ES2267462T3 - Prepracion de esteres de esterol y estanol. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para producir ésteres de estanol/esterol que comprende: el suministro de un estanol/esterol con la fórmula el suministro de menos del 10% de exceso molar de un ácido-(C4- C24) relacionado con el esterol/estanol, mezclando y calentando dicho estanol/esterol y el ácido a una temperatura de entre 150 y 260 ºC, utilizando menos de un 0, 15% de catalizador en peso de reacción, y sin solventes añadidos a la mezcla de reacción, dando lugar a la producción de un producto de reacción con al menos el 90% en peso del correspondiente éster de estanol/esterol con la fórmula, donde R1 es una cadena de carbonos con una longitud de C4 a C24; y R2 es una cadena de carbonos con una longitud de C3 a C15.

Description

Preparación de ésteres de esterol y estanol.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a la preparación de ésteres de esterol y de estanol diferenciados, mediante el uso de una ruta altamente eficaz libre de catalizadores, que produce un producto de color claro apropiado para su uso en alimentos.

Antecedentes de la invención

Se ha demostrado que la adición de esteroles vegetales (como el \beta-sitosterol) a las dietas, reducirá los niveles de colesterol en el suero. Los esteroles reducen el colesterol en el suero mediante la interrupción de la absorción intestinal del colesterol de la dieta, al desplazarlo de las micelas mixtas en los ácidos biliares. Más recientemente, un derivado saturado del \beta-sitosterol, el \beta-sitostanol, había demostrado ser más eficaz en la reducción de la absorción del colesterol intestinal. El sitostanol en si mismo queda prácticamente sin absorber, así que no contribuye de ninguna manera a la concentración in vivo del esterol en el suero, durante el consumo de alimentos. Desafortunadamente, los esteroles y estanoles típicos son insolubles en la fase micelar del canal alimentario, y solo tienen una solubilidad limitada en aceites y/o grasas o agua. Por lo tanto, los esteroles o estanoles libres, no son candidatos óptimos en si mismos para su uso en las dosis típicas farmacéuticas o de la dieta como agentes reductores del colesterol.

La Patente US número 5.502.045 desvela la inter-esterificación de los estanoles con un éster de ácido graso a partir de un aceite comestible, para producir una mezcla éster-esterol cerosa con características de solubilidad mejorada en grasas. Específicamente, esta patente desvela la reacción del sitostanol inter-esterificado con ácidos grasos a partir de metil-ésteres de aceite comestible, como el aceite de colza, específicamente mediante una reacción de trans-esterificación catalizada en la base. Este es un proceso que se usa ampliamente en la industria alimentaria. Sin embargo, desde un punto de vista farmacéutico, los procesos de inter-esterificación como este, tienen algunas desventajas claras. Ante todo, el perfil de composición de los ésteres de estenol es difícil de controlar puesto que el perfil depende de la matriz de ácidos grasos presente en el aceite comestible empleado en la reacción. Además, la necesidad de utilizar un gran exceso de metil-ésteres para conducir la reacción hasta la finalización y la producción de metanol, hace que sea difícil la purificación hasta la calidad de alimento.

En una aproximación distinta, la Patente Alemana 2035069 desvela la esterificación de ésteres de esterol hasta ácidos grasos mediante un proceso sin calidad alimentaria. En particular, se usa el cloruro de tionilo como un reactante que cuando reacciona, da lugar a gases de HCl como consecuencia. Estas técnicas no son apropiadas para la producción de materiales con calidad de alimento, y son indeseables en general para reacciones a gran escala.

La Patente Japonesa 76-11113 desvela una esterificación libre de catalizador, de ésteres, más elevados, de ácido graso de esteroles, o de vitaminas relacionadas. Sin embargo, este proceso emplea un exceso molar significativo de ácido graso, con un mínimo de entre el 25% y el 50%, lo que requiere por turnos el uso de un proceso de refinado de álcali para recuperar el producto en forma de éster. El exceso estequiométrico de ácido graso, y las técnicas de aislamiento, dan lugar a un producto que es descolorido.

Desde un punto de vista farmacéutico, hay una necesidad no satisfecha de un procedimiento para la síntesis de ésteres de esterol y estanol diferenciados, mediante un proceso a gran escala con calidad alimentaria. Los compuestos diferenciados son más deseables que las mezclas debido a tres razones: 1) las especificaciones de composición y forma de realización pueden controlarse mejor; 2) los estudios de estructura y actividad son más factibles; 3) las propiedades químicas y físico-químicas pueden controlarse. Estas ventajas de los ésteres de esterol y estanol serán explicados detalladamente más adelante.

Resumen de la invención

La presente invención comprende un procedimiento para la esterificación directa de estanoles o esteroles con ácidos grasos, para dar lugar a ésteres de esterol y estanol diferenciados, que son claros en su color, y están libres de sabores y olores. El procedimiento proporciona una ruta sintética de un paso que puede dar lugar a una producción a gran escala de los ésteres de esterol y estanol, y de otros compuestos de ésteres relacionados con la reducción del colesterol, con un gran rendimiento y pureza, mediante un proceso con calidad alimentaria que, en una forma preferida de realización, está libre de solventes orgánicos, ácidos minerales y que evita la producción de subproductos desagradables. El procedimiento proporciona finalmente un proceso conveniente, que permite diseñar racionalmente ésteres de esterol y estanol diferenciados, con diversas propiedades físicas y biológicas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona la esterificación directa de esteroles y estanoles mediante la reacción del esterol o estanol, y un ácido graso, sustancialmente libre del uso de un catalizador. Tal como se usa en la presente invención, sustancialmente libre de catalizador se entiende que significa menos del 0,15% en peso de la reacción, y en una forma preferida de realización, la reacción tiene lugar en ausencia de un catalizador. Los catalizadores apropiados incluyen el ácido tolueno sulfónico, ácido metano sulfónico, hidrógeno fosfato sódico, bisulfito sódico, y similares. Estos catalizadores son desvelados en la Patente Americana 5.892.068.

El \beta-sitostanol, que es el material de inicio más preferido, se produce comercialmente a partir del \beta-sitoesterol, mediante una reacción de hidrogenación, y está disponible comercialmente en varias fuentes, que incluye la Henkel Corporation.

En la presente invención, los ésteres de esterol y estanol tienen la fórmula general representada en la Figura I:

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donde se entiende que R_{1} incluye cadenas alifáticas de carbono, lineales o ramificadas, que tienen una longitud de C_{4}-C_{24}, preferiblemente de C_{6}-C_{20}, y más preferiblemente de C_{12}-C_{18}; y donde se entiende que R_{2} incluye cadenas alifáticas de carbono, lineales o ramificadas, con intervalos de C_{3}-C_{15}, preferiblemente C_{6}-C_{12}, y más preferiblemente C_{8}-C_{10}. R_{2} es seleccionado alternativamente del grupo alquilo-(C_{1}-C_{12}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), clicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), halo alquenilo-(C_{2}-C_{8}), halo alquinilo-(C_{2}-C_{8}), donde se entiende que halo significa cloro, flúor, bromo, yodo. Alquilo incluye cadenas tanto lineales como ramificadas, de grupos de átomos de carbono. Los grupos alquilo típicos incluyen n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, y similares. Los grupos alquilo pueden estar halogenados con uno, dos, tres o más átomos halógenos. Además, R_{2} puede ser una cadena de alcano ramificado saturado.

Los términos alquenilo y alquinilo incluyen cadenas de hidrocarburos ramificados y lineales que tienen al menos un enlace insaturado.

Los ácidos (que incluyen las sales asociadas) que reaccionaron en la presente invención, contienen entre 4 y 24 átomos de carbono. Los ácidos incluyen ácidos saturados, pero son preferiblemente ácidos grasos insaturados, incluyendo ácidos grasos poli-insaturados. Los ácidos grasos saturados que reaccionaron en la presente invención tienen la fórmula CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, donde n es un número entero de 2 a 22, y más preferiblemente n está entre 12 y 20. EL término ácido graso es bien conocido y comprendido por los expertos en la materia, ver por ejemplo, Hawley's Condensed Chemical Dictionary, Eleventh edition. Los ácidos grasos incluyen ácidos saturados, como el esteárico, butírico, láurico, palmítico y similares. Los ácidos grasos insaturados pueden usarse también en la presente invención, e incluyen ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido docosahexaenoico, ácido linoleico conjugado (ácido 9,11-octadecadienoico, ácido 10,12-octadecadienoico), mezclas de los ácidos, y similares.

En una forma más preferida de realización, los ésteres de esterol y estanol tienen la fórmula general representada en la Figura II:

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donde se entiende que R_{1} tiene el mismo significado expuesto más arriba. La insaturación mostrada en el carbono C_{5} da el correspondiente éster de esterol.

La presente invención puede emplearse para esterificar un amplio intervalo de sustancias que reducen o limitan al colesterol. Esas sustancias, incluyendo a los estanoles o los esteroles, contienen un grupo hidroxi funcional, que es apropiado para la esterificación mediante el proceso aquí descrito. Los estanoles que son capaces de ser esterificados en la presente invención incluyen, aunque no están limitados a, el \beta-sitoestanol (representado en la Figura III, más abajo), además de otros compuestos relacionados que incluyen el colestanol, el ergostanol, brassicastanol, avenastanol, alfa amirina, cilartenol, lupenol y similares.

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Por ejemplo, este proceso está disponible también para esteroles como el \beta-sitoesterol (insaturado en el C_{5} tal como se muestra más arriba, en la Figura II), además de los esteroles correspondientes, para los estanoles mencionados arriba.

Las proporciones molares de los materiales de inicio de la reacción de esterificación, notablemente el estanol/esterol y el ácido graso, son proporcionadas con un ligero exceso molar del ácido graso, con menos del 10% de exceso molar. En una forma de realización altamente preferida, el ácido graso está presente en un 5-10% de exceso, para reaccionar con todo el estanol/esterol u otro material reductor del colesterol. Cualquier exceso de ácido graso sin reaccionar, es eliminado de manera sencilla en el producto resultante. El proceso está limitado a un ligero exceso molar de ácido graso, así que las cantidades excesivas no necesitan ser eliminadas. La eliminación del exceso de ácido graso tiene un efecto perjudicial sobre el color y la cantidad del producto.

Los reactantes son proporcionados de manera apropiada en una vasija adecuada, y se calientan hasta una temperatura de entre 110 y 130ºC, preferiblemente al vacío, para derretir los reactantes, y eliminar cualquier material volátil presente. Los contenidos de la vasija son entonces calentados preferentemente hasta una temperatura de entre 165 y 255ºC, más preferiblemente entre 190 y 250ºC, e incluso más preferiblemente entre 190 y 230ºC. La reacción es preferiblemente llevada a cabo en condiciones de vacío, para facilitar la eliminación de agua, lo que lleva la reacción hasta su finalización. Cuando el nivel de contenido de ácido graso libre cae por debajo del 10% en peso, preferiblemente menos del 6% en peso, se incrementa apropiadamente la temperatura de la reacción hasta los 230-240ºC. En ese momento, el nivel de espuma en la vasija también ha caído, lo que es otro indicador de que es apropiado el elevar la temperatura de la vasija.

Después de alcanzarse el nivel de ácido graso libre deseado, es preferible iniciar una difusión de vapor. La difusión de vapor es una técnica eficaz para eliminar del reactor los ácidos grasos en exceso, o sin reaccionar. La reacción está completa cuando el contenido de ácido graso cae por debajo del 1% en peso, preferiblemente menos del 0,5% en peso, y más preferiblemente menos del 0,2% en peso.

Uno de los aspectos más eficaces de la presente invención es que la reacción se realiza sin aditivos, no se añaden solventes a la mezcla de reacción, pues el ácido, particularmente los ácidos grasos, actúa tanto como reactante como solvente. Adicionalmente, no se producen solventes tóxicos ni sub-productos durante la reacción, así que el agua es el único sub-producto de la reacción, y es eliminado de manera sencilla.

Es particularmente indicado el llevar a cabo las reacciones netas bajo condiciones de vacío, para eliminar el agua de la mezcla de reacción, y de ese modo finalizar la reacción e incrementar el rendimiento del éster deseado. Cuando se emplea un difusor de vapor para eliminar el ácido graso sin reaccionar, se recupera de manera sencilla y con un coste eficaz, el producto de la reacción de la vasija donde se ha llevado a cabo la reacción neta.

Los tiempos de reacción de más de 8 horas son comunes, aunque no se requieren necesariamente. Una ventaja de la presente invención es el alto rendimiento del éster producido proporcionado por el proceso. El presente proceso proporciona rendimientos de más del 90%, y preferiblemente de más del 95%, basado en la carga total del reactor. Los rendimientos de más del 98%, y preferiblemente de más del 99%, se alcanzan basándose en la carga de estanol/esterol del reactor.

Una ventaja más es el hecho de que no se requiere lavado con agua para la eliminación del catalizador o de los sub-productos de la reacción. La presente invención puede dar lugar a un procesado más rápido del material, y a menores pérdidas, reduciendo el coste del proceso. Además, esta reacción puede ser llevada a cabo en una vasija, reduciendo los costes de equipamiento, y eliminando la manipulación de material caro, y los procesos y transferencias entre
vasijas.

Otra ventaja más de la presente invención es la adición opcional de una cantidad apropiada de un agente para desactivar el color. Típicamente, la cantidad del agente desactivador del color está entre el 0,05 y el 1% en peso, basándose en el peso total de la reacción; preferiblemente está entre el 0,2 y el 0,5% en peso; y más preferiblemente está entre el 0,35 y el 0,45% en peso. Los agentes desactivadores del color indicados incluyen carbono, carbón y negro de carbón; aceite comestible, tierra blanqueadora, o sílice blanqueador, como el Trisil de Grace Chemical; de los cuales el preferido es el carbón. El agente desactivador del color previene que el producto de la reacción se decolore, es decir, que quede blanco, y se incorpora preferiblemente el agente desactivador del color junto con el ácido y el estanol/esterol, en la vasija de reacción.

El producto resultante de la presente invención puede ser blanco, libre de sabores y otros materiales volátiles con sabores suaves. El éster de estanol, o de esterol, resultante tiene de manera apropiada, un valor Gardner de color menor de 5, preferiblemente menor de 4, y más preferiblemente menor de 3 en la escala Gardner de color. La escala Gardner de color es conocido por los expertos en la materia. El producto de la reacción se forma en una masa, y el color de la masa se compara con muestras de un color predeterminado. Los procesos anteriores proporcionaron un producto con valores de color más elevados. Por ejemplo, los ésteres de estanol producidos de acuerdo con la Patente US 5.892.068 tenían un valor Gardner de color de entre 7 y 10. Utilizando el proceso descrito en la Patente Japonesa 76-11113, los productos tuvieron valores Gardner de color de entre 10 y 12.

El producto de la reacción puede ser disuelto en aceite, y añadido a cualquier producto alimentario que contenga un componente aceitoso. Otra ventaja de la presente invención, es la supresión de la necesidad de lavar el producto para desactivar o eliminar cualquier catalizador que pueda ser contenido en el producto resultante. Otra ventaja de la presente invención es la producción de un producto de menos color que otros ésteres de esterol o estanol producidos con un catalizador.

La presente invención proporciona muchas ventajas respecto a procesos desvelados previamente. La presente invención proporciona un método para sintetizar ésteres de estanol sustancialmente diferenciados, en lugar de mezclas de ésteres de estanol. Tal como se usa aquí, se entiende que "sustancialmente diferenciados" significa que el producto de la reacción, el éster deseado, se proporciona en una proporción muy alta del producto de reacción. El éster deseado se proporciona en el producto de reacción en al menos un 90% en peso, más preferiblemente en una cantidad de al menos un 98% en peso, y si se permitan continuar la reacción hasta la finalización, la cantidad será de al menos un 99% en peso. La presente invención es capaz de proporcionar esencialmente un único éster de estanol o esterol, con menos del 0,2% en peso de otros productos de éster. Los procesos de inter-esterificación desvelados previamente proporcionan una mezcla de los ésteres de estanol. Por ejemplo, los procesos desvelados previamente proporcionan mezclas de ésteres de estanol, a menudo con amplios intervalos de los ésteres de estanol presentes (por ejemplo, una mezcla de 4 ésteres en proporciones de 30, 30, 20, 20% en peso). También en comparación, los procesos de inter-esterificación directa desvelados anteriormente usan reagentes perjudiciales y peligrosos, que producen sub-productos que deben ser eliminados completamente.

Esta producción de ésteres esterol y estanol diferenciados tiene importantes ventajas sobre otras mezclas de ésteres de esterol y estanol producidas por mediante otros procesos.

En primer lugar, son posibles unas especificaciones de realización más rigurosas (es decir, punto de fusión, pureza de la gravedad específica de las especies estructurales) para los compuestos diferenciados. Esto se debe a que las propiedades de los compuestos diferenciados pueden ser controladas con más precisión que las de las mezclas. Por lo tanto, las características apropiadas de realización y la calidad de los ésteres diferenciados, se aseguran más fácilmente si se compara con una mezcla de los productos de éster.

Además, ya que la presente invención proporciona la síntesis de ésteres de estanol y esterol diferenciados, se pueden establecer las relaciones de estructura/actividad en un intervalo de longitudes de cadena de ácido graso. La determinación de las relaciones de estructura/actividad, que son fundamentales para el desarrollo racional de fármacos, es factible solamente cuando se monitorizan compuestos diferenciados.

Finalmente, pueden controlarse las propiedades físicas y fisiológicas brutas del éster de esterol o estanol, puesto que esas propiedades dependen de qué ácdio graso se utiliza. Por ejemplo, la esterificación de ácidos grasos insaturados (es decir, ácido oleico) puede producir sólidos con bajo punto de fusión, o incluso productos líquidos, mientras que los análogos de ácidos grasos saturados (es decir, ácido esteárico) tienden a dar lugar a sólidos libres de fluidez, con elevados puntos de fusión. Esta capacidad para manipular extensamente las propiedades físicas de un esteroide con alto punto de fusión, es bastante inesperada.

La presente invención permite la selección del éster para alcanzar las propiedades físicas deseadas. El material sólido libre de fluidez es deseado para la fabricación de pastillas comprimidas, o para la incorporación del éster de estanol en productos de pastelería. Estos ésteres de estanol y esterol oleosos son utilizados ventajosamente en la fabricación de comprimidos o formas de dosificación de gel blando, o se incorporan en alimentos apropiados como condimentos para ensaladas, margarina o yogur.

Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar mejor la invención reivindicada, pero no limitan la invención a los ejemplos proporcionados más abajo.

Ejemplo 1 Reacción con un 10% de exceso de ácidos grasos

Se añadieron 1250,1 gramos de estanol de Raisio, a un frasco de tres cuellos equipado con un mezclador. Se le añadió a esto 928,1 gramos de ácidos grasos de aceite de Canola (Emery 790 de Henkel), junto con 10,95 gramos de negro de carbón. Se calentó la mezcla a 134ºC, en el vacío, hasta que la falta de burbujeo visible indicó la total eliminación de aire y materiales volátiles. Se continuó calentando hasta los 245ºC, y se mantuvo el producto al vacío de 5 mm de mercurio, durante 11 horas, después de las cuales se redujo el valor de ácido hasta los 3,23 miligramos de KOH/gramo de muestra. El producto resultante se desodorizó aplicando difusión de vapor a través del material, a 245ºC y 5 mm de presión de mercurio, durante 9 horas.

El producto resultante fue un éster de estanol con más del 95% del estanol convertido a la forma de éster. El producto era de color amarillo claro, con un ligero sabor tostado, con un punto de fusión de 33,8ºC y un valor ácido de 0,22.

Ejemplo 2 Reacción con un 5% de exceso de ácidos grasos, utilizando ácido linoleico

Se añadieron al frasco 1130 gramos de estanoles de Raisio, 795,4 gramos de ácido linoleico (Emersol 315 de Henkel) y 9,68 gramos de carbono, y se eliminó el aire y se calentó del mismo modo que el explicado arriba. Tras 7 horas a 245ºC y 5 mm de Hg, el valor de ácido fue de 8,35. Se desodorizó el material tal como se explica arriba, hasta llegar a un valor de ácido de 0,23. Este producto era un líquido amarillo claro que cristalizó parcialmente durante la noche, para formar una pasta espesa con un punto de fusión de 17,5ºC, con un sabor aceptable. Cuando se compara con el Ejemplo 1, este ejemplo demuestra la capacidad de variar el punto de fusión mediante la modificación de los ácidos grasos utilizados en la reacción.

Ejemplo 3 Reacción con un 5% de exceso molar de ácido graso, y sin negro de carbón

Se mezclaron y calentaron juntos, a 167ºC y sin vacío, 909,1 gramos de estanoles de Raisio y 648,6 gramos de ácido oleico (Pamoyln 100 de Hercules Chemicals). Durante este tiempo, se observó una reacción lenta, indicada por una lenta acumulación de agua en el condensador. Cuando se inició el vacío, y se redujo la presión a 5 mm de Hg, la tasa de reacción se incrementó. La temperatura se elevó hasta los 211ºC, y se mantuvo así durante 5 horas. El valor de ácido se redujo hasta 16,79, lo que indicaba que la reacción estaba en proceso. El color del producto fue marrón claro con un color Gardner mayor de 7. Cuando se compara con el Ejemplo 4, este ejemplo demuestra los beneficios del uso de negro de carbón en la reacción.

Ejemplo 4 Ácidos grasos de Canola con un exceso molar del 5%

Utilizando los mismos procedimientos que los indicados en el Ejemplo 2, con negro de carbón se produjeron ésteres de estanol de ácido graso de Canola. El tiempo de reacción requerido fue de 8 horas, lo que dio lugar a un valor de ácido de 8,64. Este producto tuvo un punto de fusión de menos de 36ºC, y un color de 3 en la escala Gardner.

Claims (13)

1. Un procedimiento para producir ésteres de estanol/esterol que comprende:

el suministro de un estanol/esterol con la fórmula

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el suministro de menos del 10% de exceso molar de un ácido-(C_{4}-C_{24}) relacionado con el esterol/estanol, mezclando y calentando dicho estanol/esterol y el ácido a una temperatura de entre 150 y 260ºC, utilizando menos de un 0,15% de catalizador en peso de reacción, y sin solventes añadidos a la mezcla de reacción, dando lugar a la producción de un producto de reacción con al menos el 90% en peso del correspondiente éster de estanol/esterol con la fórmula,

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donde R_{1} es una cadena de carbonos con una longitud de C_{4} a C_{24}; y R_{2} es una cadena de carbonos con una longitud de C_{3} a C_{15}.

2. El procedimiento de la Reivindicación 1 donde, en lugar de la cadena de carbonos C_{3}-C_{15}, R_{2} se selecciona del grupo que comprende alquilo-(C_{1-12}), alcoxi-(C_{1-8}), alquenilo-(C_{2-8}), alquinilo-(C_{2-8}), cicloalquilo-(C_{3-8}), halo-alquenilo-(C_{2-8}) y halo-alquinilo-(C_{2-8}).

3. El procedimiento de la Reivindicación 1, donde se emplea un desactivador del color.

4. El procedimiento de la Reivindicación 1, donde el estanol/esterol y el ácido se mezclan y calientan bajo condiciones de vacío.

5. El procedimiento de la Reivindicación 1, donde la reacción tiene lugar en ausencia de catalizador.

6. Un procedimiento para producir ésteres de estanol/esterol que comprende:

el suministro de un estanol/esterol con la fórmula

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el suministro de menos del 10% de exceso molar de un ácido graso con la fórmula CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO_{2}H relacionado con el esterol/estanol, donde n es un número entero de 2 a 22;

la mezcla y calentamiento de dicho estanol/esterol y ácido graso, utilizando menos del 0,15% de catalizador en peso de reacción, y sin solventes añadidos a la mezcla de reacción, dando lugar a la producción del correspondiente éster de estanol/esterol.

7. El procedimiento de la Reivindicación 6, donde el calentamiento se realiza a una temperatura de entre 150 y 260ºC.

8. El procedimiento de la Reivindicación 6, donde el estanol/esterol y el ácido graso se mezclan y calientan bajo condiciones de vacío.

9. El procedimiento de la Reivindicación 6, donde la reacción tiene lugar en ausencia de catalizador.

10. Un procedimiento para proporcionar un éster que comprende:

el suministro de un compuesto seleccionado del grupo constituido por \beta-sitoestanol, \beta-sitoesterol, colestanol, ergostanol, brassicastanol, avenastanol, alfa-amirina, cilartenol y lupenol;

el suministro de menos del 10% de exceso molar de un ácido graso con la fórmula CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, donde n es un número entero de 2 a 22;

la mezcla y calentamiento de dicho compuesto y ácido graso, utilizando menos del 0,15% de catalizador en peso de reacción, y sin solventes añadidos a la mezcla de reacción, a una temperatura de entre 160 y 255ºC, dando lugar a la producción del correspondiente compuesto esterificado.

11. El procedimiento de la Reivindicación 10, donde la reacción de esterificación se realiza en presencia de una cantidad eficaz de un agente desactivador del color.

12. El procedimiento de la Reivindicación 10 o de la Reivindicación 11, donde el exceso de ácido graso es eliminado mediante difusión de vapor.

13. El procedimiento de la Reivindicación 9, donde la reacción tiene lugar en ausencia de catalizador.