NO322767B1 - Fremgangsmate for fremstilling av sterol- og stanolestrer - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av diskrete sterol- og stanolestere på en høyeffektiv måte fri for katalysator produserende et lett farget produkt egnet for anvendelse i mat.

Det er vist at tilsetningen av plantesteroler slik som fi-sitosterol, til dieter vil redusere serumkolesterolnivåer. Sterolene reduserer serumkolesterol gjennom avbrytelsen av intestinal absorpsjon av kolesterol fra kosten ved å fortrenge det fra gallesyremiceller; Det er mere nylig blitt vist at fi-sitosterol's mettede derivat, B-sitostanol er mere effektiv i å redusere intestinal kolesterolabsorpsjon. Sitostanolen selv er praktisk talt uabsorberbar, så den bidrar i det hele tatt ikke til in vivo serum sterol konsentrasjon etter fortæring. Dessverre er typiske steroler og stanoler uoppløselige i micellefasen i alimentærkanalen og har kun begrenset oppløselighet i oljer og/eller fett eller vann. Følgelig er frie steroler og stanoler selv ikke optimale kandidater for anvendelse i typiske farmasøytiske eller diett dosisformer som kolesterolreduserende midler.

US-patent 5.502.045 angir interesterifisering av stanoler med en fettsyreester av en spiselig olje for å produsere en voksaktig sterol-esterblanding med forbedret fettoppløselighetskarakteristikk. Spesielt angir dette patentet reaksjonen av sitostanol interesterifisering med fettsyrer av metylestrer til spiselige oljer slik som rapsfrøolje, spesielt via en basekatalysert transesterifiseringsreaksjon. Dette er en fremgangsmåte som er bredt anvendt i matvareindustrien. Fra et farmasøytisk synspunkt har interesterifiseringsfremgangsmåter slik som denne imidlertid noen distinkte ulemper. Primært er sammensetningsprofilen til sterol-esterproduktene vanskelig å kontrollere siden profilen avhenger av rekken av fettsyrer tilstede i den spiselige olje anvendt ved reaksjonen. Også behovet for anvendelse av et stort overskudd av metylestere for å drive reaksjonen til fullføring og produksjonen av metanol gjør rensingen av materialet til matvarekvalitet vanskelig.

I et annet aspekt angir tysk patent 2035069 esterifiseringen av sterol-estere til fettsyrer via en ikke-matvarekvalitetsprosess. Spesielt anvendes tionylklorid som en reaktant som når den reageres danner HCl-gasser som et bi-produkt. Slike teknikker er ikke egnet for produksjon av materialer med matvarekvalitet og de er generelt uønskede ved storskalareaksj oner.

Japansk patent 76-11113 angir en katalysatorfri esterifisering av høyere fettsyreestere til steroler eller relaterte vitaminer. Imidlertid anvender denne fremgangsmåten et signifikant molært overskudd av fettsyre, et minimum på 25 % opptil 50 % hvilket igjen krever anvendelsen av en alkaliraffineringsfremgangsmåte for å utvinne esterproduktet. Det støkiometriske overskudd av fettsyre og isolasjonsteknikkene resulterer i et produkt som er misfarget.

Fra et farmasøytisk synspunkt er det et ikke imøtekommet behov for en fremgangsmåte for syntesen av diskrete stanol/sterol-estere via en storvolumen

matvarekvalitetsfremgangsmåte. Diskrete forbindelser er mer ønskelige enn blandinger av tre hovedårsaker: 1) sammensetningen og yteevnespesifikasjoner kan bedre kontrolleres;

2) struktur/aktivitetsstudier er mer gjennomførbare; og

3) de fysikalsk-kjemiske og kjemiske egenskapene kan kontrolleres.

Disse fordelene med diskrete stanol/sterol-estere vil bli forklart nærmere senere.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av stanol-sterolestere, kjennetegnet ved at den omfatter å tilveiebringe en stanol/sterol av formelen

å tilveiebringe mindre enn 10 % molært overskudd av C4-C24 syre i forhold til sterolen/stanolen, å blande og å oppvarme stanolen/sterolen og syren ved en temperatur på fra 150 til 260 °C, hovedsakelig fri for katalysator resulterende i produksjonen av den hovedsakelig diskrete korresponderende stanol-sterolesteren av formelen,

hvori

Ri er en karbonkjede med en lengde på fra C4 til C24 og R2 er en karbonkjede med en lengde på fra C3 til Ci5.

Videre tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av stanol-sterolestere, kjennetegnet ved at den omfatter å tilveiebringe en stanol/sterol av formelen

å tilveiebringe mindre enn 10 % molært overskudd av en fettsyre av formelen CH3-(CH2)n-C02H i forhold til sterolen/stanolen, hvor n er et helt tall fra 4 til 22;

å blande og å varme opp stanolen/sterolen og fettsyren hovedsakelig fri for katalysator, resulterende i fremstillingen av den korresponderende stanol-sterolesteren.

I tillegg omfatter foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å tilveiebringe en ester, kjennetegnet ved at den omfatter å tilveiebringe en forbindelse valgt fra gruppen bestående av fi-sitostanol, B-sitsterol, kolestanol, ergostanol, brassikastanol, avenastanol, alfa-amyrin, cylartenol og lupenol;

å tilveiebringe mindre enn 10 % molært overskudd av en fettsyre av formelen CH3-(CH2)n-C02H hvor n er et helt tall fra 2 til 22;

å blande og å varme opp forbindelsen og fettsyren hovedsakelig fri for noen som helst katalysator ved en temperatur fra 160 til 255 °C resulterende i fremstillingen av den korresponderende esterifiserte forbindelsen.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for den diskrete esterifisering av stanoler eller steroler med fettsyrer for å danne diskrete stanol/sterol-estrer som er lyse i fargen, fri for uheldig smak og duft. Fremgangsmåten tilveiebringer en entrinns syntese som er tilpasningsdyktig til storskalaproduksjon av sterol-esterne/stanol-esteme og andre relaterte kolesterolreduserende forbindelses-estere i høyt utbytte og renhet ved en matvarekvalitetsfremgangsmåte som i en foretrukket utførselsform er fri for organiske løsemidler, mineralske syrer og unngår produksjonen av ubehagelige biprodukter. Fremgangsmåten tilveiebringer ultimativt en behagelig fremgangsmåte som setter en i stand til rasjonelt å designe diskrete stanol/sterol-estere med forskjellige fysikalske og biologiske egenskaper.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer den direkte esterifisering av stanoler og steroler ved reaksjonen av stanol/sterolen og en fettsyre hovesakelig fri for anvendelse av en katalysator. Som anvendt i den foreliggende oppfinnelsen forstås hovedsakelig fri for katalysator å bety mindre enn omkring 0,5 vekt- % av reaksjonsblandingen, og i en foretrukket utførselsform finner reaksjonen sted i fravær av en katalysator. Egnet katalysator omfatter toluensulfonsyre, metansulfonsyre, natriumhydrogenfosfat, natriumbisulfitt og lignende. Disse katalysatorer er angitt i US-patent 5.892.068.

B-sitostanol, det mest foretrukne utgangsmaterialet, produseres kommersielt fra B-sitosterol ved en hydrogeneringsreaksjon og er kommersielt tilgjengelig fra adskillige kilder inklusiv Henkel Corporation.

I den foreliggende oppfinnelsen har sterolen og stanol-estrene den generelle formelen avbildet som figur I:

hvori

Ri skal forstås å omfatte alifatiske rettkjedede eller forgrende karbonkjeder med en lengde på C4-C24, fortrinnsvis på C6-C20 og mest foretrukket C12-C18,

og

R2 forstås å omfatte alifatiske rettkjedede eller forgrende karbonkjeder rangerende

innenfor C3-C15, fortrinnsvis på C6-C12 og mest foretrukket C8-Cio-

Mest foretrukket er R2 valgt fra gruppen (C1-C12) alkyl, (Ci-C8) alkoksy, (C2-Cg) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl, halogen (C2-C8) alkenyl, halogen (C2-C8) alkynyl, hvor halogen forstås å omfatte klor, fluor, brom, jod og lignende. Alkyl omfatter både rettkjedede og forgrenede kjedegrupper av karbonatomer. Typiske alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, isopentyl, heksyl, heptyl, og lignende. Alkylgruppene kan være halogenerte med en, to, tre eller flere halogenatomer. R2 kan også være en mettet forgrenet alkankjede.

Betegnelsene alkenyl og alkynyl omfatter forgrende og rettkjedede hydrokarboner med minst en umettet binding.

Syrene, som omfatter de assosierte saltene, som det reageres med i den foreliggende oppfinnelsen omfatter fra 4 til 24 karbonatomer. Syrene omfatter mettede syrer, men er fortrinnsvis umettede fettsyrer inklusiv polyumettede fettsyrer. De mettede fettsyrene som reagerer i den foreliggende oppfinnelsen er av formelen CH3-(CH2)n-C02H hvor n er et helt tall fra 2 til 22 og mer foretrukket er n fra 12 til 20. Betegnelsen fettsyre er velkjent og forstås av fagfolk innenfor området, se for eksempel Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. Utgave. Fettsyrene omfatter både mettede fettsyrer, slik som stearin-, smør-, laurin-, palmitinsyre og lignende. Umettede fettsyrer kan også anvendes i den foreliggende oppfinnelsen og omfatter oleinsyre, linolsyre, linolensyre, dokosoheksansyre, konjugert linolsyre, (9,11-oktadekadiensyre, 10,12-oktadekadiensyre) blandinger av syrene og lignende.

I en mer foretrukket utførselsform har sterol- og stanolesterne den generelle formelen avbildet som figur II:

hvor

Ri har den samme betydningen som anført over. Umetningen ved C5 som

vist gir den korresponderende sterol-esteren.

Den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes til å esterifisere en lang rekke av kolesterolsenkende eller kolesterolbegrensende substanser. Disse substanser omfatter stanoler eller steroler, alle inneholdende en hydroksyfunksjonell hydroksygruppe som er egnet for esterifisering ved fremgangsmåten beskrevet heri. Stanoler som er i stand til å bli esterifisert ved den foreliggende oppfinnelsen omfatter men er ikke begrenset til B-sitostanol (avbildet på figur III nedenfor) så vel som andre relaterte forbindelser omfattende kolestanol, ergostanol, brassikastanol, avenastanol, alfa-amyrin, cylartenol, lupenol og lignende.

For eksempel kan denne fremgangsmåten også tilpasses til steroler slik som B-sitosterol (umettet ved C5, som vist på figur II over) så vel som de korresponderende sterolene til de ovenfor nevnte stanolene.

De molære forholdene av utgangsmaterialene for esterifiseringsreaksjonen særlig stanolen/sterolen og fettsyren er tilveiebrakt med et lite molært overskudd av fettsyren, på mindre enn 10 % molært overskudd. I en meget foretrukket utførselsform er fettsyren tilstede i et 5-10 % overskudd for således å reagere all stanolen/sterolen eller andre kolesterolreduserende materialer. Et hvilket som helst overskudd av ureagert fettsyre fjernes lett ved produktopparbeidningen. Fremgangsmåten er begrenset til et lite molært overskudd av fettsyre slik at betydelige mengder ikke behøver å bli fjernet. Fjernelsen av overskuddsfettsyre har en skadelig virkning på produktfarge og kvantitet.

Reaktantene tilveiebringes i en egnet beholder og oppvarmes til en temperatur fra omkring 110 til omkring 130 °C, fortrinnsvis under et vakuum for å smelte reaktantene og for å fjerne alle mulige flyktige materialer som er tilstede. Deretter oppvarmes innholdet i beholderen til en temperatur på fra 165 til 255 °C, fortrinnsvis fra 190 til 250 °C, mer foretrukket fra 190 til 250 °C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under vakuumbetingelser for å lette fjernelsen av vann hvilket driver reaksjonen til fullføring. Når nivået av fri fettsyreinnhold faller til mindre enn omkring 10 vekt- %, fortrinnsvis mindre enn omkring 6 vekt- % økes temperaturen til reaksjonsblandingen til omkring 230 til omkring 240 °C. På dette tidspunkt har nivået av skum i beholderen også falt hvilket er en annen indikasjon på at det er passende å øke temperaturen til beholderen.

Etter at det ønskede frie fettsyrenivået er oppnådd, foretrekkes det å innlede en dampspyling. Dampspylingen er en effektiv teknikk til å fjerne overskudd av ikke reagert fettsyre fra reaktoren. Reaksjonen er fullført når fettsyreinnholdet faller under 1 vekt-%, fortrinnsvis mindre enn 0,5 vekt- % og mer foretrukket mindre enn 0,2 vekt- %.

En av de mest effektive aspektene ved den foreliggende oppfinnelsen er at reaksjonen fortrinnsvis utføres rent ("neat"), hvor ingen løsemidler tilsettes til reaksjonsblandingen fordi syren, spesielt fettsyrene virker som både en reaktant og løsemiddel. I tilegg produseres ingen toksiske løsemidler eller biprodukter under reaksjonen slik at vann er det eneste reaksjonsbiprodukt som lett fjernes.

Det er spesielt foretrukket å utføre de rene reaksjonene under vakuum for å fjerne vann fra reaksjonsblandingen for derved å drive reaksjonen til fullstendighet og øke utbyttet av den ønskede esteren. Når reaksjonen utføres rent og dampspyling anvendes til å fjerne ureagert fettsyre, utvinnes produktet lett og kostnadseffektivt fra reaksjonsbeholderen.

Reaksjonstider på mer enn 8 timer er vanlige men ikke nødvendigvis påkrevet. En fordel ved den foreliggende oppfinnelsen er det høye utbyttet av esterproduktet tilveiebrakt ved fremgangsmåten. Den foreliggende fremgangsmåten tilveiebringer utbytter på større enn 90 % og fortrinnsvis større enn 95 % basert på den totale satsen tilført til reaktoren. Utbytter større enn 98 og fortrinnsvis større enn 99 % oppnås basert på stanolen/sterolen fylt på reaktoren.

En ytterligere fordel er det faktumet at ingen vannvasking kreves for å fjerne katalysa-toren eller biprodukter fra reaksjonen. Den foreliggende oppfinnelsen resulterer i

hurtigere bearbeiding av materialet og lavere tap, reduserende kostnadene til prosessen. Videre utføres denne reaksjonen i én beholder reduserende kapitalkostnader til utstyr og eliminerende dyrt materiale håndterings- og overføringsanordninger mellom beholderer og prosesser.

En ytterligere fordel ved den foreliggende oppfinnelsen er tilsetningen av en egnet mengde av et farge deaktiveringsmiddel. Typisk er mengden av fargedeaktiveringsmidlet fra 0,05 % til 1 vekt- % basert på den totale reaksjonsvekten; fortrinnsvis fra 0,2 til 0,5 %, og mest foretrukket fra 0,35 til 0,45 vekt- %. Egnede fargedeaktiveringsmidler omfatter karbon, trekull og karbonblack, spiselig olje, blekejord eller et silikablekemiddel slik som Trisil fra Grace Chemical hvorav trekull foretrekkes. Fargedeaktiveringsmidlet hindrer reaksjonsproduktet fra å bli misfarget, det vil si ikke hvitt og fargedeaktiveringsmidlet er fortrinnsvis inkorporert i enten stanolen/sterolen og syren i reaksjonsbeholderen.

Det resulterende produktet til den foreliggende oppfinnelsen er hvitt, fritt fra smaks-stoffer og annet flyktig materiale med en mild smak. Det resulterende stanolester/sterol-ester produktet har en Gardner fargeverdi på mindre enn 5, fortrinnsvis mindre enn omkring 4 og mest foretrukket mindre enn omkring 3 på Gardner fargeskalaen. Gardner fargeskalaen er kjent av fagfolk innen teknikken. Produktet fra reaksjonen formes til en blokk og fargeblokken sammenlignes med prøver med en forutbestemt farge. Tidligere fremgangsmåter tilveiebrakte produkter med høyere fargeverdier. For eksempel hadde stanolesterne produsert ifølge US-patent 5.892.068 en Gardner fargeverdi på omkring 7 til omkring 10. Anvendende fremgangsmåten beskrevet i japansk patent 76-11113 hadde produktene Gardner fargeverdier på fra omkring 10 til omkring 12. Reaksjonsproduktet kan oppløses i olje og tilsettes til et hvilket som helst matvarepro-dukt som inneholder en oljekomponent. En annen fordel ved den foreliggende oppfinnelsen er elimineringen av behovet for vasking av produktet for å deaktivere eller fjerne noen som helst katalysator som kan være inneholdt i det resulterende produktet. En annen fordel ved den foreliggende oppfinnelsen er produksjonen av et svakere farget produkt enn andre stanol- eller sterolesterprodukter produsert med en katalysator.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer adskillige fordeler over tidligere angitte fremgangsmåter. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å syntetisere hovedsakelig destillerte stanol-estere snarere enn blandinger av stanol-estere. Som anvendt her i skal hovedsakelig diskret forstås å bety at reaksjonsproduktet, den ønskede esteren tilveiebringes i en meget høy andel av reaksjonsproduktet. Typisk tilveiebringes den ønskede esteren i reaksjonsproduktet med minst 90 vekt- %, mer foretrukket i en mengde på minst omkring 98 % og hvis reaksjonen får lov å forløpe til full-føring på minst 99 vekt- %. Foreliggende oppfinnelse er i stand til å tilveiebringe essensielt en enkelt stanol/sterolester med mindre enn 0,2 vekt- % andre esterprodukter. De tidligere angitte interesterifiseringsfremgangsmåter tilveiebringer en blanding av stanol-ester produktene. For eksempel tilveiebringer de tidligere angitte prosessene blandinger av stanol-estrer ofte med bredt område av stanol-estrene tilstede (for eksempel en blanding av 4 estere i forholdet 30,30,20,20 vekt- %). Også til sammenligning; de tidligere angitte direkte esterifiseringsfremgangsmåter anvender farlige, skadelige reagenser som må fjernes fullstendig.

Denne produksjonen av diskrete stanol/sterol-estere har adskillig viktige fordeler overfor stanol/sterol-esterblandinger produsert ved andre fremgangsmåter. For det første smalere prestasjonsspesifikasjoner (dvs. smeltepunkt, spesifikk vektstrukturen arts-renhet) er mulige for diskrete forbindelser. Det er fordi egenskapene til diskrete forbindelser kan kontrolleres med mer presisjon enn for blandinger. Følgelig sikres riktige egenskapskarakteristika og kvaliteten til diskrete estere lettere sammenlignet med en blanding av esterprodukter.

Videre fordi den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer syntesen av diskrete stanol/sterol-estrer kan struktur/aktivitetsforhold fastsettes over et bredt område .av fettsyrekjedelengder. Bestemmelsen av struktur/aktivitetsforhold som er fundamentale for rasjonell medikamentutvikling er kun mulig når diskrete forbindelser avprøves. Endelige kan de totale fysiske og fysiologiske egenskapene til sterol/stanol-estrer kontrolleres siden egenskapene avhenger av hvilken fettsyre som anvendes. For eksempel kan esterifisering til umettede fettsyrer (dvs. olefinsyre) føre til lavt smeltende faststoffer eller enda flytende produkter, mens mettede fettsyreanaloger (det vil si stearinsyre) har tendens til å føre til en høyere smeltende frittflytende faste stoffer. Denne evne til således utbredt å kunne manipulere med de fysiske egenskapene til et høyt smeltesteroid er meget uventet.

Den foreliggende oppfinnelsen tillater utvelgelsen av esteren til å passe til de fysiske egenskapene som ønskes. Det faste frittflytende materialet er ønskelig for fremstillingen av sammenpressede tabletter eller for innlemmingen av stanol-esteren i bakeprodukter. Disse oljelignende stanol/sterol-estrene blir fordelaktig anvendt ved fremstillingen av tabletter eller myke geledoseringsformer eller innlemming i egnede matvarer slik som salatdressinger, margarin eller yoghurt.

De følgende eksemplene er tilveiebrakt for ytterligere å illustrere den foreliggende oppfinnelsen.

Eksempel 1

Reaksjon med 10 % overskudd av fettsyrer

1250,1 gram stanoler fra Raisio ble tilsatt til en tre-halset kolbe utstyrt med en blande-anordning. Til dette ble 928,1 gram Canola oljefettsyrer (Emery 790 fra Henkel) tilsatt sammen med 10,95 gram karbonblack. Blandingen ble oppvarmet under vakuum til 134 °C inntil synlig bobling stoppet visende fullstendig fjernelse av luft og flyktige materialer. Oppvarmingen ble deretter fortsatt til 245 °C hvor produktet var under et vakuum på 5 mm kvikksølv i 11 timer hvoretter syreverdien var redusert til 3,23 milligram KOH / gram prøve. Det resulterende produktet ble deretter gjort luktfri ved spyling av damp gjennom materialet ved 245 °C og 5 mm damptrykk i 9 timer.

Det resulterende produktet var stanolester med mer enn 95 % av stanolen omdannet til esterformen. Produktet var lys gult med en lettere brent smak, med et smeltepunkt på 33,8 °C og en syreverdi på 0,22.

Eksempel 2

Reaksjon med 5 % overskudd av fettsyrer anvendende linolsyre

1130 gram stanol fra Raisio, 795,4 gram linolsyre (Emersol 315 fra Henkel) og 9,68 gram karbon ble tilsatt til kolben og utluftet og oppvarmet som ovenfor. Etter 7 timer ved 245 °C og 5 mm Hg var syreverdien 8,35. Materialet ble gjort luktfri som ovenfor til en syreverdi på 0,23. Dette produktet var en lys gul væske som delvis krystalliserte over natten til en tykk pasta med smeltepunkt på 17,5 °C, smaken var akseptabel. Sammenlignet med eksempel 1 demonstrerer dette eksemplet evnen til å endre smeltepunktet ved å modifisere fettsyrene anvendt i reaksjonen.

Eksempel 3

Reaksjon med 5 % molært overskudd av fettsyre og ingen karbonblack

909,1 gram stanoler fra Raisio og 648,6 gram oleinsyre (amoyln 100 fra Hercules Chemials) ble blandet og oppvarmet sammen til 167 °C uten vakuum. I løpet av denne tid ble en langsom reaksjon observert indikert ved en langsom akkumulering av vann i kondenseren. Når vakuumet ble startet og trykket var redusert til 5 mm Hg økte reaksjonshastigheten. Temperaturen ble økt til 211 °C og holdt ved denne temperatur i 5 timer. Syreverdien ble redusert til 16,79 indikerende at reaksjonen forløp. Produktfargen var lys brun med en Gardener farge på mer enn 7. Sammenlignet med eksempel 4 viste dette fordelen ved anvendelsen av karbonblack i reaksjonen.

Eksempel 4

Canola fettsyrer med 5 % molært overskudd

Anvendende de samme fremgangsmåtene som anført i eksempel 2 ovenfor med karbonblack, kanola oljefettsyre ble stanol-estrer fremstilt. Den krevde reaksjonstiden var 8 timer resulterende i en syreverdi på 8,64. Dette produktet hadde et smeltepunkt på mindre enn 36 °C en ren smak og en farge på 3 på en Gardner skala.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av stanol-sterolestere, karakterisert ved at den omfatter å tilveiebringe en stanol/sterol av formelen å tilveiebringe mindre enn 10 % molært overskudd av C4-C24 syre i forhold til sterolen/stanolen, å blande og å oppvarme stanolen/sterolen og syren ved en temperatur på fra 150 til 260 °C, hovedsakelig fri for katalysator resulterende i produksjonen av den hovedsakelig diskrete korresponderende stanol-sterolesteren av formelen, hvori Ri er en karbonkjede med en lengde på fra C4 til C24 og R2 er en karbonkjede med en lengde på fra C3 til C15.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en farge deaktivator.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at stanolen/sterolen og syren blandes og oppvarmes under vakuum.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av stanol-sterolestere, karakterisert ved at den omfatter å tilveiebringe en stanol/sterol av formelen å tilveiebringe mindre enn 10 % molært overskudd av en fettsyre av formelen CH3-(CH2)n-C02H i forhold til sterolen/stanolen, hvor n er et helt tall fra 4 til 22; å blande og å varme opp stanolen/sterolen og fettsyren hovedsakelig fri for katalysator, resulterende i fremstillingen av den korresponderende stanol-sterolesteren.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at oppvarmingen utføres ved en temperatur fra 150 til 260 °C.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at stanolen/sterolen og fettsyren blandes og oppvarmes under et vakuum.

7. Fremgangsmåte for å tilveiebringe en ester, karakterisert v e d at den omfatter å tilveiebringe en forbindelse valgt fra gruppen bestående av B-sitostanol, 6-sitsterol, kolestanol, ergostanol, brassikastanol, avenastanol, alfa-amyrin, cylartenol og lupenol; å tilveiebringe mindre enn 10 % molært overskudd av en fettsyre av formelen CH3-(CH2)n-C02H hvor n er et helt tall fra 2 til 22; å blande og å varme opp forbindelsen og fettsyren hovedsakelig fri for noen som helst katalysator ved en temperatur fra 160 til 255 °C resulterende i fremstillingen av den korresponderende esterifiserte forbindelsen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at esterifiseringsreaksjonen utføres i nærvær av en effektiv mengde av et farge deaktiveringsmiddel.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at overskudd av fettsyren fjernes ved dampspyling.