ES2261471T3 - Etanolaminas y etilendiaminas sustituidas con fenilo y fenil-alquilo. - Google Patents

Etanolaminas y etilendiaminas sustituidas con fenilo y fenil-alquilo.

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ES2261471T3
ES2261471T3 ES01971870T ES01971870T ES2261471T3 ES 2261471 T3 ES2261471 T3 ES 2261471T3 ES 01971870 T ES01971870 T ES 01971870T ES 01971870 T ES01971870 T ES 01971870T ES 2261471 T3 ES2261471 T3 ES 2261471T3
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alkylene
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Werner Stransky
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Wolfram Gaida
Thomas Weiser
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Compuestos de la fórmula general 1, (Ver fórmula) en la que R1 significa hidrógeno, hidroxi, CF3, NO2, CN, halógeno, alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8; R2, R3 y R4 independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxi, NO2, CN, alquiloxi C1C8, CF3 o halógeno; R5 y R6 independientemente uno de otro, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquileno C C1-C8, cicloalquenilo C5-C8, cicloalquenil C5-C8-alquileno C1-C6, arilo C6-C10 y aril C6-C10-alquileno C1-C6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, halógeno, alquiloxi C1-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, hidroxi, =O, -COOH, -CO-O-alquilo C1-C4, -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquilo C1-C4)2 y CF3, o R5 y R6 en común con el átomo de nitrógeno, significan un heterociclo saturado o insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno, y eventualmente puede estar sustituido una vez, dos o tres veces con un radical seleccionado entre alquilo C1-C4, hidroxi, =O, -COOH, -CO-O-alquilo C1-C4, -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquilo C1C4)2, halógeno y bencilo; X significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-alquilo C1-C6)-, -N(alquilo C1-C6)- o -N(cicloalquil C3-C6-alquileno C1-C4), preferiblemente oxígeno o -NH-; A significa un radical seleccionado entre alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C3-C6, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre halógeno, =O e hidroxi.

Description

Etanolaminas y etilendiaminas sustituidas con fenilo y fenil-alquilo.
La presente solicitud de patente se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula general 1,
1
en la que los radicales A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden tener los significados que se mencionan en la memoria descriptiva y que se mencionan en las reivindicaciones, a procedimientos para su preparación y a su utilización como medicamentos, particularmente como medicamentos para la prevención o la terapia de enfermedades, cuya causa original se basa en un trastorno funcional debido a una sobreexcitación.
Antecedentes del invento
Es misión del presente invento poner a disposición nuevos compuestos que pueden encontrar utilización como bloqueadores del canal de sodio dependiente de tensiones. Tales compuestos se pueden emplear en el caso de enfermedades, cuya causa original se basa en un trastorno funcional debido a una sobreexcitación. Entre ellas se consideran enfermedades tales como arritmias, espasmos, isquemias cardíacas y cerebrales, dolores así como enfermedades neurodegenerativas de diversa génesis. Como ejemplos se mencionarán: epilepsia, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, apoplejía cerebral, asfixia perinatal, degeneraciones del cerebelo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto cardíaco, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, dolor crónico, dolor neuropático, así como anestesia local.
Descripción detallada del invento
La misión precedentemente mencionada se resuelve por medio de los compuestos de la Fórmula general 1, divulgados en la memoria descriptiva que sigue.
2
en la que
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi, CF_{3}, NO_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8};
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi, NO_{2}, CN, alquiloxi C_{1}-C_{8}, CF_{3} o halógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquileno C_{1}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, cicloalquenil C_{5}-C_{8}-alquileno C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y aril C_{6}-C_{10}-alquileno C_{1}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, hidroxi, =O, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -CON(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} y CF_{3},
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno, significan un heterociclo saturado o insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno, y eventualmente puede estar sustituido una vez, dos o tres veces con un radical seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, =O, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -CON(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, halógeno y bencilo;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})- o -N(cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{4}), preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa un radical seleccionado entre alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6} y alquinileno C_{3}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre halógeno, =O e hidroxi.
Se prefieren los compuestos de la Fórmula general 1, en los que
R^{1}
significa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} o metoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} o halógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, cicloalquenil C_{5}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{6}, fenilo y fenil-alquileno C_{1}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, -CONH_{2}, =O y CF_{3},
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno, y que eventualmente puede estar sustituido una vez, dos o tres veces con alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2} o hidroxi;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-alquilo C_{1}-C_{5})-, -N(alquilo C_{1}-C_{5})- o -N(cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{4})-, preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa alquileno C_{1}-C_{5}, alquenileno C_{2}-C_{4} o alquinileno C_{3}-C_{4}, preferiblemente alquileno C_{1}-C_{5}.
Son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula general 1, en los que
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o CF_{3};
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} o halógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente seleccionados entre -CH_{2}-CF_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente ciclopropil-metilo o ciclohexeno-metilo, ciclohexenilo, ciclohexenil-alquileno C_{1}-C_{6}, propenil-ciclohexenilen-alquileno C_{1}-C_{6}, fenilo, fenil-alquileno C_{1}-C_{6}
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente contiene un átomo de nitrógeno adicional y eventualmente puede estar sustituido una vez, dos o tres veces con alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2} o hidroxi;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-metilo)-, -N(CO-etilo)-, -N(alquilo C_{1}-C_{5})- o -N(cicloalquil C_{3}-C_{6}-metileno)-, preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}.
Son especialmente preferidos además los compuestos de la Fórmula general 1, en los que
R^{1}
significa hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o bromo;
R^{4}
significa hidrógeno, fluoro, cloro o bromo;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro significan hidrógeno, alquilo C_{1}- C_{6}, CF_{3}-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente -CH_{2}-CH_{2}-CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}, preferiblemente butenilo y pentenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, preferiblemente ciclohexilo, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente ciclopropil-metilo o ciclohexenil-metilo, ciclohexenilo, ciclohexenil-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente ciclohexenil-CH_{2}-,
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina y azepano;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-metilo)-, -N(CO-etilo)-, -N(metilo)-, -N(etilo)-, -N(propilo)-, -N(butilo)-, -N(pentilo)- o -N(ciclopropil-metilo)-, preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Presentan importancia especial conforme al invento los compuestos de la Fórmula general 1, en los que
R^{1}
significa hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o bromo;
R^{4}
significa hidrógeno, fluoro, cloro o bromo;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, propilo, butilo, hexilo, ciclopropil-metilo o ciclohexenil-metilo, o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina y azepano;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-metilo)-, -N(CO-etilo)-, -N(etilo)-, -N(propilo)-, -N(butilo)-, -N(pentilo)- o N-(ciclopropil-metilo)-, preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Presentan importancia sobresaliente conforme al invento los compuestos de la Fórmula general 1, en los que
R^{1}
significa hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro, significan hidrógeno o fluoro;
R^{4}
significa hidrógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, butilo, hexilo o ciclohexenil-metilo,
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan piperidina o 1,2,3,6-tetrahidro-piridina;
X
significa oxígeno o -NH-;
A
significa -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Los compuestos de la Fórmula general 1, en los que R^{1} significa hidrógeno, en los que R^{2} y R^{3} están dispuestos en posición orto y en los que X, A, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden tener los significados precedentemente mencionados, corresponden a la Fórmula general 1'.
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Estos compuestos son especialmente importantes conformes al invento.
Los compuestos de la Fórmula general 1, en los que R^{1} significa metilo y está dispuesto en posición para, en los que R^{2} y R^{3} están dispuestos en posición orto y en los que X, A, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados precedentemente mencionados, corresponden a la Fórmula general 1''.
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Estos compuestos son especialmente importantes conforme al invento. Presentan importancia especial los compuestos de las Fórmulas generales 1, 1' y 1'', en los que R^{4} representa hidrógeno.
Son objeto del invento los respectivos compuestos de la Fórmula 1 eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos - tales como por ejemplo sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados - por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico - o ácidos orgánicos -
tales como p.ej. ácido oxálico, fumárico o diglicólico o ácido metano-sulfónico.
El presente invento se refiere además a compuestos de amonio cuaternarios tal como se pueden formar por los compuestos de la Fórmula 1 con halogenuros de alquilo de la Fórmula R^{7}-X. Correspondientemente, presentan importancia además conforme al invento los compuestos de amonio cuaternarios de la Fórmula 1-Y.
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en los que los radicales A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados precedentemente mencionados, R^{5} y R^{6} pueden tener los significados precedentemente mencionados pero no el de hidrógeno, R^{7} significa alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo o etilo, e Y representa un halogenuro seleccionado entre el grupo formado por cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de la Fórmula general 1-Y en los que R^{1} significa hidrógeno, en los que R^{2} y R^{3} están dispuestos en posición orto y en los que X, A, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden tener los significados precedentemente mencionados, corresponden a la Fórmula general 1'-Y.
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Estos compuestos son especialmente importantes conforme al invento.
Los compuestos de la Fórmula general 1-Y, en los que R^{1} significa metilo y está dispuesto en posición para, en los que R^{2} y R^{3} están dispuestos en posición orto y en los que X, A, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden tener los significados precedentemente mencionados, corresponden a la Fórmula general 1''-Y.
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Estos compuestos son también importantes conforme al invento.
Presentan importancia especial los compuestos de las Fórmulas generales 1-Y, 1'-Y y 1''-Y, en los que R^{4} representa hidrógeno.
Como poseedores de interés especial conforme al invento se mencionarán, entre otros, los siguientes compuestos:
- N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-n-butil-amina;
- Yoduro de N-[[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2-etil-butil)-N,N-dimetil-amonio;
- 1-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-pirrolidina;
- N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(4-penten-1-il)-amina;
- N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-n-propil-amina;
- N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-N,N-dimetil-amina;
- 1-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina;
- Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-n-butil-N,N-dimetil-amonio;
- Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(1-ciclohexen-4-il-metil)-N,N-dimetil-amonio;
Siempre y cuando que no se den datos que se diferencien en particular, las definiciones generales se usan en el siguiente sentido:
Como grupos alquilo (también siempre y cuando que sean parte constituyente de otros radicales), siempre y cuando que no se defina otra cosa distinta, se consideran grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 8, preferiblemente con 1 a 6, de modo especialmente preferido con 1 a 4 átomos de carbono, que, en algunos radicales definidos como en las reivindicaciones, eventualmente pueden estar sustituidos con uno o varios átomos de halógeno - preferiblemente de flúor -. Como ejemplos se mencionarán los siguientes radicales hidrocarbilo:
Metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo (isopropilo), n-butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, 1,1-dimetil-etilo, pentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etil-propilo, hexilo, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1-etil-butilo, 2-etil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 1-etil-1-metil-propilo y 1-etil-2-metil-propilo. Se prefieren - siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta - los radicales alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo o 1,1-dimetil-etilo. En tales casos están siempre abarcados conjuntamente por las definiciones de propilo, butilo, pentilo, etc., los respectivos radicales isómeros. Eventualmente para los grupos alquilo precedentemente mencionados se utilizan también las abreviaturas corrientes Me para metilo, Et para etilo, Prop para propilo, But para butilo, etc.
Como grupos alquileno se consideran puentes de alquileno ramificados y sin ramificar con 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo se mencionan: metileno, etileno, propileno y butileno, etc. Siempre y cuando que no se mencione otra cosa distinta, están abarcados por las designaciones precedentemente mencionadas de propileno, butileno, etc., todas las formas isómeras posibles. De modo correspondiente, la designación de propileno abarca los puentes isómeros n-propileno, metil-etileno y dimetil-metileno, y la designación butileno abarca los puentes isómeros n-butileno, 1-metil-propileno, 2-metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno y 1,2-dimetil-etileno.
Cicloalquilo representa en general un radical hidrocarbilo saturado cíclico con 3 a 8 átomos de carbono, que, en algunos radicales definido como en las reivindicaciones, eventualmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno o con varios átomos de halógeno - preferiblemente de flúor -, los cuales pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se prefieren los hidrocarburos cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionarán ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Alquenilo materializa en general un radical hidrocarbilo ramificado o sin ramificar con 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, de modo especialmente preferido 2 a 4, átomos de carbono, que puede tener uno o varios dobles enlaces y que, en algunos radicales definido como en las reivindicaciones, eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno - preferiblemente de flúor - pudiendo los halógenos ser iguales o diferentes unos de otros. Se mencionarán a modo de ejemplo los siguientes radicales alquenilo:
Vinilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo, etc.
Cicloalquenilo representa en general un radical hidrocarbilo cíclico con 5 a 8 átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace y que, en algunos radicales definido como en las reivindicaciones, eventualmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno o con varios átomos de halógeno - preferiblemente de flúor - que pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Se prefieren por lo general ciclopentenilo o ciclohexenilo, pudiendo estos radicales, cuando no se indica otra cosa distinta, estar sustituidos con alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}.
Alquinilo materializa por lo general un radical hidrocarbilo ramificado o sin ramificar con 3 a 8, preferiblemente 3 a 6, de modo especialmente preferido 3 a 5, átomos de carbono, que puede tener uno o varios triples enlaces y que, en algunos radicales definido como en las reivindicaciones, eventualmente puede estar sustituido con uno o varios átomos de halógeno - preferiblemente de flúor - pudiendo los átomos de halógeno ser iguales o diferentes entre sí. Se mencionarán a modo de ejemplo los siguientes radicales alquinilo:
Etinilo, 2-propinilo (propargilo), 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 3-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo,
3-metil-3-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1,2-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-metil-2-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 3-metil-3-pentinilo, 4-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-4-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-2-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 1,3-dimetil-2-butinilo, 1,3-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-1-butinilo, 2-etil-2-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1,1,2-trimetil-2-propinilo, 1-etil-1-metil-2-propinilo, etc.
Alquiloxi, que eventualmente se puede designar también como alcoxi, representa en general un radical hidrocarbilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, unido a través de un átomo de oxígeno - se prefiere un radical alcoxi inferior con 1 a 4 átomo(s) de carbono. - Se prefiere especialmente el grupo metoxi.
El concepto de arilo representa un sistema anular aromático con 6 a 10 átomos de carbono. El radical arilo preferido es, siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta, fenilo.
Por cicloalquil-alquileno se entienden en el sentido del invento grupos cicloalquilo que están unidos a través de un puente de alquileno. Por cicloalquenil-alquileno se entienden en el sentido del invento grupos cicloalquenilo, que están unidos a través de un puente de alquileno. Por aril-alquileno se entienden en el sentido del invento grupos arilo que están unidos a través de un puente de alquileno.
Como ejemplos de radicales heterocíclicos, saturados o insaturados, de 5, 6, 7 u 8 miembros, unidos a través de N, que se pueden formar en común con el átomo de nitrógeno por los radicales R^{5} y R^{6}, se mencionan: pirrol, pirrolina, pirrolidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, azepano, azepina, diazepina, etc., preferiblemente pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina y azepano.
Los compuestos reivindicados son bloqueadores del canal de sodio dependiente de tensiones. Se trata en tal caso de compuestos que desalojan competitiva o no competitivamente desde el sitio de fijación junto al canal de sodio a la batracotoxina (BTX) con alta afinidad (K_{i} < 1.000 nM). Tales sustancias presentan una "dependencia respecto del uso" en el caso del bloqueo de los canales de sodio, es decir que para la fijación de las sustancias al canal de sodio, los canales de sodio deben ser primeramente activados. El bloqueo máximo de los canales de sodio se consigue tan sólo después de haber repetido la estimulación de los canales de sodio. Como consecuencia de ello, las sustancias se fijan preferiblemente a canales de sodio que son activados de modo acrecentado. Con ello, las sustancias están en situación de hacerse activas de modo preferente en las regiones corporales que han sido sobreestimuladas patológicamente. Los compuestos conformes al invento de la Fórmula general 1 se pueden emplear por consiguiente en el caso de enfermedades, cuya causa original se basa en un trastorno funcional debido a una sobreexcitación. Entre éstas entran en consideración enfermedades tales como arritmias, espasmos, isquemias cardíacas y cerebrales, dolores, así como enfermedades neurodegenerativas de diversa génesis. Como ejemplos se mencionarán: epilepsia, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, apoplejía cerebral, asfixia perinatal, degeneraciones del cerebelo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto cardíaco, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, dolor crónico, dolor neuropático así como anestesia local.
Como sistema de ensayo para la detección del efecto bloqueador de los canales de sodio sirve la fijación de BTX al canal de sodio [S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol. 25, 219-227 (1984)] así como experimentos del tipo patch-clamp (de parche y pinza) en los que se puede mostrar que los compuestos conformes al invento bloquean al canal de sodio estimulado eléctricamente de un modo "dependiente del uso" [W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)]. Mediante la elección del sistema celular (p.ej. células neuronales, cardíacas, DRG) se puede investigar el efecto de las sustancias sobre diferentes subtipos de canales de sodio.
La propiedad bloqueadora de los canales de sodio que presentan los compuestos conformes al invento se puede comprobar mediante el bloqueo de la liberación de glutamato inducida por veratridina [S. Villanueva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (198)]. La veratridina es una toxina que abre permanentemente a los canales de sodio. Con ello se llega a un flujo entrante aumentado de iones de sodio en la célula. A través de la cascada antes descrita, este flujo entrante de sodio conduce en un tejido neuronal a una liberación acrecentada de glutamato. Mediante los compuestos conformes al invento se puede antagonizar esta liberación de glutamato.
Las propiedades anticonvulsivas de las sustancias conformes al invento se demostraron mediante un efecto protector contra convulsiones, que habían sido provocadas por un choque eléctrico máximo en ratones [M.A. Rogawski & R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)].
Las propiedades neuroprotectoras se demostraron mediante el efecto protector en un modelo de MCAO en rata [U. Pschorn & A.J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99) 1996)] así como en un modelo de lesión inducida por malonato [M.F. Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366 (1995) y J.B. Schulz, R.T. Matthews, D.R. Henshaw y M.F. Beal, Neuroscience, 71, 1.043-1.048 (1996)].
Los efectos analgésicos se pueden demostrar en modelos de la neuropatía diabética así como en un modelo de ligaduras [C. Courteix, M. Bardin, C. Chantelauze, J. Lavarenne, A. Eschalier, Pain 57, 153-160 (1994); C. Courteix, A. Eschalier, J. Lavarenne, Pain 53, 81-88 (1993); G.J. Bennett & Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)].
Además, se describió que los bloqueadores de canales de sodio se pueden emplear para el tratamiento de la ciclofrenia (enfermedad depresiva maníaca) [J.R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; en: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Psicofarmacología: La cuarta generación del progreso) (coordinadores de edición: D.E. Bloom y D.J. Kupfer) 1.099-1.111. Nueva York: Raven Press Ltd.].
Los compuestos 1 reivindicados se pueden preparar de acuerdo con procedimientos en sí conocidos por el estado de la técnica. Vías de síntesis ilustrativas se describen seguidamente.
Partiendo de los derivados de benzaldehído con la Fórmula 2 se consigue un acceso a los compuestos de la Fórmula general 6 (que corresponde a compuestos de la Fórmula 1, en los que X representa O y los radicales R^{5} y R^{6} representan hidrógeno), de acuerdo con el modo de proceder representado en el Esquema 1.
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Esquema 1
Partiendo de los derivados de 2,6-dimetil-benzaldehído 2 según la Etapa (i), la preparación de los 2-amino-etanoles 3 se consigue primeramente por recogida del compuesto 2 en el cianuro de trimetil-sililo en presencia de un ácido de Lewis, preferiblemente en presencia de yoduro de zinc. Después de haber mezclado los reaccionantes precedentemente mencionados, con preferencia a la temperatura ambiente, se diluye con un disolvente orgánico anhidro, preferiblemente con un disolvente orgánico etéreo, de modo especialmente preferido con dietil-éter, tetrahidro-furano o dioxano. Luego se efectúa la adición de un agente de reducción, preferiblemente de un hidruro metálico, de modo especialmente preferido de un hidruro seleccionado entre hidruro de litio y aluminio o bis-(2-metoxi-etoxi)-aluminio-hidruro de sodio (Red-Al®). Para completar la reacción, se agita a temperatura elevada, de modo especialmente preferido a reflujo del disolvente utilizado, durante 0,5 a 4, preferiblemente durante 2 horas. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o mediante métodos de cromatografía.
En la etapa del amino-alcohol 3 el racemato se puede desdoblar eventualmente en los enantiómeros. En tal caso, el subsiguiente desdoblamiento de la mezcla así obtenida de los amino-alcoholes enantiómeros del tipo 3 se puede efectuar por las vías conocidas por el estado de la técnica para la separación entre enantiómeros - por ejemplo por reacción con ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido canfo-sulfónico, entre los cuales se prefiere especialmente el ácido tartárico.
A partir de los compuestos 3 obtenidos eventualmente en estado puro en cuanto a los enantiómeros se consigue la preparación de los trifluoroacetatos 4 (Etapa (ii)) de la siguiente manera. Los alcoholes 3 se disuelven en un disolvente orgánico, preferiblemente en un disolvente orgánico anhidro, de modo especialmente preferido en un disolvente seleccionado entre el grupo que consta de tolueno, dietil-éter, diclorometano, DMF (dimetil-formamida) y éster etílico de ácido acético, y se mezcla en presencia de una base orgánica o inorgánica a la temperatura ambiente o mediando enfriamiento por hielo con anhídrido de ácido trifluoroacético y se agita durante 1 a 8, preferiblemente durante 2 a 6, de modo especialmente preferido durante alrededor de 4, horas. Como base inorgánica entran en consideración los carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, concretamente los de litio, sodio, potasio o calcio, tales como carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio y de modo preferible carbonato de potasio. Como base orgánica entran en consideración de modo preferido aminas orgánicas, de modo especialmente preferido diisopropil-etil-amina, trietil-amina, aminas cíclicas tales como DBU, o piridina. Las aminas precedentemente mencionadas se pueden utilizar eventualmente también como disolventes. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o mediante métodos de cromatografía.
Para la preparación de los compuestos de la Fórmula 6 (que corresponde a compuestos de la Fórmula 1, en los que X representa O y los radicales R^{5} y R^{6} representan hidrógeno) un compuesto 4 conforme a la Etapa (iii) se disuelve en un disolvente orgánico, preferiblemente en un disolvente orgánico anhidro, de modo especialmente preferido en un disolvente seleccionado entre el grupo que consta de tolueno, dietil-éter, diclorometano, DMF y éster etílico de ácido acético y en presencia de una base orgánica, seleccionada preferiblemente entre diisopropil-etil-amina, trietil-amina, aminas cíclicas tales como DBU, y piridina, se mezcla a la temperatura ambiente o en presencia de una base inorgánica, preferiblemente en presencia de carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, concretamente de litio, sodio, potasio o calcio, tales como carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, o en presencia de los hidruros de metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como hidruro de sodio, hidruro de calcio o hidruro de potasio, o en presencia de los alcoholatos de metales alcalinos, preferiblemente terc.-butilato de potasio, metanolato de sodio o etanolato de sodio, a la temperatura ambiente o preferentemente a temperaturas comprendidas entre -20ºC y la temperatura ambiente, de modo especialmente preferido alrededor de 0ºC con un compuesto de la Fórmula 5, eventualmente disuelto en uno de los disolventes orgánicos precedentemente mencionados. En el caso de utilizarse hidruro de sodio como base, puede ser útil la utilización de agentes quelatantes tales como éteres corona, preferiblemente de 15-corona-5. Con el fin de completar la reacción, se agita a la temperatura ambiente o a temperatura elevada, preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, durante 2 a 24, preferiblemente durante 4 a 12, de modo especialmente preferido durante 6 a 7, horas. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o mediante métodos de cromatografía.
Un acceso alternativo a compuestos de la Fórmula general 6 (que corresponde al compuesto 1 en el que X representa oxígeno y R^{5} y R^{6} significan hidrógeno), partiendo de los derivados de benzaldehído de la Fórmula 2 se consigue de acuerdo con el modo de proceder representado en el Esquema 2.
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Esquema 2
Partiendo de los derivados de 2,6-dimetil-benzaldehído (2) se consigue según la Etapa (iv) la conversión química en los nitro-compuestos insaturados en \alpha,\beta 7 mediante nitrometano en el seno de ácido acético glacial a una temperatura elevada, preferiblemente a más de 60ºC, de modo especialmente preferido a más de 100ºC, de modo preferible a aproximadamente 120ºC durante un período de tiempo de 2 a 8, preferiblemente de 3 a 6, de modo especialmente preferido de aproximadamente 4 horas. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o mediante métodos de cromatografía.
A partir de los nitro-compuestos 7 por reacción con los alcoholes 8 se pueden obtener los éteres 9. Para ello se procede de la siguiente manera. En el seno de un disolvente orgánico, preferiblemente en el seno de un disolvente orgánico anhidro, seleccionado entre el grupo constituido por cloruro de metileno, tetrahidro-furano, dietil-éter y dioxano, el alcohol 8 se disuelve y se mezcla con una base, seleccionada entre los alcoholatos de metales alcalinos tales como etanolato de sodio, metanolato de sodio o terc.-butilato de potasio y los hidruros de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, preferiblemente el hidruro de sodio. Se agita durante 6 a 24, preferiblemente durante alrededor de 10 a 14, horas a la temperatura ambiente, eventualmente también a una temperatura ligeramente elevada y a continuación se añade una solución del nitro-compuesto 7, preferiblemente disuelto en uno de los disolventes precedentemente mencionados. Se sigue agitando ulteriormente a temperatura constante hasta que se complete la reacción. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o mediante métodos de cromatografía.
La reducción final del compuesto 9 conduce a los compuestos de la Fórmula 6 (que corresponden a compuestos de la Fórmula 1, en los que X representa O y los radicales R^{5} y R^{6} representan hidrógeno). Esta reducción se efectúa preferiblemente por hidrogenación catalítica, preferentemente en presencia de catalizadores de paladio o en presencia de níquel Raney en disolventes alcohólicos, preferiblemente en metanol, a la temperatura ambiente. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o mediante métodos de cromatografía.
La preparación de los compuestos 1 partiendo de las aminas 6 se consigue igual a como también se consigue la síntesis de las sales de amonio 1-Y a través de procedimientos clásicos (Esquema 3).
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Esquema 3
La reacción después de la Etapa (vii) se puede llevar a cabo en tal caso, por una parte, obteniendo directamente aminas terciarias de la Fórmula 1, en las cuales tanto R^{5} como también R^{6} no significan hidrógeno, o se puede realizar por elección de las condiciones de reacción para formar aminas secundarias de la Fórmula 1, en las cuales o bien R^{5} ó R^{6} representan hidrógeno. Estos últimos pueden luego por una parte ser alquilados mediante una realización repetida de la Etapa (vii) para formar aminas terciarias, o se pueden someter directamente a la Etapa (viii), para abrir de esta manera un acceso a las sales de amonio 1-Y.
Para la realización del procedimiento de acuerdo con la Etapa (vii), una amina de la Fórmula general 6 se disuelve en un disolvente orgánico tal como dimetil-formamida, dimetil-acetamida, cloruro de metileno, tetrahidro-furano, preferiblemente dimetil-formamida y de modo especialmente preferido dimetil-formamida anhidra, eventualmente absoluta, o cloruro de metileno. La solución así obtenida se mezcla con una base inorgánica u orgánica y con un correspondiente agente de alquilación. Como base entran en consideración los carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, concretamente de litio, sodio, potasio o calcio, tales como carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio y de modo preferente carbonato de potasio. Además, se pueden emplear los hidrógeno-carbonatos de litio, sodio y potasio. Además, se pueden emplear los hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos, concretamente de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, pero preferentemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de calcio, en el seno de alcoholes o de agua. Como bases adicionales entran en consideración alcoholatos de los metales alcalinos y alcalino-térreos, preferentemente los etilatos de sodio y potasio. Además, se pueden emplear hidruros de metales alcalinos y alcalino-térreos, preferiblemente de potasio o sodio, preferentemente en el seno de disolventes inertes tales como dimetil-formamida, dimetil-acetamida, cloruro de metileno, éteres, tetrahidro-furano y tolueno. Como base orgánica entran en consideración preferentemente aminas orgánicas, de modo especialmente preferido diisopropil-etil-amina, trietil-amina, aminas cíclicas tales como DBU, o piridina. Como agentes de alquilación entran en consideración halogenuros de alquilo, tales como cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, especialmente yoduro de alquilo, así como tosilatos, mesilatos, triflatos y dialquil-sulfatos de alquilo. Los radicales alquilo de los agentes de alquilación corresponden a las definiciones previamente dadas para R^{5} y R^{6}. La mezcla de reacción se agita durante 0,5 a 4 días, preferentemente durante 1 a 2 día(s) a la temperatura ambiente y se concentra hasta sequedad. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización mediante métodos de cromatografía.
Para la preparación de las sales de amonio 1-Y partiendo de las aminas 1 (Etapa viii) se puede proceder tal como antes se ha descrito para la Etapa (vii).
Alternativamente al modo de proceder precedentemente descrito, la preparación de los compuestos de la Fórmula 1 después de la Etapa (vii) se consigue también por aminación reductora de las aminas 6 con compuestos de carbonilo en presencia de un agente de reducción. La reacción de las aminas 6 con los compuestos de carbonilo para dar las bases de Schiff formadas de modo intermedio se realiza en el seno de disolventes tales como tolueno, diclorometano, éster etílico de ácido acético, dietil-éter, tetrahidro-furano etc., preferiblemente a la temperatura ambiente. Ésta se puede llevar a cabo en presencia de un ácido, preferentemente en presencia de ácido acético. La subsiguiente reducción se puede efectuar con hidruros complejos tales como por ejemplo LiAlH_{4}, alcoxi-hidruros de Li, NaBH_{4}, NaBHCN_{3}, NaBH(OAc)_{3}, etc. Para la reacción con aminas primarias se utiliza preferiblemente NaBH_{4}, para las aminas secundarias se utiliza NaBH(OAc)_{3}. Para la preparación de los compuestos metílicos por reacción con formalina se aconseja la utilización de ácido fórmico como disolvente. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o mediante métodos de cromatografía.
Alternativamente al modo de proceder precedentemente descrito, la preparación de los compuestos de la Fórmula 1 se consigue también conforme al modo de proceder representado en el Esquema 4.
11
Esquema 4
Partiendo de ácidos benzoicos apropiadamente sustituidos, los deseados compuestos intermedios de acetofenona 12 (Etapa ix) se pueden preparar conforme a procedimientos conocidos por la bibliografía (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 61, 1942, 539, 544) mediante una reacción de Grignard con los correspondientes cloruros de ácidos 10. Estos compuestos intermedios se broman preferentemente en el seno de dietil-éter para formar los compuestos 13 (Etapa x), y convenientemente sin purificación adicional, pasando por las amino-cetonas 14 y por su reducción inmediata (Etapa xii), preferentemente con boranato de sodio en el seno de isopropanol o con alanato de litio en el seno de dietil-éter o tetrahidro-furano, se transforman en los compuestos intermedios de amino-etanol 15. El acceso a compuestos intermedios de amino-etanol 15 ópticamente activos se consigue de manera estereoespecífica por hidrogenación asimétrica de acuerdo con procedimientos conocidos por la bibliografía p.ej. mediante catalizadores de rodio mediando utilización de (S.S)- ó (R,R)-BCPM (Chem. Pharm. Bull. 43, 738 (1995)).
La eterificación para formar los compuestos 1 (en los cuales X representa oxígeno) con variación de la longitud de cadena de A se efectúa p.ej. mediante utilización de halogenuros de bencilo con empleo preferente de terc.-butilato de potasio como base auxiliar (A = C_{1}), mediante una reacción de Reppe mediante fenil-acetilenos eventualmente sustituidos y subsiguiente hidrogenación de las Z/E-olefinas resultantes (A = C_{2}) así como por eterificaciones de Williamson mediante halogenuros de fenil-alquilo con utilización preferente de éteres corona (p.ej. A = C_{3}). En este punto se remitirá además a las explicaciones generales acerca de la Etapa (iii) según el Esquema 1, que se pueden aplicar de modo análogo en este punto.
Partiendo de los compuestos de la Fórmula 3 se consigue un acceso a los compuestos de la Fórmula general 1, en los cuales X representa -NH-, de acuerdo con el modo de proceder representado en el Esquema 5.
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Esquema 5
Para la realización del procedimiento de acuerdo con la Etapa (vii) una amina de la Fórmula general 3 se disuelve en un disolvente orgánico tal como dimetil-formamida, dimetil-acetamida, cloruro de metileno, tetrahidro-furano, preferentemente dimetil-formamida y de modo especialmente preferido dimetil-formamida anhidra, eventualmente absoluta, o cloruro de metileno. La solución así obtenida se mezcla con una base inorgánica u orgánica y con un correspondiente agente de alquilación. Como base entran en consideración los carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, concretamente de litio, sodio, potasio o calcio, tales como carbonato de sodio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de calcio y preferiblemente carbonato de potasio. Además, se pueden emplear los hidrógeno-carbonatos de litio, sodio y potasio. Además se pueden emplear los hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos, concretamente de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, pero preferentemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio e hidróxido de calcio, en el seno de alcoholes o de agua. Como bases adicionales entran en consideración alcoholatos de los metales alcalinos y alcalino-térreos, preferentemente los etilatos de sodio y de potasio. Además, se pueden emplear hidruros de metales alcalinos y alcalino-térreos, preferiblemente de potasio o sodio, preferentemente en el seno de disolventes inertes tales como dimetil-formamida, dimetil-acetamida, cloruro de metileno, éteres, tetrahidro-furano y tolueno, como base orgánica entran en consideración preferentemente aminas orgánicas, de modo especialmente preferido diisopropil-etil-amina, trietil-amina, aminas cíclicas tales como DBU, o piridina. Como agentes de alquilación entran en consideración halogenuros de alquilo, tales como cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, de modo especial yoduro de alquilo así como tosilatos, mesilatos, triflatos, dialquil-sulfatos de alquilo. Los radicales alquilo de los agentes de alquilación corresponden a las definiciones anteriormente dadas para R^{5} y R^{6}. La mezcla de reacción se agita durante 0,5 a 4 días, preferiblemente durante 1 a 2 días, a la temperatura ambiente, y se concentra hasta sequedad. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos 16 se efectúa, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o mediante métodos de cromatografía.
A partir de los compuestos de la Fórmula 16, por reacción conforme a la Etapa (xiv) se pueden obtener los compuestos de la Fórmula 17, en los cuales L representa un grupo lábil, seleccionado entre cloro, bromo, yodo, metano-sulfonato, trifluorometano-sulfonato o para-tolueno-sulfonato. En el caso de que R^{5} ó R^{6} sea igual a hidrógeno, han de utilizarse grupos protectores de acuerdo con el estado de la técnica. Si L representa cloro o bromo, la reacción se consigue mediando utilización de reactivos de halogenación corrientes. Si L representa metano-sulfonato, trifluorometano-sulfonato o para-tolueno-sulfonato, la reacción de los compuestos 16 con los correspondientes cloruros o anhídridos de ácidos sulfónicos para formar los compuestos 17 en el seno de disolventes inertes tales como dimetil-formamida, dimetil-acetamida, cloruro de metileno, éteres, tetrahidro-furano y tolueno en presencia de aminas orgánicas tales como preferentemente diisopropil-etil-amina, trietil-amina, aminas cíclicas tales como DBU, o piridina.
A partir de los compuestos 17 por reacción con las aminas 18 en las condiciones de reacción que ya se describieron para la Etapa (vii), se pueden obtener los compuestos de la Fórmula 1, en los que X representa -NH-. A partir de éstos se pueden preparar además los compuestos de la Fórmula 1, en los que X representa -N(alquilo C_{1}-C_{5})- ó -N(cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{4})-. Esta conversión química se consigue en las condiciones de reacción, que se han descrito para la Etapa (vii), por alquilación de los compuestos de la Fórmula 1 con X = -NH- con reactivos de alquilación alquil C_{1}-C_{6}-L o cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-L, pudiendo L tener los significados precedentemente mencionados.
Partiendo de los compuestos de la Fórmula 1 con X = NH se consigue un acceso a los compuestos de la Fórmula general 1, en los que X representa -N(CHO)- ó -N(CO-alquilo C_{1}-C_{6})-, de acuerdo con el modo de proceder representado en el Esquema 6.
13
Esquema 6
Las reacciones conforme al Esquema 6 se pueden llevar a cabo en tal caso por analogía a procedimientos de formilación y acilación en sí conocidos.
Los siguientes Ejemplos sirven solamente para la explicación ilustrativa pero sin limitar el objeto del invento a los mismos.
Ejemplo 1 2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amina
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Síntesis de los compuestos precursores 2, 5 y 8 1.1: 2,6-Dimetil-benzaldehído (corresponde al compuesto de la Fórmula 2)
A una solución enfriada a -65ºC de 100 g (0,54 moles) de 2-bromo-1,3-dimetil-benceno en 690 ml de THF se le añaden gota a gota en el transcurso de 1 h 336 ml (0,54 mol) de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano. A continuación, se agita durante 1 h a la misma temperatura. Después de ello se añaden gota a gota 100 ml de DMF a -65ºC y se deja reaccionar a esta temperatura durante 30 min. La tanda se vierte sobre una mezcla de 500 ml de hielo y 135 ml de ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan y se concentran. Rendimiento: 85,0 g de un aceite de color amarillo claro.
1.2: 3-(2,6-Difluoro-fenil)-propan-1-ol (corresponde al compuesto de la Fórmula 8) 1.2.1: Éster dietílico de ácido 2-(2,6-difluoro-bencil)-malónico
Se disponen previamente 19,3 g (121 mmol) del éster dietílico de ácido malónico en 700 ml de THF y se añaden 14,9 g (132 mmol) de butilato terciario de potasio. Se agita durante 1 h y se mezcla con 25 g (121 mmol) de bromuro de 2,6-difluoro-bencilo (3). Después de haber agitado durante 3 h a la temperatura ambiente, se filtra con succión a través de Kieselgur (= tierra de infusorios) y se concentra. Rendimiento: 33,1 g, aceite de color amarillo claro.
1.2.2: Éster monoetílico de ácido 2-(2,6-difluoro-bencil)-malónico
33,1 g (116 mmol) del éster dietílico de ácido 2-(2,6-difluoro-bencil)-malónico (Ejemplo 1.2.1) se disuelven en 120 ml de etanol y se mezclan gota a gota, mediando enfriamiento por hielo, con 15 ml de una solución al 40 por ciento de hidróxido de sodio. Se agita durante 4 h a la temperatura ambiente, luego el disolvente orgánico se separa por destilación y el residuo se lava con agua. La solución acuosa se lava con diclorometano y se ajusta a carácter ácido con ácido clorhídrico. Se extrae con diclorometano, se concentra y se obtiene un aceite de color pardo, que cristaliza lentamente. Rendimiento: 21,5 g, punto de fusión: 60ºC.
1.2.3: Éster etílico de ácido 3-(2,6-difluoro-fenil)-propiónico
21,5 g (83,3 mmol) del éster monoetílico de ácido 2-(2,6-difluoro-bencil)-malónico (Ejemplo 1.2.2) se calientan mediando agitación sin ningún disolvente durante 4 h (a una temperatura del baño de 160ºC). Se obtiene un líquido de color pardo claro. Rendimiento: 17,6 g.
1.2.4: 3-(2,6-Difluoro-fenil)-propan-1-ol (corresponde a un compuesto de la Fórmula 8)
8,80 g (41,0 mmol) del éster etílico de ácido 3-(2,6-difluoro-fenil)-propiónico (Ejemplo 1.2.3) disueltos en 60 ml de THF se añaden gota a gota mediando enfriamiento por hielo a una suspensión de 1,71 g (41,1 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 40 ml de THF. Se agita en primer lugar durante 1 h a la temperatura ambiente y luego durante 2 h a 75ºC. Se mezcla con una solución de tartrato de diamonio y sulfato de magnesio, la solución se separa y el residuo se lava con acetato de etilo. Después de haber secado y concentrado, se obtiene un líquido transparente. Rendimiento: 5,67 g.
1.2.5: 2-(3-Bromo-propil)-1,3-difluoro-benceno (compuesto de la Fórmula 5)
6,86 g (39,8 mmol) de 3-(2,6-difluoro-fenil)-propan-1-ol (Ejemplo 1.2.4) se disuelven en 50 ml de tolueno y se mezclan con 19,1 g (92,0 mmol) de bromuro de tionilo. Se agita durante 3 h a reflujo, el disolvente se elimina y el bromuro de tionilo en exceso se separa por destilación. Finalmente se cromatografía con resolución rápida (con ciclohexano). Rendimiento: 6,98 g.
Variante de síntesis según el Esquema 1 1.3: 2-Amino-1-(2,6-dimetil-fenil)-etanol (corresponde al compuesto de la Fórmula 3) Procedimiento según la Etapa (i)
A 14,4 g (107 mmol) de 2,6-dimetil-benzaldehído (Ejemplo 1.1) se le añaden 15,7 ml (117 mmol) de cianuro de trimetil-sililo y 10,0 g (110 mmol) de diyoduro de zinc. Se agita durante 30 min a la temperatura ambiente y se añaden 150 ml de dietil-éter. Luego se añaden 8,10 g (213 mmol) de hidruro de litio y aluminio, de tal manera que la tanda hierve moderadamente. Después de haberse terminado la adición se agita a reflujo durante 2 h. Después de ello se hidroliza cuidadosamente con una solución de tartrato de diamonio mediando enfriamiento por hielo. La mezcla se filtra con succión a través de sulfato de magnesio y se lava posteriormente con dietil-éter. Se concentra y el producto se obtiene en forma de cristales de color amarillo. Rendimiento: 7,0 g,
MS: m/z 166 [(M+H)^{+}].
1.4: N-[2-(2,6-Dimetil-fenil)-2-hidroxi-etil]-trifluoro-acetamida (corresponde al compuesto de la Fórmula 4) Procedimiento según la Etapa (ii)
2,00 g (12,1 mmol) de 2-amino-1-(2,6-dimetil-fenil)-etanol (Ejemplo 1.3) se disuelven en 100 ml de diclorometano, se mezclan con 3,68 g (17,5 mmol) de anhídrido de ácido trifluoro-acético y 1,60 g (15,8 mmol) de trietil-amina y se agita durante 4 h en un baño de hielo. Se concentra, el residuo se recoge en 100 ml de diclorometano y se lava con 30 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra y el producto bruto se purifica por cromatografía con resolución rápida (con una mezcla de diclorometano y etanol 90:10). Rendimiento: 3,11 g, punto de fusión: 96ºC.
1.5: 2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amina (corresponde al compuesto de la Fórmula 6) Procedimiento según la Etapa (iii)
261 mg (1,00 mmol) de N-[2-(2,6-dimetil-fenil)-2-hidroxi-etil]-trifluoro-acetamida (Ejemplo 1.4) se disuelven en 3 ml de THF y mediando enfriamiento por hielo se mezclan con 70,0 mg (1,46 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50 por ciento en un aceite mineral). Después de 5 min se añaden a ello 230 \mul (1,13 mmol) de 15-corona-5 y se sigue agitando durante 5 min adicionales. Se mezcla con 236 mg (1,0 mmol) de 2-(3-bromo-propil)-1,3-difluoro-benceno (Ejemplo 1.2) y se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. Después de ello se hierve durante 7 h a reflujo. La tanda se purifica por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de diclorometano y etanol 95:5). Rendimiento: 120 mg, punto de fusión: 166ºC.
Variante de síntesis según el Esquema 2 1.6: 1,3-Dimetil-2-(2-nitro-vinil)-benceno (corresponde al compuesto de la Fórmula 7) Procedimiento según la Etapa (iv)
A 40,0 g (300 mmol) de 2,6-dimetil-benzaldehído (Ejemplo 1.1) en 160 ml de ácido acético glacial se les añaden 27,2 g de acetato de amonio y 48 ml (900 mmol) de nitrometano. Se calienta durante 4 h a 120ºC y se vierte sobre 500 ml de hielo. Después de haber descongelado, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 80:20). Rendimiento: 15,0 g, de un aceite de color amarillo, que cristaliza lentamente.
1.7: 2-(1-(2,6-Difluoro-fenil-propiloxi)-2-nitro-etil)-1,3-dimetil-benceno (corresponde al compuesto de la Fórmula 9) Procedimiento según la Etapa (v)
A 4,30 g (24,3 mmol) de 3-(2,6-difluoro-fenil)-propan-1-ol (Ejemplo 1.2.4) disueltos en 20 ml de THF se les añaden 1,20 g (25,0 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 50 por ciento en un aceite mineral). Se agita durante 14 h a la temperatura ambiente y luego se añaden gota a gota 4,30 g (24,1 mmol) de 1,3-dimetil-2-(2-nitro-vinil)-benceno (Ejemplo 1.6) disuelto en 40 ml de THF. A continuación se agita durante 6 h a la temperatura ambiente, se ajusta a carácter ácido con ácido acético glacial, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 90:10). Rendimiento: 3,20 g.
1.8: 2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amina (corresponde al compuesto de la Fórmula 6) Procedimiento según la Etapa (vi)
1,50 g (4,29 mmol) de 2-(1-(2,6-difluoro-fenil-propiloxi)-2-nitro-etil)-1,3-dimetil-benceno (Ejemplo 1.7) disueltos en 30 ml de metanol, se hidrogenan sobre 1,0 g de níquel Raney durante 6 h a la presión atmosférica. Se separa con respecto del catalizador, se concentra y se purifica por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de diclorometano y etanol 95:5). Rendimiento: 745 mg, aceite de color amarillo.
Ejemplo 2 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N-bis-(2-etil-butil)-amina
15
Procedimiento según la Etapa (vii)
126 mg (0,39 mmol) de 2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amina (Ejemplo 1) se disponen previamente en 4 ml de diclorometano y se mezclan con 24 mg (0,39 mmol) de ácido acético glacial y 39,5 mg (0,39 mmol) de 2-etil-butiraldehído. Después de 7 min se añaden 117 mg (0,55 mmol) de triacetoxi-borohidruro de sodio. La tanda se agita durante 2 h a la temperatura ambiente, luego se mezcla con una solución al 10 por ciento de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante otros 30 min a la temperatura ambiente. Las fases se separan, la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca, se concentra y el producto bruto se separa por cromatografía con resolución rápida (con una mezcla de diclorometano y etanol 95:5), eluyéndose en primer lugar la [2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-bis-(2-etil-butil)-amina.
Rendimiento: 72 mg, aceite incoloro, MS (espectro de masas): m/z 488 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 3 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2-etil-butil)-amina
16
La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 2, eluyéndose en segundo lugar el compuesto del título al realizar la separación por cromatografía;
Rendimiento: 61 mg, aceite incoloro, MS: m/z 404 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 4 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2-etil-butil)-N-metil-amina
17
Procedimiento según la Etapa (vii)
45 mg (0,11 mmol) de [2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-(1-etil-propil)-amina (Ejemplo 3) se disuelven en 2 ml de ácido fórmico y se mezclan con 1 ml de una solución al 37 por ciento de formalina. Se agita durante 4 h a una temperatura del baño de 120ºC, se enfría, se diluye con agua y se extrae con diclorometano. El residuo obtenido después de haber secado y concentrado se purifica por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de diclorometano y etanol 95:5).
Rendimiento: 15 mg, MS: m/z 418 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 5 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2-etil-butil)-N,N-dimetil-amonio
18
Procedimiento según la Etapa (viii)
30,0 mg (74 \mumol) de [2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-(2-etil-butil)-amina (Ejemplo 3) se disuelven en 3 ml de acetonitrilo y se mezclan con 20,5 mg (148 \mumol) de carbonato de potasio, 6,0 mg (37 \muM) de yoduro de potasio y 22,0 mg (155 \mumol) de yoduro de metilo. Se agita durante 3 h a la temperatura ambiente, el disolvente se elimina y el residuo se purifica por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de diclorometano y etanol 95:5).
Rendimiento: 33 mg, MS: m/z 432 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 6 1-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-pirrolidina
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19
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Procedimiento según la Etapa (vii)
163 mg (0,51 mmol) de 2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amina (Ejemplo 1), 110 mg (0,51 mmol) de 1,4-dibromo-butano, 200 mg de carbonato de potasio y 50 mg de yoduro de potasio, disueltos en 20 ml de acetonitrilo, se calientan a reflujo durante 4 h. A continuación se concentra y el residuo se purifica por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de diclorometano y etanol 95:5), para obtener el producto como un material sólido cristalino de color blanco.
Rendimiento: 58 mg, punto de fusión 173-175ºC.
Ejemplo 7 Yoduro de 1-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-1-metil-pirrolidinio
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Procedimiento según la Etapa (viii)
25,0 mg (70 \mumol) de 1-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-pirrolidina (Ejemplo 6), 10,0 mg (70 \mumol) de yoduro de metilo, 20,0 mg de carbonato de potasio y 6,0 mg de yoduro de potasio se agitan a la temperatura ambiente durante 14 h en 2 ml de acetonitrilo. Se concentra y el residuo se purifica por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de diclorometano y etanol 95:5).
Rendimiento: 20,0 mg, MS: m/z 389 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 8 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N-dimetil-amina
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Procedimiento según la Etapa (vii)
200 mg (0,63 mmol) de 2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-amina (Ejemplo 1) se disuelven en 12 ml de ácido fórmico y se mezclan con 6 ml de una solución al 37 por ciento de formalina. Se agita durante 5 h a 120ºC, la tanda se vierte sobre hielo y se ajusta a un pH de 13-14 con una solución concentrada de hidróxido de sodio. A continuación se extrae con dietil-éter, la fase orgánica se seca y se concentra, con lo cual se obtiene el producto como un aceite de color amarillento.
Rendimiento: 170 mg, MS: m/z 348 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 9 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-ciclopropil-metil-amina
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Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 374 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 10 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-ciclopropil-metil-N-metil-amina
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23
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Preparación análogamente al Ejemplo 4, partiendo del Ejemplo 9; punto de fusión 78ºC; MS: m/z 388 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 11 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N-bis-(1-ciclohexen-4-il-metil)-amina
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24
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 2; aceite; MS: m/z 508 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 12 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(1-ciclohexen-4-il-metil)-amina
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25
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 414 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 13 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-n-butil-amina
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26
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Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 376 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 14 1-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
27
Preparación análogamente al Ejemplo 6; punto de fusión (del hidrocloruro): >200ºC;
MS: m/z 388 [(M+H)^{+}]. Para la preparación del hidrocloruro del compuesto del título, la base libre se recoge en un poco de dietil-éter y se mezcla gota a gota con ácido clorhídrico etéreo, hasta tanto que se haya completado la precipitación. A continuación se separa con respecto del disolvente, se lava posteriormente con dietil-éter de manera cuidadosa y se seca.
Ejemplo 15 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(1-ciclohexen-4-il-metil)-N,N-dimetil- amonio
28
Preparación análogamente al Ejemplo 5 partiendo del Ejemplo 12, punto de fusión: 105ºC; MS: m/z 432
\hbox{[(M+H) ^{+} ].}
Ejemplo 16 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-n-butil-N,N-dimetil-amonio
29
Preparación análogamente al Ejemplo 5 partiendo del Ejemplo 13;
MS: m/z 404 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 17 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-isopropil-amina
30
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 362 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 18 1-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-azepano
31
Preparación análogamente al Ejemplo 6; aceite; MS: m/z 402 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 19 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-neo-pentil-amina
32
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 390 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 20 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N-dietil-amina
33
Preparación análogamente al Ejemplo 2; aceite; MS: m/z 376 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 21 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-ciclohexil-metil-amina
34
Preparación análogamente al Ejemplo 3; punto de fusión (del hidrocloruro): 187ºC;
MS: m/z 416 [(M+H)^{+}]. Para la preparación del hidrocloruro del compuesto del título, la base libre se recoge en un poco de dietil-éter y se mezcla gota a gota con ácido clorhídrico etéreo hasta tanto que esté completa la precipitación. A continuación se separa con respecto del disolvente, se lava posteriormente con dietil-éter de manera cuidadosa y se seca.
Ejemplo 22 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-iso-butil-amina
35
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 376 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 23 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-bencil-amina
36
Preparación análogamente al Ejemplo 3; punto de fusión (del hidrocloruro): 176ºC;
MS: m/z 410 [(M+H)^{+}]. Para la preparación del hidrocloruro del compuesto del título, la base libre se recoge en un poco de dietil-éter y se mezcla gota a gota con ácido clorhídrico etéreo hasta tanto que se haya completado la precipitación. A continuación se separa con respecto del disolvente, se lava posteriormente de manera cuidadosa con dietil-éter y se seca.
Ejemplo 24 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N-bis(bencil)-amina
37
Preparación análogamente al Ejemplo 2; punto de fusión (del hidrocloruro): 108ºC;
MS: m/z 500 [(M+H)^{+}]. Para la preparación del hidrocloruro del compuesto del título, la base libre se recoge en un poco de dietil-éter y se mezcla gota a gota con ácido clorhídrico etéreo hasta tanto que se haya completado la precipitación. A continuación se separa con respecto del disolvente, se lava posteriormente de manera cuidadosa con dietil-éter y se seca.
Ejemplo 25 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(4-isopropenil-ciclohexen-1-il-metil)-amina
38
Preparación análogamente al Ejemplo 3; punto de fusión (del hidrocloruro): 155ºC;
MS: m/z 454 [(M+H)^{+}]. Para la preparación del hidrocloruro del compuesto del título, la base libre se recoge en un poco de dietil-éter y se mezcla gota a gota con ácido clorhídrico etéreo hasta tanto que se haya completado la precipitación. A continuación se separa con respecto del disolvente, se lava posteriormente de manera cuidadosa con dietil-éter y se seca.
Ejemplo 26 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2-metil-butil)-amina
39
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 390 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 27 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N-bis-(2-metil-butil)-amina
40
Preparación análogamente al Ejemplo 2; aceite; MS: m/z 460 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 28 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-neo-hexil-amina
41
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 404 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 29 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N-bis-(neo-hexil)-amina
42
Preparación análogamente al Ejemplo 2; aceite; MS: m/z 488 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 30 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2-trifluorometil-etil)-amina
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43
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Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 416 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 31 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-ciclohexil-amina
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44
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Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 402 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 32 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-iso-pentil-amina
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45
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Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 390 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 33 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N,N-trimetil-amonio
46
Preparación análogamente al Ejemplo 5 partiendo del Ejemplo 1; punto de fusión: 190ºC.
Ejemplo 34 [3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-amina
47
34.1: 3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil-amina (corresponde al compuesto de la Fórmula 18)
3,20 g (13,6 mmol) de 2-(3-bromo-propil)-1,3-difluoro-benceno (corresponde al Ejemplo 1.2.5) se hacen reaccionar en un autoclave durante 20 h a 80ºC con una solución de 5 g de amoníaco y 30 ml de THF. A continuación se concentra y el residuo se purifica por cromatografía con resolución rápida. Rendimiento: 1,01 g, MS: m/z 172
\hbox{[(M+H) ^{+} ].}
34.2: 1-(2,6-Dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etanol (corresponde al compuesto de la Fórmula 16) Procedimiento según la Etapa (vii)
A una solución de 500 mg (3,0 mmol) de 2-amino-1-(2,6-dimetil-fenil)-etanol (Ejemplo 1.3) en 30 ml de acetonitrilo se le añaden 647 mg (3,0 mmol) de 1,4-dibromo-butano, 1,0 g de carbonato de potasio y 250 mg de yoduro de potasio. Se hierve a reflujo durante 3 h. A continuación, el disolvente se elimina y el residuo se recoge en diclorometano. Se filtra, se concentra y el producto bruto se purifica por cromatografía con resolución rápida (con una mezcla de diclorometano y etanol 90:10). Rendimiento: 360 mg, punto de fusión: 126ºC, MS: m/z 220 [(M+H)^{+}].
34.3: Éster 1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-etílico de ácido metano-sulfónico (corresponde al compuesto de la Fórmula 17) Procedimiento según la Etapa (vi)
219 mg (1,00 mmol) de 1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etanol (Ejemplo 34.2) se disuelven en 3 ml de diclorometano y se mezclan con 250 \mul (1,80 mmol) de trietil-amina y 105 \mul (1,30 mmol) de cloruro de ácido metano-sulfónico. Se agita durante 14 h a la temperatura ambiente, se añaden a ello 2 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se seca y se concentra. Rendimiento: 192 mg de un aceite de color pardo.
34.4: [3-(2,6-difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-amina Procedimiento según la Etapa (xv)
A una solución de 190 mg (0,63 mmol) del éster 1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etílico de ácido metano-sulfónico (Ejemplo 34.3) en 2 ml de acetonitrilo se le añaden 140 mg (0,81 mmol) de 3-(2,6-difluoro-fenil)-propil-amina (Ejemplo 34.1) y 2 ml de diisopropil-etil-amina. Se agita durante 6 h a 80ºC, se concentra y el residuo se purifica por cromatografía con resolución rápida. Rendimiento: 13 mg de un aceite de color amarillo,
MS: m/z 373 [M+H)^{+}].
Ejemplo 35 [3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-etil]-amina
48
Preparación análogamente al Ejemplo 34; punto de fusión (del hidrocloruro): 145ºC,
MS: m/z 387 [(M+H)^{+}]. Para la preparación del hidrocloruro del compuesto del título, la base libre se recoge en un poco de dietil-éter y se mezcla gota a gota con ácido clorhídrico etéreo hasta tanto que se haya terminado la precipitación. A continuación se separa con respecto del disolvente, se lava posteriormente de manera cuidadosa con dietil-éter y se seca.
Ejemplo 36 1-[2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
49
36.1: 2,6-Dimetil-\alpha-bromo-acetofenona (corresponde al compuesto de la Fórmula 13) Procedimiento según la Etapa (x)
23,3 g (0,15 mol) de 2,6-dimetil-acetofenona, preparada según Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 61 539, 544 (1942), se disuelven en 250 ml de dietil-éter absoluto, se llevan a reacción en el transcurso de aproximadamente 30 min con 7,5 ml (0,15 mol) de bromo y se sigue agitando durante otras 2 horas a la temperatura ambiente. La solución etérea se lava 2 veces con aproximadamente 100 ml de agua, se mezcla con NaHCO_{3} hasta que se llegue al pH de 6 y se seca. La solución etérea se hace reaccionar ulteriormente de modo directo.
36.2:\alpha-N-Piperidino-2,6-dimetil-acetofenona (corresponde al compuesto de la Fórmula 14) Procedimiento según la Etapa (xi)
A una solución de 30 ml (0,3 mol) de piperidina en 50 ml de dietil-éter absoluto se le añade gota a gota la solución etérea según el Ejemplo 36.1 y se sigue agitando todavía durante otras 3 horas más a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión y se elimina el disolvente con respecto de la fase etérea. El residuo se reduce inmediatamente.
36.3: 1-(2,6-Dimetil-fenil)-2-piperidino-etanol (corresponde al compuesto de la Fórmula 15) Procedimiento según la Etapa (xii)
El producto bruto según el Ejemplo 36.2 se recoge en 300 ml de isopropanol, se mezcla con 2,3 g (0,06 mol) de NaBH_{4}, se calienta a reflujo durante 3 horas, para completar la reacción se mezcla nuevamente con la misma cantidad de NaBH_{4} y se calienta a reflujo durante 3 horas más. A continuación, el disolvente se elimina, el residuo de aproximadamente 30 g se reparte entre agua y cloruro de metileno y la fase orgánica se concentra por evaporación después de haber secado. Después de cromatografía con resolución rápida en presencia de gel de sílice con un agente eluyente constituido por un gradiente de mezclas de cloruro de metileno y metanol (95:5) hasta (90:10) se obtienen 15,1 g del compuesto c) como un aceite de color claro.
Alternativamente, la reducción con LiAlH_{4} se consigue en THF preferiblemente a -60ºC; en este caso se puede prescindir de la purificación por cromatografía.
36.4: 1-[2-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina Procedimiento según la Etapa (xiii)
2,3 g (0,01 mol) de la etanol-amina según el Ejemplo 36.3 y 0,6 g (0,01 mol) de KOH finamente pulverizado se agitan durante 15 minutos en DMSO, a continuación se agitan a 70ºC durante 4 horas con 1,2 g (0,01 mol) de 2-fluoro-fenil-acetileno, se mezclan con agua y se tratan por extracción con cloruro de metileno. Después de haber eliminado el disolvente, el residuo se cromatografía con resolución rápida con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5) como eluyente. La fracción principal de 2,5 g así obtenida se hidrogena en 30 ml de metanol a la temperatura ambiente con 0,5 g de Pd/BaSO_{4} como catalizador a 5 bar. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía con resolución rápida en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (25:75). La fracción pura se mezcla con la cantidad calculada de ácido fumárico. No se produce ninguna formación de la sal con ácido fumárico, después de la eliminación del disolvente se obtiene el compuesto del título como un compuesto amorfo.
Ejemplo 37 1-[2-(2,6-Dimetil-benciloxi)-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
50
Procedimiento según la Etapa (xiii)
1,5 g (0,006 mol) de la etanol-amina según el Ejemplo 36.3 se disuelve en 30 ml de THF absoluto, se mezclan con 0,9 g (0,0077 mol) de butilato terciario de potasio y se agita durante 30 minutos. Después de haber añadido 1,5 g (0,0077 mol) de bromuro de 2,6-dimetil-benceno, la mezcla de reacción se agita durante 60 minutos adicionales a la temperatura ambiente, a continuación se elimina el disolvente y el residuo se reparte entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se concentra después de haber lavado y secado y el residuo oleoso de 2,2 g se purifica mediante cromatografía con resolución rápida en presencia de gel de sílice y con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (25:75) como eluyente. El aceite obtenido se transforma en el hidrocloruro (punto de fusión 185 - 186ºC).
Ejemplo 38 1-[2-Benciloxi-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
51
Preparación análogamente al Ejemplo 37; punto de fusión (del hidrocloruro): 197-199ºC;
Ejemplo 39 1-[2-(4-Bromo-benciloxi)-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
52
Preparación análogamente al Ejemplo 37; punto de fusión (del hidrocloruro): 152-154ºC;
Ejemplo 40 1-[2-(4-Cloro-benciloxi)-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
53
Preparación análogamente al Ejemplo 37; punto de fusión (del hidrocloruro): 134-135ºC;
Ejemplo 41 1-[2-(2,6-Dicloro-benciloxi)-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
54
Preparación análogamente al Ejemplo 37; punto de fusión (del hidrocloruro): 225-227ºC;
Ejemplo 42 1-[2-(2,6-Difluoro-benciloxi)-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
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55
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Preparación análogamente al Ejemplo 37; punto de fusión (del hidrocloruro): 183-185ºC;
Ejemplo 43 1-[2-(2,6-Cloro-4-bromo-benciloxi)-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-piperidina
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56
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Preparación análogamente al Ejemplo 37; punto de fusión (del hidrocloruro): 222-224ºC;
Ejemplo 44 1-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-imidazol
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57
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Preparación análogamente al Ejemplo 37 mediando utilización de hidruro de sodio como base auxiliar; punto de fusión (del hidrocloruro): 184-185ºC;
Ejemplo 45 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-N-ciclopropilmetil-amina
58
150 mg (0,39 mmol) de [3-(2,6-difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-amina (que co-
rresponde al Ejemplo 35) se disponen previamente en 3 ml de una mezcla de acetonitrilo y DMF 1:1 y se mezclan con 107 mg de carbonato de potasio y 20 mg de yoduro de potasio. A continuación, se añaden a ello 0,04 ml (0,39 mmol) de bromometil-ciclopropano y se agitan durante 16 h a 75ºC. A continuación se separa por filtración sobre Kieselgur, la solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía con resolución rápida (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 7:3). MS: m/z 441 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 46 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-N-etil-amina
59
Preparación análogamente al Ejemplo 45 partiendo del Ejemplo 35;
MS: m/z 416 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 47 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-N-isopentil-amina
60
Preparación análogamente al Ejemplo 45 partiendo del Ejemplo 35;
MS: m/z 457 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 48 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-N-isobutil-amina
61
Preparación análogamente al Ejemplo 45 partiendo del Ejemplo 35;
MS: m/z 443 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 49 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-N-isobutil-amina
62
Preparación análogamente al Ejemplo 45 partiendo del Ejemplo 34;
MS: m/z 429 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 50 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-N-isopentil-amina
63
Preparación análogamente al Ejemplo 45 partiendo del Ejemplo 34;
MS: m/z 443 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 51 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-N-ciclopropilmetil-amina
64
Preparación análogamente al Ejemplo 45 partiendo del Ejemplo 34;
MS: m/z 427 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 52 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-N-acetil-amina
65
150 mg (0,39 mmol) de [3-(2,6-difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-amina (que co-
rresponde al Ejemplo 35) se disponen previamente en 3 ml de THF. Después de ello se añaden 0,07 ml de DIPEA y 0,02 ml (0,39 mmol) de ácido acético y finalmente se añaden 124,6 mg (0,39 mmol) de TBTU. Luego se agita durante 6 h a TA, el disolvente se elimina, se mezcla con acetato de etilo y con una solución saturada de NaHCO_{3} y se deja en agitación durante 15 min. Las fases se separan y la fase orgánica se lava todavía 2 veces más con una solución de NaHCO_{3} y 2 veces con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca y se concentra y el residuo se purifica por cromatografía con resolución rápida (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 7:3).
MS: m/z 429 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 53 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-N-propionil-amina
66
Preparación análogamente al Ejemplo 52 partiendo del Ejemplo 35;
MS: m/z 443 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 54 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-N-formil-amina
67
Preparación análogamente al Ejemplo 52 partiendo del Ejemplo 35;
MS: m/z 415 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 55 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-N-formil-amina
68
Preparación análogamente al Ejemplo 52 partiendo del Ejemplo 34;
MS: m/z 401 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 56 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-N-acetil-amina
69
Preparación análogamente al Ejemplo 52 partiendo del Ejemplo 34;
MS: m/z 416 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 57 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-N-propionil-amina
70
Preparación análogamente al Ejemplo 52 partiendo del Ejemplo 35;
MS: m/z 430 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 58 N-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propil]-[1-(2,6-dimetil-fenil)-2-ciclohexilamino-etil]-amina
71
Preparación análogamente al Ejemplo 34.4, pero previamente se realiza una aminación reductora con ciclohexanona análogamente al Ejemplo 2; MS: m/z 400 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 59 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-metil-N-(1-ciclohexen-4-il-metil)-amina
72
Preparación análogamente al Ejemplo 5. Se obtuvo el compuesto monometílico; aceite; MS: m/z 428 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 60 1-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-piperidina
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73
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Preparación análogamente al Ejemplo 6; aceite; MS: m/z 401 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 61 Yoduro de 1-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-1-metil-piperidinio
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74
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Preparación análogamente al Ejemplo 7; aceite.
Ejemplo 62 [2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-dimetil-amina
\vskip1.000000\baselineskip
75
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 8; aceite; MS: m/z 401 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 63 [2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-amina
\vskip1.000000\baselineskip
76
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 1; aceite; MS: m/z 334 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 64 Yoduro de [2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,4,6-dimetil-fenil)-etil]-trimetil-amonio
\vskip1.000000\baselineskip
77
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 5; cristales de color amarillo.
Ejemplo 65 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(3-fenil-propil)-N,N-dimetil-amonio
\vskip1.000000\baselineskip
78
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 466 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 66 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-metil-N-ciclohexil-amina
\vskip1.000000\baselineskip
79
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 4; aceite; MS: m/z 416 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 67 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-n-propil-amina
\vskip1.000000\baselineskip
80
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 362 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 68 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(3-fenil-etil)-amina
\vskip1.000000\baselineskip
81
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 424 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 69 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N,N-bis(3-fenil-propil)-amina
82
Preparación análogamente al Ejemplo 2; aceite; MS: m/z 528 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 70 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2-metil-but-1-il)-N-etil-amina
83
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 418 [(M+H)+].
Ejemplo 71 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(3,3-dimetil-but-1-il)-N-etil-amina
84
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 432 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 72 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-bencil-N-etil-amina
85
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 437 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 73 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-isobutil-N-etil-amina
86
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 404 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 74 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2,2-dimetil-prop-1-il)-N-etil-amina
87
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 418 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 75 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2,2-dimetil-prop-1-il)-N,N-dimetil-amonio
88
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 418 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 76 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-ciclohexil-N,N-dimetil-amonio
89
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 430 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 77 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(2-trifluorometil-etil)-N,N-dimetil-amonio
90
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 444 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 78 Yoduro de N-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(4-isopropenil-ciclohexen-1-il-metil)-N, N-dimetil-amonio
\vskip1.000000\baselineskip
91
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 5; aceite; MS: m/z 482 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 79 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-etil-amina
\vskip1.000000\baselineskip
92
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 348 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 80 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(3-fenil-propil)-amina
\vskip1.000000\baselineskip
93
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 3; aceite; MS: m/z 438 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 81 N-[2-[3-(2,6-Difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-N-(4-penten-1-il)-amina
94
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Preparación análogamente al Ejemplo 3; punto de fusión: 116ºC; MS: m/z 338 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 82 Yoduro de 1-[2-[3-(2,6-difluoro-fenil)-propoxi]-2-(2,6-dimetil-fenil)-etil]-1-metil-piperidinio
95
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análogamente al Ejemplo 7; punto de fusión: 130ºC (con descomposición); MS: m/z 402 [M^{+}].
Los compuestos conformes al invento se pueden administrar por las vías oral, transdérmica, intratecal, inhalativa o parenteral y se presentan en tales casos como constituyentes activos en las formas de presentación usuales. Los compuestos conformes al invento se pueden pasar a aplicar a solas o en combinación con otras sustancias activas conformes al invento, eventualmente también en combinación con otras sustancias activas farmacológicamente. Apropiadas formas de administración son por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, zumos, emulsiones o polvos dispersables. Las tabletas correspondientes se pueden obtener por ejemplo por mezclamiento de la o las sustancias activas con conocidas sustancias auxiliares, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de liberación retardada tales como carboximetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias capas.
En lo que sigue se indican algunos ejemplos de preparados farmacéuticos con la sustancia activa:
Tabletas:
Sustancia activa según la Fórmula 1 ó 1-Y 20 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Lactosa 190 mg
Solución para inyección
Sustancia activa según la Fórmula 1 ó 1-Y 0,3 mg
Cloruro de sodio 0,8 mg
Cloruro de benzalconio 0,01 mg
Agua para inyectables hasta 100 ml
Una solución similar a la antes expuesta es apropiada para su aplicación por vía nasal en una formulación de proyección (spray) o en combinación con un aparato que genera un aerosol con un tamaño de partículas comprendido preferentemente entre 2 y 6 \mum, para su aplicación a través de los pulmones.
Solución para infusión
Una solución de xilita al 5 por ciento en peso o una solución de cloruro de sodio, que contiene por ejemplo la sustancia activa en una concentración de 2 mg/ml, se ajusta a un valor del pH de aproximadamente 4 con un tampón de acetato de sodio.
Tales soluciones para infusión pueden presentar un contenido de sustancia activa según la Fórmula general 1, referido a la masa total del preparado farmacéutico, comprendido en un margen de 0,001 a 5% en peso, preferiblemente en un margen de 0,001 a 3% en peso y de modo especialmente preferido en un margen de 0,01 a 1% en peso.
Cápsulas para la inhalación
La sustancia activa según la Fórmula general I se carga dentro de cápsulas de gelatina dura en una forma reducida a tamaño de micrómetros (tamaño de partículas comprendido en lo esencial entre 2 y 6 \mum), eventualmente mediando adición de sustancias de vehículo reducidas a tamaño de micrómetros, por ejemplo lactosa. Para la inhalación sirven los aparatos usuales que se usan para la inhalación de polvos. En cada una de las cápsulas se cargan p.ej. entre 0,2 y 20 mg de la sustancia activa y de 0 a 40 mg de lactosa.
Aerosol para inhalación
Sustancia activa según la Fórmula 1 ó 1-Y 1 parte
Lecitina de soja 0,2 partes
Mezcla de gases propulsores hasta 100 partes

Claims (22)

1. Compuestos de la fórmula general 1,
96
en la que
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi, CF_{3}, NO_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8};
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi, NO_{2}, CN, alquiloxi C_{1}-C_{8}, CF_{3} o halógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquileno C_{1}-C_{8}, cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, cicloalquenil C_{5}-C_{8}-alquileno C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y aril C_{6}-C_{10}-alquileno C_{1}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, hidroxi, =O, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -CON(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} y CF_{3},
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno, significan un heterociclo saturado o insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno, y eventualmente puede estar sustituido una vez, dos o tres veces con un radical seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, =O, -COOH, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), -CON(alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, halógeno y bencilo;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})- o -N(cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{4}), preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa un radical seleccionado entre alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6} y alquinileno C_{3}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre halógeno, =O e hidroxi.
2. Compuestos de la fórmula general 1 según la reivindicación 1, en los que
R^{1}
significa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} o metoxi;
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{6}, CF_{3} o halógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno o un radical seleccionado entre el grupo que consta de alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{6}, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, cicloalquenil C_{5}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{6}, fenilo y fenil-alquileno C_{1}-C_{6}, que eventualmente puede estar sustituido con un radical seleccionado entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, -CONH_{2}, =O y CF_{3},
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre azufre, oxígeno y nitrógeno, y que eventualmente puede estar sustituido una vez, dos o tres veces con alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2} o hidroxi;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-alquilo C_{1}-C_{5})-, -N(alquilo C_{1}-C_{5})- o -N(cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{4})-, preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa alquileno C_{1}-C_{5}, alquenileno C_{2}-C_{4} o alquinileno C_{3}-C_{4}, preferiblemente alquileno C_{1}-C_{5}.
3. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que
R^{1}
significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o CF_{3};
R^{2}, R^{3} y R^{4} independientemente unos de otros, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3} o halógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente seleccionados entre -CH_{2}-CF_{3} y -CH_{2}-CH_{2}-CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente ciclopropil-metilo o ciclohexeno-metilo, ciclohexenilo, ciclohexenil-alquileno C_{1}-C_{6}, propenil-ciclohexenilen-alquileno C_{1}-C_{6}, fenilo, fenil-alquileno C_{1}-C_{6}
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que eventualmente contiene un átomo de nitrógeno adicional y eventualmente puede estar sustituido una vez, dos o tres veces con alquilo C_{1}-C_{4}, -CONH_{2} o hidroxi;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-metilo)-, -N(CO-etilo)-, -N(alquilo C_{1}-C_{5})- o -N(cicloalquil C_{3}-C_{6}-metileno)-, preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}.
4. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 3, en los que
R^{1}
significa hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o bromo;
R^{4}
significa hidrógeno, fluoro, cloro o bromo;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro significan hidrógeno, alquilo C_{1}- C_{6}, CF_{3}-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente -CH_{2}-CH_{2}-CF_{3}, alquenilo C_{2}-C_{6}, preferiblemente butenilo y pentenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, preferiblemente ciclohexilo, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente ciclopropil-metilo o ciclohexenil-metilo, ciclohexenilo, ciclohexenil-alquileno C_{1}-C_{6}, preferiblemente ciclohexenil-CH_{2}-,
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina y azepano;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-metilo)-, -N(CO-etilo)-, -N(metilo)-, -N(etilo)-, -N(propilo)-, -N(butilo)-, -N(pentilo)- o -N(ciclopropil-metilo)-, preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
5. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que
R^{1}
significa hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, fluoro, cloro o bromo;
R^{4}
significa hidrógeno, fluoro, cloro o bromo;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, propilo, butilo, hexilo, ciclopropil-metilo o ciclohexenil-metilo, o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo seleccionado entre el grupo que consta de pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidro-piridina y azepano;
X
significa oxígeno, -NH-, -N(CHO)-, -N(CO-metilo)-, -N(CO-etilo)-, -N(etilo)-, -N(propilo)-, -N(butilo)-, -N(pentilo)- o N-(ciclopropil-metilo)-, preferiblemente oxígeno o -NH-;
A
significa -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
6. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 5, en los que
R^{1}
significa hidrógeno o metilo;
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro, significan hidrógeno o fluoro;
R^{4}
significa hidrógeno;
R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, butilo, hexilo o ciclohexenil-metilo,
\quad
o
\quad
R^{5} y R^{6} en común con el átomo de nitrógeno significan piperidina o 1,2,3,6-tetrahidro-piridina;
X
significa oxígeno o -NH-;
A
significa -CH_{2}-CH_{2}- ó -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
7. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{1} significa hidrógeno, en los que R^{2} y R^{3} están dispuestos en posición orto.
8. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{1} significa metilo y está situado en posición para, así como en los que R^{2} y R^{3} están dispuestos en posición orto.
9. Compuestos de la fórmula general 1 según una de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.
10. Compuestos de amonio cuaternario de la fórmula 1-Y
97
en los que los radicales A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 8, R^{5} y R^{6} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 8 pero no el de hidrógeno, R^{7} significa alquilo C_{1}-C_{4} e Y representa un halogenuro.
11. Compuestos de la fórmula general 1-Y según la reivindicación 10, en los que R^{1} significa hidrógeno, en los que R^{2} y R^{3} están dispuestos en posición orto.
12. Compuestos de la fórmula general 1-Y según la reivindicación 10, en los que R^{1} significa metilo y está situado en posición para y en los que R^{2} y R^{3} están dispuestos en posición orto.
13. Preparado farmacéutico caracterizado por un cierto contenido de uno de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 12 junto con las usuales sustancias auxiliares y de vehículo.
14. Preparado farmacéutico según la reivindicación 13, caracterizado porque se formula como solución para infusión.
15. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico de trastornos funcionales debidos a una sobreexcitación.
16. Uso de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico de arritmias, espasmos, isquemias cardíacas y cerebrales, dolores así como enfermedades neurodegenerativas de diversa génesis.
17. Uso según la reivindicación 15 ó 16 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico de epilepsia, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, apoplejía cerebral, asfixia perinatal, degeneraciones del cerebelo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto cardíaco, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, dolor crónico, dolor neuropático así como anestesia local.
18. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula 1,
98
en el que los radicales A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8 y en el que X representa oxígeno,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula 6
99
en el que los radicales A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, se hace reaccionar en el seno de un disolvente orgánico en presencia de una base inorgánica u orgánica con un apropiado agente de alquilación, en el que el grupo alquilo tiene las definiciones de R^{5} y R^{6} que se mencionan en las reivindicaciones 1 a 8, para formar un compuesto de la fórmula 1, o se hace reaccionar una amina de la fórmula 6 por aminación reductora con un apropiado compuesto carbonílico en presencia de un agente de reducción para formar un compuesto de la fórmula 1.
19. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 6
100
en el que los radicales A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, se obtiene del siguiente modo: un compuesto de la fórmula 2
101
en el que R^{1} puede tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, en una primera etapa, se recoge en cianuro de trimetil-sililo en presencia de un ácido de Lewis, la mezcla obtenida se diluye mediante un apropiado disolvente orgánico anhidro y a continuación se reduce mediante un apropiado agente de reducción para formar un compuesto de la fórmula 3
102
éste, en una segunda etapa, eventualmente después de separación de los enantiómeros, se transforma por recogida en un apropiado disolvente orgánico, en presencia de una apropiada base orgánica o inorgánica, mediante anhídrido de ácido trifluoroacético en un compuesto de la fórmula 4
103
y éste, finalmente, se disuelve en un apropiado disolvente orgánico, y se hace reaccionar, en presencia de una apropiada base orgánica, con un compuesto de la fórmula 5, eventualmente disuelto en un apropiado disolvente orgánico,
104
compuesto en el que los radicales R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, para formar un compuesto de la fórmula 6.
20. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 6
\vskip1.000000\baselineskip
105
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que los radicales A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, se obtiene del siguiente modo: un compuesto de la fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
106
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} puede tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, en una primera etapa, se transforma mediante nitrometano en el seno de ácido acético glacial a temperatura elevada, en un compuesto de la fórmula 7
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107
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éste se hace reaccionar en un apropiado disolvente orgánico mediante un alcohol 8
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108
\newpage
en el que los radicales R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, en presencia de una base apropiada, para formar un éter de la fórmula 9
109
a partir del que se puede obtener el compuesto de la fórmula 6 por reducción, preferiblemente mediante una reducción catalizada por un metal.
21. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula 1,
110
en los que los radicales A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8 y en el que X representa -NH-,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula 3
111
en el que el radical R^{1} puede tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, se hace reaccionar en el seno de un disolvente orgánico en presencia de una apropiada base inorgánica u orgánica mediante un apropiado agente de alquilación, en el que el grupo alquilo tiene las definiciones de R^{5} y R^{6} que se mencionan en las reivindicaciones 1 a 8, para formar un compuesto de la fórmula 16,
112
éste, en el caso de que R^{5} o R^{6} sea igual a hidrógeno, se hace reaccionar mediando utilización de apropiados grupos protectores, mediante apropiados reactivos de halogenación, apropiados cloruros de ácidos o apropiados anhídridos de ácidos, en presencia de apropiadas bases, en el seno de apropiados disolventes, para formar un compuesto de la fórmula 17
113
en el que L representa un grupo lábil, seleccionado entre cloro, bromo, yodo, metano-sulfonato, trifluorometano-sulfonato y para-tolueno-sulfonato, y éste se hace reaccionar en el seno de un apropiado disolvente orgánico, en presencia de una apropiada base orgánica o inorgánica, mediante un compuesto de la fórmula 18
114
en el que los radicales R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8, para formar un compuesto de la fórmula 1.
22. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula 1,
115
en el que los radicales A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1-8 y en el que X representa un grupo seleccionado entre -N(CHO)-, -N(CO-alquilo C_{1}-C_{6})-, -N(alquilo C_{1}-C_{6})- o -N(cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquileno C_{1}-C_{4}),
caracterizado porque un compuesto de la fórmula 1, en el que X significa -NH-, se hace reaccionar en el seno de un apropiado disolvente orgánico, en presencia de una apropiada base orgánica o inorgánica, mediante un apropiado agente de acilación, formilación o acilación.
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US2683742A (en) * 1951-02-23 1954-07-13 Searle & Co Nu, nu-disubstituted omega-arylmethoxy-omega-arylalkylamine derivatives
GB1119835A (en) * 1964-07-20 1968-07-17 Analyses Et De Rech S Biolog M Process for the preparation of basic ethers
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain

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