investigación del cesionario de la presente invención). Los
materiales y los procedimientos de ensayo se describen con detalle a
continuación.
Los cultivos celulares SKBR-3 y
T47-D en los que se realizaron los procedimientos de
ensayo son también conocidos y se encuentran disponibles en fuentes
bien conocidas en la técnica. De forma específica, como se sabe,
T-47D es una línea celular de cáncer de mama humano
receptora de estrógeno positiva (ER^{+}), y
SK-BR-3 es una línea celular de
cáncer de mama humano receptora de estrógeno negativa (ER^{-}). El
procedimiento de ensayo que es de por sí bien conocido en la
técnica, incluye la determinación de la incorporación de
5'-bromo-2'-deoxiuridina
(BrdU) en las células. Como se sabe, la incorporación de menos BrdU
representa menos proliferación celular (inhibición de la
proliferación celular), y este ensayo es aceptado en la técnica como
una medida de la actividad anti-proliferativa o
antitumoral del agente o agentes ensayados.
Cuando se ensaya una combinación de dos o más
agentes anti-proliferativos o potencialmente
anti-proliferativos los resultados pueden indicar
menos inhibición de proliferación de lo que se esperaría si los
efectos de los agentes individuales fueran aditivos, o los efectos
pueden representar el producto matemático de los efectos esperados
de los dos agentes (inhibición aditiva). De forma alternativa la
inhibición actualmente observada de forma experimental puede ser
mayor de la que se esperaría como un simple producto de los efectos
de los dos agentes. Tal efecto antitumoral o antiproliferativo
sinérgico es muy deseable, y como se describe a continuación se
observó en varios ensayos cuando se usó el compuesto 2 de la
invención en combinación con interferón recombinante humano. Este
efecto sinérgico de los compuestos con interferón en el tratamiento
de tumores, y especialmente de cáncer de mama, no es esperado
basándose en la técnica anterior y es no obvio y sorprendente. Se
describen a continuación los materiales y procedimientos de los
ensayos así como también los criterios matemáticos para la
determinación de los efectos sinérgicos.
El interferón-alfa recombinante
humano (IFN-\alpha) y el
interferón-beta recombinante humano
(IFN-\beta) se adquirieron en Sigma Chemicals Co.
(St Louis, MO). El interferón-gamma recombinante
humano (IFN-\gamma) se adquirió en Roche
Diagnostics (Indianápolis, IN). Se conservaron las soluciones madre
a -70,4 y -20ºC para IFN-\alpha,
IFN-\beta e IFN-\gamma,
respectivamente. Se prepararon soluciones de trabajo de IFN antes
del uso mediante diluciones en el medio de cultivo. Se preparó
solución madre 5 mM de compuesto 2 (AGN 195181) en DMSO, que se
diluyó subsiguientemente en el medio de cultivo a la concentración
final indicada.
\newpage
Esquema de reacción
1
Se añadió a una solución del ácido
3-metoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carboxílico
(compuesto K, como se describió en la patente de Estados Unidos
número 5.856.490, 112 mg, 0,38 mmol) en 6 ml de cloruro de metileno
anhidro 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 100 mg, 0,46 mmol),
2,6-difluoro-4-aminobenzoato
de metilo (compuesto H1, como se describe en la patente de Estados
Unidos número 5.856.490, 77 mg, 0,38 mmol) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC, 110 mg, 0,57 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante toda la noche, luego se concentró hasta
sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
con acetato de etilo:hexano (1:9) dando el compuesto del título
como un aceite claro.
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta 8,18 (s, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,94 (s,
3H), 1,70 (s, 4H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Se agitó una solución de
2,6-difluoro-4-[(3-metoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-amino]-benzoato
de metilo (compuesto A, 113 mg, 0,26 mmol) en 6 ml de metanol y 3
gotas de HCl concentrado a temperatura ambiente durante toda la
noche y luego se concentró hasta sequedad. Se recristalizó el sólido
en etil éter:hexano dando el compuesto del título como un sólido
blanco.
\newpage
RMN ^{1}H acetona-d_{6}
\delta 10,2 (sa, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),
6,94 (s, 1H), 1,69 (s, 4H), 1,27 (s, 6H).
Se añadió a una solución de ácido
2,6-difluoro-4-[(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-amino]-benzoico
(compuesto B, 56 mg, 0,13 mmol) en 4 ml de acetona, carbonato de
potasio (36 mg, 0,26 mmol) y yodoetano (0,012 ml, 0,14 mmol). Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas,
luego se concentró y purificó mediante cromatografía en columna con
acetato de etilo:hexano (1:9) dando el compuesto del título como un
sólido blanco.
RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta 8,00 (s, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,40 (c, J=7,1 Hz, 2H),
1,70 (s, 4H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (s,
3H).
Se añadió a una solución de
2,6-difluoro-4-[(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-amino]-benzoato
de etilo (compuesto C, 227 mg, 0,52 mmol) en 10 ml de diclorometano
anhidro en nitrógeno a 25ºC, cloruro de sulfurilo (0,0413 ml, 0,57
mmol) y etil éter anhidro (0,054 ml, 0,52 mmol). La reacción fue
instantánea a 25ºC según se siguió mediante RMN ^{1}H. Se
interrumpió la mezcla de reacción con NaHCO_{3} saturado, luego se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua,
salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se obtuvo el compuesto
del título como un sólido blanco tras cromatografía en columna con
acetato de etilo:hexano (1:9). RMN ^{1}H CDCl_{3} \delta 9,33
(a, 1H), 8,56 (a, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,36 (d, J=9,83 Hz, 2H), 4,39
(c, J=7,1 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,39
(t, J=7,2 Hz, 3H), 1,32 (s, 6H).
Se añadió a una solución de
4-[(4-cloro-3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil)-amino]-2,6-difluoro-benzoato
de etilo (compuesto 1, 150 mg, 0,32 mmol) en 6 ml de EtOH 2 ml de
NaOH (ac) 2 M. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante
12 horas luego se acidificó con HCl al 10% hasta pH = 5. Se eliminó
el alcohol en exceso mediante evaporación en un equipo rotativo y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Tras la evaporación del disolvente se obtuvo el
compuesto del título en una forma bruta y se recristalizó en acetato
de etilo/hexano dando el compuesto del título bruto (AGN 195183)
como un sólido amarillo claro.
RMN ^{1}H acetona-d_{6}
\delta 7,97 (s, 1H), 7,53 (d, J=10,2 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,65
(m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,31 (s, 6H).
Se cultivaron la línea celular
T-47D receptora de estrógeno positiva (ER^{+}) y
la línea celular SK-BR-3 ER^{-} en
medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM Gibco BRL, Gaithersburg,
MD) suplementado con suero bovino fetal al 10% (HyClone, Logan, UT),
L-glutamina 2 mM y
antibióticos-antimicóticos al 1% (Gibco BRL). Se
obtuvieron líneas celulares de American Type Culture Collection
(ATCC, Rockville, MD, HTB-133 y
HTB-30 para T47-D y
SKBR-3, respectivamente). Se cultivaron las células
a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene CO_{2} al
5%.
Se determinó la proliferación de líneas
celulares cancerosas usando un kit de proliferación celular
comercial (Roche Diagnostics), esencialmente siguiendo las
instrucciones del fabricante. Se sembraron células en placas de
cultivo de tejido de 96 pocillos (Corning Incorporated, Corning, NY)
a una concentración de 3000 células/pocillo. Después de 24 horas se
trataron las células con compuesto 2 (AGN195183) y/o interferones
(IFN\alpha) o disolvente sólo. Las concentraciones apropiadas del
compuesto 2 (AGN195183) usadas en este estudio estaban entre
10^{-11} M y 10^{-6} M; las concentraciones de IFN estaban entre
25 y 1000 Unidades/ml. Se cargaron los medios de cultivo cada 72
horas. Después de 7 días, se añadió 10 \mul de
5-bromo-2'-deoxiuridina
(BrdU) a cada pocillo. Se detuvo la incubación con BrdU 24 horas
después mediante adición de 100 \mul de anticuerpo
anti-BrdU a cada pocillo. Se ensayó la cantidad de
BrdU incorporada en el ADN de células proliferativas mediante medida
de la absorbancia a 450 nm. Se realizó cada experimento por
triplicado.
Se analizó en cuanto a efectos sinérgicos y
aditivos la inhibición del crecimiento observada en los cultivos
celulares como consecuencia del tratamiento con una combinación de
compuesto 2 (AGN195183) de la invención y los interferones (IFN). Se
determinaron los efectos sinérgicos mediante cálculo de la relación
entre el porcentaje de crecimiento celular esperado suponiendo una
interacción aditiva y el crecimiento celular real observado cuando
se combinan ambos agentes (valores > 1 indica acciones
sinérgicas). Se determinaron las significancias estadísticas de los
efectos sinérgicos usando el ensayo t de Student bilateral.
Se definió sinergia como: %A x %B > %AB
Se definió aditividad como: %A x %B = %AB
donde A y B son los efectos de cada
agente individual y AB es el efecto de la combinación, según la
indicación de Aapro y col., Cancer Chemother. Pharmacol., 10:
161 a 166, 1983, y March y col., J. Natl. Cancer Inst., 77:
1197 a 1202, 1986), ambas se incorporan expresamente a esta
invención como
referencia.
En referencia ahora a los gráficos de las
figuras 1 a 12, cada uno de estos representa los resultados
obtenidos en los ensayos descritos anteriormente en los que se
trataron células SKBR-3 y T47-D,
respectivamente, con una combinación de compuesto 2 de la invención
e interferón recombinante humano (IFN) \alpha, \beta, y
\gamma, respectivamente. El gráfico de la figura 13 ilustra los
resultados del tratamiento de estos dos cultivos celulares sólo con
compuesto 2 de la invención, sin el uso de algún otro agente
antitumoral. En cada uno de estos gráficos se representa la
incorporación de
5-bromo-2'-deoxiuridina
(BrdU) en el eje Y (vertical) y se representa concentración
variable del compuesto 2 de la invención o concentración variable de
IFN\alpha, IFN\beta o de IFN\gamma, respectivamente, en el eje
X (horizontal). La concentración de los interferones se expresa en
unidades internacionales, como se acepta en la técnica, mientras que
la concentración molar de compuesto 2 se representa en una escala
logarítmica. Cada gráfico, excepto para el gráfico de la figura 13,
incluye una curva que indica resultados con un único agente,
resultados experimentales reales con la combinación de los dos
agentes (compuesto 2 y el interferón respectivo), y una curva
teórica que se calcula en la forma descrita anteriormente,
suponiendo para el cálculo que los efectos de los dos agentes serían
simplemente aditivos. La incorporación de BrdU se representa en una
base porcentual respecto a la situación cuando no se usa el agente
de concentración variable en el gráfico respectivo (concentración 0
representa incorporación del 100%).
En referencia ahora de forma específica al
gráfico de la figura 1, en el ensayo en células
SKBR-3 ilustrado en ese gráfico la concentración de
compuesto 2 era 10 nanomolar (nM) y la concentración de la
IFN\alpha se variaba. Se puede apreciar en el gráfico que la
inhibición de proliferación celular observada experimentalmente o
realmente era significativamente mayor (menos incorporación de BrdU)
que con IFN\alpha sólo, y significativamente mayor que la curva
teóricamente aditiva, mostrando así un efecto sinérgico del
compuesto 2 e IFN\alpha. Los gráficos de las figuras 2 y 3,
ilustran de forma similar los resultados de ensayos en células
SKBR-3 donde la concentración de compuesto 2 se
mantuvo constante a 10 nM y la concentración de IFN\beta o
IFN\gamma, respectivamente, se variaba. Los gráficos de las
figuras 2 y 3 también muestran efecto sinérgico significativo del
tratamiento de combinación.
Los gráficos de las figuras 4, 5 y 6 describen
los resultados de ensayos en células SKBR-3 donde la
concentración de IFN\alpha, IFN\beta y de IFN\gamma,
respectivamente, se mantuvo constante a 100 unidades
internacionales por ml (U/ml), y se variaba la concentración del
compuesto 2 de la invención. Estos gráficos también muestran efecto
sinérgico significativo, lo que representa que la combinación del
interferón y del compuesto 2 inhibe la proliferación celular
significativamente más de lo que se esperaría en base a los efectos
individuales de estos dos agentes.
Los gráficos de las figuras 7, 8 y 9 describen
los resultados de los ensayos en células T47-D como
consecuencia del tratamiento con una combinación de una
concentración constante (100 nM) de compuesto 2, y concentración
variable de IFN\alpha, IFN\beta y de IFN\gamma,
respectivamente. El gráfico de la figura 7 muestra que la inhibición
por la combinación es aditiva en esta línea celular cuando se usa
IFN\alpha. Sin embargo, cuando se usaron IFN\beta e IFN\gamma
la inhibición observada era significativamente sinérgica.
Las figuras 10, 11 y 12 describen los resultados
de los ensayos en células T47-D donde la
concentración de IFN\alpha, IFN\beta y de IFN\gamma,
respectivamente, se mantuvo constante a 100 unidades internacionales
por ml (U/ml), y se variaba la concentración de compuesto 2 de la
invención. Cuando se usó IFN\alpha en la combinación (figura 10)
la combinación no era muy efectiva y meramente aditiva, pero cuando
se usaron IFN\beta e IFN\gamma, se observó de nuevo inhibición
sinérgica, en el co-tratamiento con IFN\gamma sólo
a mayores concentraciones de compuesto 2.
Los anteriores resultados y en particular la
sinergia en los efectos anti-proliferativos en estas
dos líneas celulares cancerígenas de los compuestos de la invención
y del interferón recombinante humano es inesperado, sorprendente, y
una indicación de que los compuestos específicos de RAR\alpha o
selectivos de RAR\alpha, y en particular los compuestos preferidos
de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades que
implican proliferación celular maligna, tal como carcinomas y en
particular carcinoma de mama. De hecho, los anteriores ensayos
indicaron que los compuestos específicos de RAR\alpha o selectivos
de RAR\alpha, y en particular los compuestos preferidos de la
invención son útiles en terapia de combinación con interferón en
líneas celulares de cáncer de mama receptoras de estrógeno positivas
(T-47D)
y también en líneas celulares de cáncer de mama humano que receptoras de estrógeno negativas (SK-BR-3).
y también en líneas celulares de cáncer de mama humano que receptoras de estrógeno negativas (SK-BR-3).
Los compuestos específicos de RAR\alpha o
selectivos de RAR\alpha, y en particular los compuestos preferidos
se pueden administrar, según la presente invención, sistémicamente o
por vía tópica, dependiendo de consideraciones tales como la
afección que se trata, necesidad de tratamiento específico del
sitio, cantidad de fármaco que se va a administrar y otras
consideraciones numerosas. Para el tratamiento de cáncer de mama y
muchas otras formas de tumores malignos los compuestos son más
idóneos para ser administrados sistémicamente, en una composición
farmacéutica que contenga excipientes o componentes inertes que sean
bien conocidos en la técnica de la quimioterapia de tumores. De
forma más específica, si el compuesto se va a administrar
sistémicamente, este puede ser confeccionado como un polvo, píldora,
comprimido o similar o como un jarabe o elixir adecuado para
administración por vía oral. Para administración por vía intravenosa
o intraperitoneal, el compuesto se preparará como una solución o
suspensión que se puede administrar mediante inyección. En ciertos
casos puede ser útil formular estos compuestos como inyección. En
otros casos puede ser útil formular estos compuestos en forma de
supositorio o como formulación de liberación prolongada para
depósito bajo la piel o inyección intramuscular.
Los compuestos específicos de RAR\alpha o
selectivos de RAR\alpha, y en particular el compuestos preferido
de la invención se administrará como un agente quimioterapéutico
para tratamiento de tumores en una dosis terapéutica útil que
variará de afección a otra y en ciertos casos puede variar con la
gravedad de la afección que se trate y con la susceptibilidad del
paciente en tratamiento. Según esto, no será uniformemente útil una
dosis única, pero requerirá modificación en función de las
particularidades del tumor o enfermedad maligna que se trata. Tales
dosis se pueden determinar con experimentación rutinaria. Para el
tratamiento de tumores sólidos, en particular cáncer de mama se
anticipa que el compuesto se administrará durante aproximadamente 1
a 8 semanas a un paciente en necesidad del mismo, en una dosis que
sea efectiva para detener, ralentizar el crecimiento o disipar el
tumor. Preferiblemente el compuesto se va a administrar por vía
oral, en una dosis diaria que estará preferiblemente en el intervalo
de aproximadamente 50 mg al día a 500 mg al día. Lo más
preferiblemente el compuesto usado en el tratamiento será el
compuesto 2 de la invención.
Preferiblemente los compuestos específicos de
RAR\alpha o selectivos de RAR\alpha, y en particular los
compuestos preferidos de la invención, y lo más preferiblemente el
compuesto 2, se administrarán, según la invención, en combinación
con otros agentes quimioterapéuticos, tales como interferones,
preferiblemente interferón recombinante humano, u otros agentes o
tumores quimioterapéuticos conocidos. Otros agentes
quimioterapéuticos con los que los compuestos se van a usar de forma
idónea en terapia de combinación son: tamixofeno y taxol. Con el uso
de interferones y con ciertos agentes quimioterapéuticos también
vaya a tener lugar, probablemente, un efecto antitumoral sinérgico,
como se demuestra por los procedimientos de ensayo en cultivo
celular descritos anteriormente. De nuevo, cuando se usan los
compuestos en una terapia de combinación la dosis terapéutica útil
variará de una afección a otra y en ciertos casos puede variar con
la gravedad de la afección que se trata y con la susceptibilidad del
paciente en tratamiento. Según lo anterior, la dosis requerida se
determinará con experimentación rutinaria, que es habitual en la
ciencia de quimioterapia de tumores.
En términos generales se contempla que en
terapia de combinación y para el tratamiento de tumores sólidos
tales como cáncer de mama, la dosis diaria del compuesto estará en
el intervalo de aproximadamente 50 mg al día a 500 mg al día. La
dosis diaria del agente o de los agentes quimioterapéuticos dada en
combinación con el compuesto de la invención dependerá de la
naturaleza del agente o de los agentes quimioterapéuticos, y se
puede determinar mediante experimentación rutinaria practicada
normalmente en la técnica. Cuando se usa el interferón para el
tratamiento de tumores sólidos, tales como por ejemplo cáncer de
mama, en combinación con compuestos específicos de RAR\alpha o
selectivos de RAR\alpha, y en particular con los compuestos
preferidos de la invención, entonces la dosis diaria del interferón
debe estar de forma idónea en el intervalo de aproximadamente 1 a 9
millones de unidades internacionales al día.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula
en la que R es un H, alquilo
inferior de 1 a 6 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho
compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R es alquilo inferior de 1 a 3 carbonos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
4. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad o afección maligna en un mamífero,
comprendiendo la composición un excipiente farmacéuticamente
aceptable y una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula
en la que R es un H, alquilo
inferior de 1 a 6 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho
compuesto.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que la fórmula del compuesto R es alquilo
inferior de 1 a 3 carbonos.
6. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que en la fórmula del compuesto R es H, o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, que comprende además un agente quimioterapéutico
eficaz para el tratamiento de la enfermedad o afección maligna del
mamífero.
8. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, que comprende además un agente quimioterapéutico
eficaz para el tratamiento de la enfermedad o afección maligna del
mamífero.
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que comprende además un agente quimioterapéutico
eficaz para el tratamiento de la enfermedad o afección maligna del
mamífero.
10. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el agente quimioterapéutico eficaz para
el tratamiento de la enfermedad o afección maligna del mamífero es
interferón.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que el agente quimioterapéutico eficaz para
el tratamiento de la enfermedad o afección maligna del mamífero es
interferón.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que el agente quimioterapéutico eficaz para
el tratamiento de la enfermedad o afección maligna del mamífero es
interferón.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, que comprende una dosis diaria de 50 mg a 500 mg
del compuesto.
14. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, adaptada para el tratamiento de cáncer de
mama.
15. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que el agente quimioterapéutico eficaz para
el tratamiento de la enfermedad o afección maligna del mamífero es
interferón \alpha recombinante humano, interferón \beta
recombinante humano, o interferón \gamma recombinante humano.
16. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 15, adaptada para el tratamiento de cáncer de
mama.
17. Uso de una composición farmacéutica que
comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una dosis
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
en la que R es H, alquilo inferior
de 1 a 6 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, y otro agente quimioterapéutico eficaz para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del estado o la
enfermedad maligna del
mamífero.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que
la fórmula del compuesto R es alquilo inferior de 1 a 3
carbonos.
19. El uso de la reivindicación 17, en el que
la fórmula del compuesto R es H, o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto.
20. El uso de la reivindicación 17, en el que
se administra al mamífero una dosis diaria de aproximadamente 50 mg
a 500 mg del compuesto.
21. El uso de la reivindicación 17, en el que
la enfermedad o afección maligna del mamífero es cáncer de mama.
22. El uso de la reivindicación 17, en el que
el otro agente quimioterapéutico es interferón.
23. El uso de la reivindicación 21, en el que
el otro agente quimioterapéutico es interferón.
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