ES2260037T3

ES2260037T3 - Materiales compuestos a partir de compuestos de calcio y componentes proteicos.

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Publication number: ES2260037T3
Application number: ES00951293T
Authority: ES
Inventors: Christian Kropf; Hans Dolhaine; Marcel Roth; Ulrike Bruninghaus; Albrecht Weiss; Ulrich Schorken; Lothar Kintrup; Amerigo Pastura; Peter Wulknitz; Rudiger Kniep; Burkhard Eschen; Michael Meinders; Hans Laska; Stefan Mullner
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2020-06-23
Also published as: CA2373955A1; WO2001001930A2; EP1189582B1; JP2003503434A; JP4707909B2; ATE319406T1; DE20023797U1; EP1676555A2; WO2001001930A3; DK1189582T3; US20080160091A1; DE19930335A1; CA2373955C; EP1676555A3; DE50012369D1; AT8957U1; AU6428500A; EP1189582A2

Abstract

Materiales compuestos que comprenden a) sales de calcio difícilmente solubles en agua, seleccionadas a partir de fosfatos, fluoruros y fluorfosfatos, que pueden contener adicionalmente grupos hidroxilo y/o carbonato, presentándose las sales de calcio en forma de partículas primarias nanoparticulares con un diámetro de partícula en el intervalo de 10 a 150 nm, y b) componentes proteicos seleccionados a partir de proteínas, hidrolizados proteicos y derivados de hidrolizados proteicos, caracterizados porque las sales de calcio se presentan en forma de partículas primarias en forma de varilla con un grosor en el intervalo de 2 a 50 nm y una longitud en el intervalo de 10 a 150 nm.

Description

Materiales compuestos a partir de compuestos de calcio y componentes proteicos.

La invención se refiere a materiales compuestos a partir de sales de calcio en forma de nanopartículas difícilmente hidrosolubles y componentes proteicos, que son apropiados especialmente para el fomento de la regeneración de huesos y esmalte dental debido a su composición y estructura fina.

Las sales de fosfato de calcio se añaden desde hace tiempo a las recetas de dentífricos y agentes para la higiene dental tanto como componentes abrasivos, como también para el fomento de la remineralización del esmalte dental. Esto vale en especial para hidroxilapatita y fluorapatita, así como para fosfatos de calcio amorfos y para brushita (fosfato dicálcico dihidrato). También se ha descrito frecuentemente fluoruro de calcio como componente de dentífricos, y como componente para la solidificación del esmalte dental y para la profilaxis de las caries.

La disponibilidad de compuestos de calcio para la remineralización deseada depende muy decisivamente del tamaño de partícula de estos componentes poco solubles en agua y dispersados en los agentes para la higiene dental. Por lo tanto, se ha propuesto emplear estas sales de calcio poco solubles en distribución ultrafina.

El esmalte dental, así como el tejido de apoyo de huesos están constituidos predominantemente por el mineral hidroxilapatita. En el proceso de producción biológico, se almacena hidroxilapatita de modo ordenado en la matriz proteica en hueso o diente, que está constituida predominantemente por colágeno. La formación de estructuras minerales duras y aptas para carga se controla en este caso mediante las denominadas proteínas matriz, que se forman mediante proteínas adicionales, además de colágeno, que se adicionan al colágeno y provocan de este modo un proceso de mineralización estructurado, que se denomina biomineralización.

En la recuperación de material óseo juegan un papel importante los denominados substitutos de huesos, que fomentan el proceso de biomineralización natural. Tales agentes se requieren también para el revestimiento de implantes, para conseguir uniones positivas entre hueso e implante, en este caso es de especial significado el revestimiento con una bioactividad elevada, que conduce a una osteogénesis de unión eficaz. Según el estado de la técnica, como describe, por ejemplo, G. Willmann en Mat.-wiss. u. Werkstofftech. 30 (1999), 317, por regla general se aplica hidroxilapatita sobre implantes. En este modo de proceder, además de la aceleración del proceso de biomineralización, a menudo insuficiente, es desfavorable el desprendimiento de capas de hidroxilapatita y su insuficiente estabilidad química.

Para determinadas aplicaciones se requieren materiales substitutos de huesos inyectables en forma líquida. En este caso es necesario un tamaño de partícula especialmente reducido, pero que no se puede conseguir de modo satisfactorio con los agentes substitutos para huesos convencionales. Entre los substitutos para huesos son de especial interés compuestos de hidroxilapatita y colágeno, ya que se asemejan a la composición del hueso natural. En la recuperación de material dental, que está constituido aproximadamente en un 95% por hidroxilapatita, domina una situación similar.

Los materiales compuestos del tipo descrito son accesibles por vía sintética, como se describe, por ejemplo, por B. Flautre et al. en J. Mater. Sci.: Mater. In Medicine 7 (1996), 63. No obstante, en estos compuestos, el tamaño de grano de las sales de calcio se sitúa por encima de 1.000 nm, lo que es demasiado grande para conseguir una acción biológica satisfactoria como agente de remineralización.

Por el contrario, R. Z. Wang et al., J. Mater. Sci. Lett. 14 (1995), 490 describe un procedimiento de obtención para un material compuesto de hidroxilapatita y colágeno, en el que se separa hidroxilapatita con un tamaño de partícula en el intervalo de 2 a 10 nm en forma distribuida uniformemente. Frente a otros materiales compuestos de hidroxilapatita-colágeno conocidos por el estado de la técnica, el material compuesto debe tener una mayor eficacia biológica debido a la división fina de hidroxilapatita. No obstante, como se describe a continuación, tampoco el material descrito por R. Z. Wang et al. cumple suficientemente la necesidad de materiales compuestos que imitan la composición y la microestructura de material óseo indental natural, y son apropiados para la remineralización de estos materiales naturales de modo completamente satisfactorio.

Los materiales compuestos que contienen proteínas conocidos por el estado de la técnica contienen proteínas de origen animal, en especial obtenidas a partir de material bovino. No obstante, especialmente en la cosmética, desde hace algunos años existe un deseo creciente de productos que estén completamente exentos de substancias de contenido de origen animal. Por lo tanto, existe una demanda también de aquellos materiales compuestos que no contengan componentes proteicos de origen animal.

Otro inconveniente de los materiales compuestos que contienen proteínas conocidos por el estado de la técnica consiste en su obtención, frecuentemente costosa. A modo de ejemplo, en la obtención del compuesto de hidroxilapatita y colágeno descrito en R. Z. Wang et al. se debe manejar y distribuir en cantidades de disolvente muy grandes colágeno insoluble, lo que es costoso técnicamente. Este procedimiento plantea adicionalmente problemas respecto a la eliminación de aguas residuales producidas en la obtención.

Además, los materiales compuestos que contienen proteínas conocidos por el estado de la técnica, a modo de ejemplo debido a su contenido en componentes proteicos insolubles y/o de peso molecular elevado, presentan una dispersabilidad desfavorable, y se pueden incorporar difícilmente en las formulaciones necesarias para su aplicación industrial, o presentan una estabilidad de dispersión insatisfactoria en los preparados que se emplean.

Es objeto de la US 5,514,210 un material compuesto de apatita y un componente orgánico, que se emplea como substituto para huesos. No obstante, el material compuesto se prensó en la obtención, y por lo tanto no posee una morfología apropiada para fomentar la remineralización de dientes y huesos.

La US 5,320,844 describe igualmente un substituto para huesos que está constituido por un componente de calcio-fósforo y colágeno. No obstante, este material compuesto no presenta una morfología que pueda favorecer, o bien fomentar la remineralización de dientes y huesos.

La US 5,783,217 describe únicamente apatitas de fosfato de calcio de baja cristalinidad, sin un soporte orgánico. La ausencia de soporte orgánico influye desfavorablemente sobre la velocidad de incorporación de calcio en huesos y dientes, y por consiguiente no sería apropiado para la remineralización.

En la JP 10017449 se indica una apatita con un tamaño de partícula entre 1,0 y 5,0 \mum. Es desfavorable que se dificulte la absorción de componente de calcio difícilmente soluble en dientes y huesos debido al tamaño de cristalita.

Se descubrió que determinados materiales compuestos son apropiados para superar los inconvenientes del estado de la técnica citados anteriormente.

Son objeto de la invención materiales compuestos que comprenden

a): sales de calcio difícilmente solubles en agua, seleccionadas a partir de fosfatos, fluoruros y fluorfosfatos, que pueden contener adicionalmente grupos hidroxilo y/o carbonato, presentándose las sales de calcio en forma de partículas primarias nanoparticulares con un diámetro de partícula en el intervalo de 10 a 150 nm, y

b): componentes proteicos seleccionados a partir de proteínas, hidrolizados proteicos y derivados de hidrolizados proteicos,

caracterizados porque las sales de calcio se presentan en forma de partículas primarias en forma de varilla, con un grosor en el intervalo de 2 a 50 nm y una longitud en el intervalo de 10 a 150 nm.

Se entiende por materiales compuestos substancias compuestas que comprenden los componentes citados en a) y b), y representan agregados heterogéneos desde el punto de vista microscópico, pero de apariencia homogénea desde el punto de vista macroscópico, y en los que las partículas primarias de sales de calcio se presentan asociadas al esqueleto del componente proteico. La fracción de componentes proteicos en los materiales compuestos se sitúa entre un 0,1 y un 60% en peso, pero preferentemente entre un 0,5 y un 10% en peso, referido al peso total de materiales compuestos.

Se entiende por partículas primarias las cristalitas, es decir, los cristales aislados de las citadas sales de calcio. En este caso se entenderá por diámetro de partícula el diámetro de las partículas en el sentido de su máxima dilatación longitudinal. Se debe entender por diámetro medio de partícula un valor determinado a través de la cantidad total de compuesto. La determinación del diámetro de partícula se puede llevar a cabo mediante métodos de uso común para el especialista, a modo de ejemplo mediante el método de microscopía electrónica de transmisión (TEM).

El diámetro medio de partícula de las partículas primarias nanoparticulares se sitúa en el intervalo de 10 a 150 nm. Las partículas primarias se presentan como partículas en forma de varilla con un grosor en el intervalo de 2 a 50 nm, y una longitud en el intervalo de 10 a 150 nm. En este caso se debe entender por grosor el diámetro mínimo de varillas, por longitud su diámetro máximo.

La estructura espacial de los materiales compuestos según la invención, constituidos por un componente proteico, así como las sales de calcio nanoparticulares difícilmente solubles, se aclara en el ejemplo del registro TEM representado en la figura 1 de un material compuesto de hidroxilapatita y gelatina tipo A (aumento de 200.000 veces; 1 cm en la figura corresponde a 40 nm). En el componente proteico de peso molecular elevado, que adopta una estructura tridimensional determinada esencialmente por su secuencia de aminoácidos, se alojan las nanopartículas en forma de varilla de hidroxilapatita, es decir, en cierta medida las nanopartículas forman la estructura espacial del componente proteico. Esto se evidencia por medio de la figura 2, que muestra un registro TEM del esqueleto de gelatina tipo A del mismo material compuesto tras disolución de hidroxilapatita por medio de una solución de tetraacetato de etilendiamina (aumento de 56.000 veces; 1,1 cm en la figura corresponde a 200 nm). El modo de adición de partículas inorgánicas al esqueleto básico del componente proteico se determina mediante la estructura primaria (secuencia de aminoácidos), así como su estructura secundaria, terciaria y cuaternaria conforme a la naturaleza del componente proteico. Sorprendentemente se descubrió que la distribución espacial y el volumen cuantitativo de adición de nanopartículas inorgánicas al componente proteico se pueden influenciar mediante el tipo y cantidad de aminoácidos presentes en el componente proteico, y con ello mediante la selección de componentes proteicos. A modo de ejemplo, mediante la selección de componentes proteicos, que son ricos en los aminoácidos ácido aspártico, ácido glutámico o cisteína, se puede conseguir una carga especialmente elevada con la sal de calcio difícilmente soluble. Según la distribución espacial de estos aminoácidos en el esqueleto proteico, se puede conseguir además una carga de componente proteico con la sal de calcio difícilmente soluble estructurada especialmente de modo determinado.

Los materiales compuestos según la invención son, por lo tanto, materiales compuestos estructurados en contrapartida al material compuesto de hidroxilapatita y colágeno descrito en R. Z. Wang et al, en el que se presentan nanopartículas de hidroxilapatita distribuidas uniformemente. Otra diferencia esencial entre el objeto de la presente invención y el estado de la técnica consiste en el tamaño y la morfología del componente inorgánico. Las partículas de hidroxilapatita presentes en el material compuesto de hidroxilapatita-colágeno descrito por R. Z. Wang et al tienen un tamaño de 2-10 nm. Las partículas de hidroxilapatita en este intervalo de tamaños se deben atribuir al intervalo de substancias amorfas o parcialmente amorfas en rayos X.

Sorprendentemente, con la presente invención se consigue generar materiales compuestos con nanopartículas cristalinas inorgánicas, en los que las nanopartículas presentan una morfología cristalina claramente identificable desde el punto de vista microscópico. La figura 1 muestra la estructura en forma de varillas de las nanopartículas inorgánicas. Además se descubrió que los materiales compuestos estructurados según la invención, en contrapartida con el estado de la técnica, conducen a un proceso de biomineralización especialmente efectivo. Se supone que esto depende de la estructura del material compuesto, y en especial del tamaño de morfología de los cristales de sal de calcio. De este modo se supone que el eje longitudinal de las nanopartículas de sal de calcio representa una dirección preferente para el crecimiento cristalino subsiguiente durante la biomineralización.

Se debe entender por sales difícilmente solubles en agua aquellas sales que son solubles a 20ºC en menos de 1 g/l. Las sales de calcio especialmente preferentes son hidroxifosfato de calcio (Ca_{5}[OH(PO_{4})_{3}]), o bien hidroxilapatita, fluorfosfato de calcio (Ca_{5}[F(PO_{4})_{3}]), o bien fluorapatita, hidroxilapatita dopada con flúor de la composición general Ca_{5}(PO_{4})_{3}(OH,F), y fluoruro de calcio (CaF_{2}), o bien fluorita (espato flúor).

Como sal de calcio, en los materiales compuestos según la invención pueden estar contenidas también una o varias sales en mezcla, seleccionadas a partir del grupo de fosfatos, fluoruros y fluorfosfatos, que pueden contener opcionalmente grupos hidroxilo y/o carbonato de modo adicional.

En el ámbito de la presente invención, en principio entran en consideración como proteínas todas las proteínas, independientemente de su origen o su obtención. Son ejemplos de proteínas de origen animal queratina, elastina, colágeno, fibroína, albúmina, caseína, proteína de suero, proteína de placenta. Según la invención, de éstas son preferentes colágeno, queratina, caseína, proteína de suero, proteínas de origen vegetal, como por ejemplo proteína de trigo y germen de trigo, proteína de arroz, proteína de soja, proteína de avena, proteína de guisante, proteína de patata, proteína de almendra y proteína de levadura. Pueden ser igualmente preferentes según la invención.

En el ámbito de la presente invención se entiende por hidrolizados proteicos productos de degradación de proteínas, como por ejemplo colágeno, elastina, caseína, queratina, proteína de almendra, patata, trigo, arroz y soja, que se obtienen mediante hidrólisis ácida, alcalina y/o enzimática de las propias proteínas, o de sus productos de degradación, como por ejemplo gelatina. Para la degradación enzimática son apropiados todos los enzimas de acción hidrolítica, como por ejemplo proteasas alcalinas. Otros enzimas apropiados, así como procedimientos de hidrólisis enzimáticos, se describen, a modo de ejemplo, en K. Drauz und H. Waldmann, Enzyme Catalysis in Organic Síntesis, editorial VCH, Weinheim 1975. En la degradación, las proteínas se disocian en sus unidades más reducidas, pudiendo llegar la degradación a través de las etapas de polipéptidos hasta los aminoácidos aislados a través de los oligopéptidos. Entre los hidrolizados proteicos menos degradados cuenta, a modo de ejemplo, gelatina, preferente en el ámbito de la presente invención, que puede presentar pesos moleculares en el intervalo de 15.000 a 250.000 D. Gelatina es un polipéptido que se obtiene particularmente mediante hidrólisis de colágeno bajo condiciones ácidas (gelatina tipo A) o alcalinas (gelatina tipo B). El espesor de gel de la gelatina es proporcional a su peso molecular, es decir, una gelatina más fuertemente hidrolizada proporciona una disolución de viscosidad más reducida. El espesor de gel de la gelatina se indica en índices de fusión. En la disociación enzimática de gelatina se reduce en gran medida el tamaño de polímero, lo que conduce a índices de fusión muy reducidos.

Además, en el ámbito de la presente invención son preferentes como hidrolizados proteicos los hidrolizados proteicos de uso común en la cosmética, con un peso molecular medio en el intervalo de 600 a 4.000, de modo especialmente preferente de 2.000 a 3.500. Han aparecido sinopsis sobre la obtención y empleo de hidrolizados proteicos, a modo de ejemplo de G. Schuster y A. Domsch, en Seifen Öle Fette Wachse 108, (1982) 177, o bien Cosm. Toil. 99, (1984) 63, de H. W. Steisslinger en Parf. Kosm. 72, (1991) 556 y F. Aurich et al. en Tens. Surf. Det. 29, (1992) 389. Según la invención se emplean preferentemente hidrolizados proteicos constituidos por colágeno, queratina, caseína, así como proteínas vegetales, a modo de ejemplo aquellas a base de gluten de trigo o proteína de arroz, cuya obtención se describe en ambas solicitudes de patente DE 19502167 C1 y DE 19502168 C1 (Henkel).

En el ámbito de la presente invención se entiende por derivados de hidrolizados proteicos hidrolizados proteicos modificados por vía química y/o quimioenzimática, como por ejemplo los compuestos conocidos bajo las denominaciones INCI Sodium Cocoyl Hydrolyzed Wheat Protein, Laurdimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Wheat Protein, Potassium Cocoyl Hydrolyzed Collagen, Potassium Undecylenoyl Hydrolyzed Collagen y Laurdimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Collagen. Preferentemente se emplean derivados de hidrolizados proteicos de colágeno, queratina y caseína según la invención, así como hidrolizados proteicos vegetales, como por ejemplo Sodium Cocoyl Hydrolyzed Wheat Protein o Laurdimonium Hydroxypropyl Hydrolyzed Wheat Protein.

Otros ejemplos de hidrolizados proteicos y derivados de hidrolizados proteicos, que pertenecen al ámbito de la presente invención, se describen en CTFA 1997 International Buyer's Guide, John A. Wenninger et al. (Ed.), The Cosmetic Toiletry, and Fragrance Association, Washington DC 1997, 686-688.

El componente proteico se puede formar en cualquiera de los materiales compuestos según la invención mediante una o varias substancias, seleccionadas a partir del grupo de proteínas, hidrolizados proteicos y derivados de hidrolizados proteicos.

Como componentes proteicos son preferentes todas las proteínas estructurantes, hidrolizados proteicos y derivados de hidrolizados proteicos, bajo los cuales se debe entender aquellos componentes proteicos que, debido a su constitución química, forman determinadas estructuras tridimensionales espaciales que son comunes para el especialista de química de proteínas bajo los conceptos estructura secundaria, terciaria, o también cuaternaria.

En otra forma de ejecución de la invención, las partículas primarias de sal de calcio nanoparticulares presentes en los materiales compuestos pueden estar revestidas de uno o varios agentes de modificación superficial.

De este modo se puede facilitar, a modo de ejemplo, la obtención de materiales compuestos en aquellos casos en los que las sales de calcio nanoparticulares se pueden dispersar difícilmente. El agente de modificación superficial se adsorbe a la superficie de nanopartículas, y modifica esta de tal manera que la dispersabilidad de calcio aumenta, y se impide la aglomeración de nanopartículas.

Además, mediante una modificación superficial se puede influir sobre la estructura de materiales compuestos, así como sobre la carga de componentes proteicos con la sal de calcio nanoparticular. De este modo, en el caso de aplicación de materiales compuestos en procesos de remineralización es posible ejercer influencia sobre el desarrollo de la velocidad del proceso de remineralización.

Se debe entender por agentes de modificación superficial substancias que se adhieren físicamente a la superficie de partículas finamente divididas, pero que no reaccionan químicamente con las mismas. Las moléculas de agentes de modificación superficial adsorbidas en particular en la superficie están sensiblemente exentas de enlaces intermoleculares entre sí. Se debe entender por agentes de modificación superficial en especial agentes dispersantes. Los agentes dispersantes son conocidos por el especialista, a modo de ejemplo, bajo los conceptos emulsionantes, coloides de protección, agentes humectantes, detergentes, etc.

Como agentes de modificación superficial entran en consideración, a modo de ejemplo, emulsionantes del tipo de agentes tensioactivos no ionógenos constituidos al menos por uno de los siguientes grupos:

-: productos de adición de 2 a 30 moles de óxido de etileno y/o 0 a 5 moles de óxido de propileno en alcoholes grasos lineales con 8 a 22 átomos de carbono, en ácidos grasos con 12 a 22 átomos de carbono y en alquilfenoles con 8 a 15 átomos de carbono en el grupo alquilo;

-: mono y diésteres de ácido graso con 12/18 átomos de carbono de productos de adición de 1 a 30 moles de óxido de etileno en glicerina;

-: mono y diésteres de glicerina y mono y diésteres de sorbitan de ácidos grasos saturados e insaturados con 6 a 22 átomos de carbono, y sus productos de adición de óxido de etileno;

-: alquilmono- y oligoglicósidos con 8 a 22 átomos de carbono en el resto alquilo, y sus análogos etoxilados;

-: productos de adición de 15 a 60 moles de óxido de etileno en aceite de ricino y/o aceite de ricino endurecido;

-: ésteres de poliol-, y en especial poliglicerina, como por ejemplo polirricinoleato de poliglicerina, poli-12-hidroxiestearato de poliglicerina o dimerato de poliglicerina. Del mismo modo son apropiadas mezclas de compuestos constituidas por varias de estas clases de substancias;

-: productos de adición de 2 a 15 moles de óxido de etileno en aceite de ricino y/o aceite de ricino endurecido;

-: ésteres parciales a base de ácidos grasos lineales, ramificados, insaturados, o bien saturados, con 6 a 22 átomos de carbono, ácido ricinoleico, así como ácido 12-hidroxiesteárico y glicerina, poliglicerina, pentaeritrita, dipentaeritrita, alcoholes sacáricos (por ejemplo sorbita), glucósidos de alquilo (por ejemplo metilglucósido, butilglucósido, laurilglucósido), así como poliglucósidos (por ejemplo celulosa);

-: mono-, di- y trialquilfosfatos, así como mono-, di- y/o tri-PEG-alquilfosfatos, y sus sales;

-: alcoholes de lanolina;

-: copolímeros de polisiloxano-polialquilo-poliéter, o bien correspondientes derivados;

-: ésteres mixtos de pentaeritrita, ácidos grasos, ácido cítrico y alcohol graso según la DE-PS 1165574, y/o éteres mixtos de ácidos grasos con 6 a 22 átomos de carbono, metilglucosa y polioles, preferentemente glicerina o poliglicerina, así como

-: polialquilenglicoles.

Los productos de adición de óxido de etileno y/o de óxido de propileno en alcoholes grasos, ácidos grasos, alquilfenoles, mono- y diésteres de glicerina, así como mono- y diésteres de sorbitan de ácidos grasos, o en aceite de ricino, representan productos conocidos, adquiribles en el comercio. En este caso se trata de mezclas de homólogos, cuyo grado medio de alcoxilado corresponde a la proporción de cantidades de substancia de óxido de etileno y/u óxido de propileno y substrato, con la que se lleva a cabo la reacción de adición.

Por el estado de la técnica son conocidos mono- y oligoglicósidos de alquilo con 8/18 átomos de carbono, su obtención y su empleo. Su obtención se efectúa en especial mediante reacción de glucosa u oligosacáridos con alcoholes primarios con 8 a 18 átomos de carbono. Con respecto al resto glicósido es válido que son apropiados tanto los monoglicósidos, en los cuales un resto sacárico cíclico está unido al alcohol graso mediante enlace glicosídico, como también glicósidos oligómeros de modo preferente con un grado de oligomerizado hasta aproximadamente 8. En este caso, el grado de oligomerizado es un valor medio estadístico, que sirve como base para una distribución de homólogos habitual para tales productos técnicos.

Son ejemplos típicos de emulsionantes aniónicos jabones, sulfonatos de alquilbenceno, sulfonatos de alcano, sulfonatos de olefina, sulfonatos de éter de alquilo, sulfonatos de éter de glicerina, sulfonatos de \alpha-metiléster, ácidos sulfograsos, sulfatos de alquilo, como por ejemplo etersulfatos de alcohol graso, etersulfatos de glicerina, hidroxietersulfatos mixtos, (eter)sulfatos de monoglicérido, (eter)sulfatos de amida de ácido graso, sulfosuccinatos de mono- y dialquilo, sulfosuccinamatos de mono- y dialquilo, sulfotriglicéridos, jabones de amida, ácidos etercarboxílicos y sus sales, isetionatos de ácidos grasos, sarcosinatos de ácidos grasos, tauridas de ácidos grasos, N-acilaminoácidos, como por ejemplo glutamatos de acilo y aspartatos de acilo, sulfatos de alquiloligoglucósido, condensados de ácidos grasos proteicos (en especial productos vegetales a base de trigo) y (eter)fosfatos de alquilo. En tanto los agentes tensioactivos aniónicos contengan cadenas de poliglicoléter, éstas pueden presentar una distribución de homólogos convencional, pero preferentemente limitada.

Además se pueden emplear como emulsionantes agentes tensioactivos zwitteriónicos. Se denominan agentes tensioactivos zwitteriónicos aquellos compuestos tensioactivos que portan al menos un grupo amonio cuaternario y al menos un grupo carboxilato o sulfonato en la molécula. Los agentes tensioactivos zwitteriónicos especialmente apropiados son las denominadas betaínas, como los glicinatos de N-alquil-N,N-dimetilamonio, a modo de ejemplo el glicinato de coco-alquildimetilamonio, glicinatos de N-acilaminopropil-N,N-dimetilamonio, a modo de ejemplo el glicinato de coco-acilaminopropildimetilamonio, y 2-alquil-3-carboximetil-3-hidroxietil-imidazolinas, respectivamente con 8 a 18 átomos de carbono en el grupo alquilo o acilo, así como el glicinato de coco-acilaminoetilhidroxietilcarboximetilo. Es especialmente preferente el derivado de amida de ácido graso conocido bajo la denominación CTFA Cocamidopropyl Betaine. Los agentes tensioactivos anfolíticos son emulsionantes igualmente apropiados. Se entiende por agentes tensioactivos anfolíticos aquellos compuestos tensioactivos que contienen, además de un grupo alquilo o acilo con 8 a 18 átomos de carbono, al menos un grupo amino libre, y al menos un grupo -COOH- o -SO_{3}H- en la molécula, y son aptos para la formación de sales internas. Son ejemplos de agentes tensioactivos anfolíticos apropiados N-alquilglicinas, ácidos N-alquilpropiónicos, ácidos N-alquilaminobutíricos, ácidos N-alquiliminodi-propiónicos, N-hidroxietil-N-alquilamidopropilglicinas, N-alquiltaurinas, N-alquilsarcosinas, ácidos 2-alquilaminopropiónicos y ácidos alquilaminoacéticos, en cada caso aproximadamente con 8 a 18 átomos de carbono en el grupo alquilo. Los agentes tensioactivos anfolíticos especialmente preferentes son el propionato de N-coco-alquilamino, el propionato de coco-acilaminoetilamino y la acilsarcosina con 12 a 18 átomos de carbono. Además de los emulsionantes anfolíticos, también entran en consideración emulsionantes cuaternarios, siendo especialmente preferentes aquellos del tipo de esterquats, preferentemente sales de ésteres de trietanolamina de ácidos digrasos cuaternizadas con metilo.

Los coloides de protección apropiados como agentes de modificación superficial son, por ejemplo, polímeros hidrosolubles, como por ejemplo goma arábiga, almidón, derivados hidrosolubles de substancias naturales polímeras insolubles en agua, como por ejemplo éteres de celulosa, como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa o carboximetilcelulosa modificada, almidón de hidroxietilo o hidroxipropil-guar, así como polímeros sintéticos hidrosolubles, como por ejemplo alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles, ácido poliaspártico y poliacrilatos.

Por regla general, los agentes de modificación superficial se emplean en una concentración de un 0,1 a un 50, pero preferentemente de un 1 a un 20% en peso, referido a las sales de calcio.

Como agentes de modificación superficial son apropiados preferentemente, sobre todo, los agentes tensioactivos no iónicos en una cantidad de un 1 a un 20% en peso, referido al peso de sal de calcio. Se han mostrado especialmente eficaces los agentes tensioactivos no iónicos de tipo (oligo)glucósidos de alquilo con 8 a 16 átomos de carbono, y de etoxilatos de aceite de ricino endurecido. Los materiales compuestos según la invención se obtienen mediante reacciones de precipitación a partir de disoluciones acuosas de sales de calcio hidrosolubles y disoluciones acuosas de sales de fosfato y/o fluoruro hidrosolubles, llevándose a cabo la precipitación en presencia de componentes proteicos. Esto se efectúa preferentemente de modo que los componentes proteicos se añadan en forma pura, disuelta o coloidal a la disolución de sal de fosfato y/o fluoruro acuosa alcalina, o a la disolución alcalina de sal de calcio, antes de la reacción de precipitación. Alternativamente, los componentes proteicos se pueden disponer en forma pura, disuelta o coloidal, y mezclar a continuación en cualquier orden, o simultáneamente, con la disolución de sal de calcio alcalina, así como la disolución de sal de fosfato y/o fluoruro alcalina.

En los procedimientos de obtención según la invención, la reunión de componentes aislados se puede efectuar en principio en todos los órdenes posibles. Como agente de alcalinizado se emplea preferentemente amoniaco.

Otra variante de procedimiento de obtención según la invención consiste en que la precipitación se lleva a cabo a partir de una disolución ácida de una sal de calcio hidrosoluble junto con una cantidad estequiométrica de una sal de fosfato y/o fluoruro, o a partir de una disolución ácida de hidroxilapatita con un valor de pH por debajo de 5, preferentemente a un valor de pH por debajo de 3, mediante aumento del valor de pH con álcali acuoso o amoniaco en presencia de componentes proteicos.

Otra variante de procedimiento consiste en mezclar sales de calcio nanoparticulares en forma pura o dispersada, o dispersiones de sales de calcio nanoparticulares, obtenidas mediante reacciones de precipitación a partir de disoluciones acuosas de sales de calcio hidrosolubles y disoluciones acuosas de sales de fosfato y/o fluoruro hidrosolubles, con los componentes proteicos, estos últimos preferentemente en forma disuelta o dispersada, pudiéndose seleccionar cualquier orden en la adición.

Preferentemente se dispone la disolución o dispersión de componente proteico, y se añade una dispersión de sal de calcio nanoparticular.

En todos los procedimientos en cuyo transcurso tiene lugar una precipitación de apatita, se recomienda mantener el valor de pH por debajo de 5, preferentemente por debajo de 3. En todos los procedimientos de obtención citados, la dispersión de material compuesto producida se puede separar de disolvente y de componentes restantes de la mezcla de reacción, en caso necesario, mediante procedimientos conocidos por el especialista, como por ejemplo filtración o centrifugado, y aislar mediante subsiguiente secado, por ejemplo mediante liofilizado, en forma exenta de disolvente.

En todos los procesos de obtención se emplea como disolvente preferentemente agua, pero en algunos pasos de obtención se pueden emplear también disolventes orgánicos, como por ejemplo alcoholes con 1 a 4 átomos de carbono o glicerina.

La obtención de materiales compuestos según la invención, en los que las partículas primarias de sales de calcio están modificados superficialmente, se puede efectuar según procedimientos de precipitación análogos a los descritos anteriormente, pero efectuándose la precipitación de sales de calcio nanoparticulares o de materiales compuestos en presencia de uno o varios agentes de modificación superficial.

En primer lugar se genera preferentemente las sales de calcio nanoparticulares modificadas superficialmente mediante una reacción de precipitación entre disoluciones acuosas de sales de calcio y disoluciones acuosas de sales de fosfato y/o fluoruro en presencia de agentes de modificación superficial. Estos se pueden purificar a continuación de productos acompañantes de la mezcla de reacción, por ejemplo mediante concentración por evaporación bajo presión reducida y subsiguiente diálisis. Mediante extracción del disolvente se puede obtener adicionalmente una dispersión de sal de calcio modificada superficialmente con una fracción de producto sólido a voluntad. A continuación, mediante adición de componentes proteicos en forma pura, disuelta o coloidal, no siendo crítico a su vez el orden de adición, y en caso necesario reacción subsiguiente a temperatura elevada, preferentemente en el intervalo entre 50 y 100ºC y durante un tiempo de 1 a 100 minutos, se forma el material compuesto a partir de sal de calcio revestida superficialmente y componentes proteicos.

Para la obtención de dispersiones de sales de calcio modificadas superficialmente se puede recurrir a otros procedimientos, como los descritos en la solicitud alemana DE 19858662.0.

Los materiales compuestos según la invención, en especial los de hidroxilapatita, fluorapatita y fluoruro de calcio, son apropiados como componente remineralizante para la obtención de composiciones para la limpieza y/o cuidado de los dientes. Mediante la forma estructurada de compuestos y el tamaño de partícula de compuestos de calcio contenidos en los mismos, se puede efectuar de modo especialmente rápido y completo la acción de una solidificación de esmalte dental y del cierre de lesiones y canalillos de dentina. Las composiciones para la limpieza y cuidado de los dientes se pueden presentar en este caso, a modo de ejemplo, en forma de pastas, cremas líquidas, geles o colutorios. Incluso en preparados líquidos, los materiales compuestos según la invención se distribuyen fácilmente, permanecen dispersados de manera estable, y no tienden a la sedimentación.

Una forma de ejecución preferente son pastas dentífricas con un contenido en ácido silícico, agentes de pulido, agentes humectantes, agentes aglutinantes y aromas, que presenta un 0,1 a un 10% en peso de materiales compuestos según la invención con sales de calcio nanoparticulares del grupo hidroxilapatita, fluorapatita y fluoruro de calcio.

Los preparados para la limpieza y cuidado de los dientes pueden contener en este caso los componentes y agentes auxiliares habituales de tales composiciones en las cantidades habituales a tal efecto. Para pastas dentífricas, éstos son, por ejemplo,

-: cuerpos de limpieza y pulido, como por ejemplo creta, ácidos silícicos, hidróxido de aluminio, silicatos de aluminio, pirofosfato de calcio, fosfato dicálcico, metafosfato sódico insoluble, o polvo de resina sintética,

-: agentes humectantes, como por ejemplo glicerina, 1,2-propilenglicol, sorbita, xilita y polietilenglicoles,

-: agentes aglutinantes y reguladores de consistencia, por ejemplo polímeros hidrosolubles naturales y sintéticos, y derivados hidrosolubles de substancias naturales, por ejemplo éteres de celulosa, silicatos estratificados, ácidos silícicos finamente divididos (ácidos silícicos en aerogel, ácidos silícicos pirógenos),

-: aromas, por ejemplo esencia de menta, esencia de menta rizada, esencia de eucalipto, esencia de anís, esencia de hinojo, esencia de comino, acetato de metilo, aldehído cinámico, anetol, vainillina, timol, así como mezclas de éstos y otros aromas naturales y sintéticos,

-: edulcorantes, como por ejemplo sacarina sódica, ciclamato sódico, aspartamo, Acesulfan K, esteviosida, monelina, glicirricina, dulcina, lactosa, maltosa o fructosa,

-: agentes conservantes y substancias antimicrobianas, como por ejemplo p-hidroxibenzoato, sorbato sódico, triclosán, hexaclorofeno, fenilsalicilato, timol, etc.,

-: pigmentos, como por ejemplo dióxido de titanio, o colorantes pigmentarios para la generación de bandas de color,

-: substancias tampón, por ejemplo fosfatos alcalinos primarios, secundarios o terciarios, ácido cítrico/citrato sódico,

-: productos activos cicatrizantes y antiinflamatorios, por ejemplo alantoína, urea, azuleno, pantenol, derivados de ácido acetilsalicílico, extractos vegetales, vitaminas, por ejemplo retinol o tocoferol.

Los materiales compuestos según la invención, en especial los de hidroxilapatita y fluorapatita, pueden inducir o fomentar la biomineralización en tejido óseo. Por lo tanto, además son apropiados como componente biomineralizante para la obtención de composiciones para la recuperación o regeneración de material óseo, como por ejemplo de composiciones para el tratamiento de defectos óseos y fracturas óseas, así como para el fomento de la infiltración de implantes.

Para el revestimiento de implantes, los materiales compuestos según la invención se pueden aplicar, a modo de ejemplo, según los procedimientos standard de revestimiento por inmersión o de inyección de plasma conocidos por el especialista.

Para el empleo como materiales substitutos de huesos inyectables, los materiales compuestos según la invención se pueden combinar con substancias adicionales apropiadas, como por ejemplo glicosaminoalcanos o proteínas, y formular con disolventes y agentes auxiliares habituales, como por ejemplo un tampón fosfato acuoso diluido.

Los siguientes ejemplos explicarán el objeto de la invención más detalladamente.

Ejemplos 1. Obtención de disoluciones, o bien dispersiones proteicas 1.1 Gelatina tipo A

Se mezclaron 10 g de gelatina tipo A (gelatina obtenida mediante hidrólisis ácida de piel de cerdo) con 100 ml de agua, y se llevaron a ebullición por medio de microondas.

1.2 Gelatina tipo A y caseína

Se mezclaron 10 g de gelatina tipo A con 100 ml de agua, así como 10 ml de exceso de una disolución de caseína saturada a 20ºC, y a continuación centrifugada con 5.000 rpm, y a continuación se llevaron a ebullición por medio de microondas.

1.3 Hidrolizado de gelatina tipo A

Se mezclaron 10 g de gelatina tipo A con 100 ml de agua, así como la proteasa alcalina Savinase (fabricante: Novo Nordisk) en una concentración de empleo de un 0,005% de substancia seca enzimática, referido a la substancia seca de gelatina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC se llevó a ebullición por medio de microondas.

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1.4 Hidrolizado de gelatina tipo A y caseína

Se mezclaron 10 g de gelatina tipo A y 1 gramo de caseína con 100 ml H_{2}O, se hidrolizaron durante la noche a temperatura ambiente con proteasa alcalina Savinase (fabricante: Novo Nordisk) en una concentración de empleo de un 0,005% de substancia seca enzimática, referido a la substancia seca de componentes proteicos, después se llevaron a ebullición en el microondas, y a continuación se filtraron.

1.5 Gelatina tipo B

Se mezclaron 10 g de gelatina tipo B (gelatina obtenida mediante hidrólisis ácida de piel de vaca) con 100 ml de agua, y se llevaron a ebullición por medio de microondas.

1.6 Gelatina tipo B y caseína

Se mezclaron 10 g de gelatina tipo B con 100 ml de agua, así como 10 ml de exceso de una disolución de caseína saturada a 20ºC, y a continuación centrifugada con 5,000 rpm, y a continuación se llevaron a ebullición por medio de microondas.

1.7 Hidrolizado de gelatina tipo B

Se mezclaron 10 g de gelatina tipo B con 100 ml de agua, así como la proteasa alcalina Savinase (fabricante: Novo Nordisk) en una concentración de empleo de un 0,005% de substancia seca enzimática, referido a la substancia seca de gelatina. Después de 20 horas de agitación a 20ºC se llevó a ebullición por medio de microondas.

1.8 Hidrolizado de gelatina tipo B y caseína

Se mezclaron 10 g de gelatina tipo y 1 gramo de caseína con 100 ml H_{2}O, se hidrolizaron durante la noche a temperatura ambiente con proteasa alcalina Savinase (fabricante: Novo Nordisk) en una concentración de empleo de un 0,005% de substancia seca enzimática, referido a la substancia seca de componentes proteicos, después se llevaron a ebullición en el microondas, y a continuación se filtraron.

2. Obtención de materiales compuestos mediante reacciones de precipitación en presencia de componentes proteicos 2.1 Material compuesto de hidroxilapatita y gelatina tipo A

Se disolvieron 2,21 g de cloruro de calcio en 137 ml de agua completamente desalinizada, se temperaron a 25ºC, y se ajustaron a pH = 11 con disolución acuosa de amoniaco al 25% en peso. Bajo agitación intensiva se añadieron a continuación 20 ml de disolución proteica obtenida en el baño de agua calentado a 30-40ºC según ejemplo 1.1. A continuación se añadió gota a gota lentamente en el intervalo de 1 hora una disolución acuosa de 1,58 g de hidrogenofosfato diamónico en 26 ml de agua completamente desalinizada, que se había temperado a 25ºC, y ajustado a pH = 11 con disolución de amoniaco. En este caso tiene lugar la precipitación de material compuesto. Al comienzo del tiempo de goteo, el valor de pH se situaba en 10,4, y se mantuvo en un valor de pH de aproximadamente 10 mediante dosificación subsiguiente de disolución de amoniaco. Después de 20 horas de tiempo de reacción (25ºC, bajo agitación), el valor de pH de la suspensión acuosa había descendido 9,5. El material compuesto precipitado se centrífugo a 5.000 rpm, se lavó con agua completamente desalinizada caliente aproximadamente a 30-40ºC, y se liofilizó. Se obtuvo 2,2 g de material compuesto, cuyo análisis elemental dio por resultado un contenido en carbono de un 2,3%; esto corresponde a un contenido en material proteico de un 5,6% en peso, referido a la cantidad total de material compuesto.

2.2-2.8 Materiales compuestos de hidroxilapatita y otros componentes proteicos

De modo análogo al descrito en el ejemplo 2.1 se obtuvo materiales compuestos de hidroxilapatita, así como los componentes proteico descritos en 1.2 a 1.8.

3. Obtención de materiales compuestos mediante incorporación de dispersiones de sales de calcio modificadas superficialmente en componentes proteicos 3.1 Material compuesto de hidroxilapatita Gelatine Bloom 300

En primer lugar se obtuvieron las disoluciones A y B por separado.

Disolución A

Se disolvieron 25,4 g de nitrato de calcio tetrahidrato y 8,50 g de hidrogenofosfato diamónico respectivamente en 100 g de agua desionizada. Se reunieron ambas disoluciones bajo formación de un precipitado blanco. Tras adición de 10 ml de HCl al 37% en peso se obtuvo una disolución clara.

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Disolución B

Se reunieron y se enfriaron a 0ºC en baño de hielo 200 ml de agua desalinizada, 200 ml de disolución acuosa de amoniaco al 25% en peso, así como 20 g de Plantacare® 1200. Bajo formación de un precipitado de hidroxilapatita se añadió la disolución A a la disolución B bajo agitación intensiva. Tras extracción de amoniaco excedente se purificó la dispersión por medio de diálisis. Seguidamente, en el evaporador rotativo se concentró por evaporación la dispersión mediante determinación de la cantidad de agua precipitada en tal medida que la fracción de producto sólido en la dispersión, calculada como hidroxilapatita, ascendía a un 7,5% en peso.

Esta dispersión se añadió a temperatura ambiente a 100 ml de una disolución acuosa al 10% en peso de Gelatine Bloom 300 (fabricante: Fluka), obtenida de modo análogo al del ejemplo 1.1, y después se agitó a esta temperatura 5 minutos. A continuación se dejó solidificar la masa bajo formación de material compuesto a temperatura ambiente.

4. Crema dental con materiales compuestos de sal de calcio

Ejemplos de receta	4.1	4.2
Sident® 8	10,0% en peso	10,0% en peso
Sident® 22S	7,0% en peso	7,0% en peso
Sipernat® 320DS	0,8% en peso	0,8% en peso
material compuesto según ejemplo 2.1	5,0% en peso	-
material compuesto según ejemplo 3.1	-	5,0% en peso
Polywachs® 1550	2,0% en peso	2,0% en peso
Texapon® K 1296	1,5% en peso	1,5% en peso
dióxido de titanio	1,0% en peso	1,0% en peso
Cekol® 500 T	1,0% en peso	1,0% en peso
fluoruro de Na	0,33% en peso	0,33% en peso
benzoato de Na	0,25% en peso	0,25% en peso
aroma	1,0% en peso	1,0% en peso
Tagat® S	0,2% en peso	-
sacarinato de Na	0,15% en peso	0,15% en peso
tripolifosfato sódico	0,10% en peso	0,10% en peso
sorbita (al 70% en agua)	31,0% en peso	31,0% en peso
agua	hasta 100% en peso	hasta 100% en peso

Se emplearon los siguientes productos comerciales:

Plantacare® 1.200:: glicósido de alquilo con 12 a 16 átomos de carbono

\quad: aproximadamente al 50% en peso en agua

\quad: fabricante: Henkel KgaA.

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Sident® 8:: ácido silícico sintético amorfo, BET 60 m^{2}/g

\quad: densidad de masa apisonada: 350 g/l

\quad: fabricante: DEGUSSA.

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Sident® 22S:: ácido silicico hidrogel, BET 140 m^{2}/g

\quad: densidad de masa apisonada: 100 g/l

\quad: fabricante: DEGUSSA.

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Polywachs® 1550:: polietilenglicol, MG: 1550

\quad: punto de reblandecimiento 45-50ºC

\quad: fabricante: RWE/DEA.

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Texapon® K 1296:: polvo de laurilsulfato sódico

\quad: fabricante: Henkel KgaA.

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Cekol® 500 T:: carboximetilcelulosa sódica

\quad: viscosidad (al 2% en agua, Brookfield LVF 20ºC): 350-700 mPa\cdots

\quad: Proveedor: Nordmann-Rassmann.

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Tagat® S:: monoestearato de polioxietilen-(20)-glicerilo

\quad: fabricante: Tego Cosmetics (Goldschmidt).

Claims

1. Materiales compuestos que comprenden

caracterizados porque las sales de calcio se presentan en forma de partículas primarias en forma de varilla con un grosor en el intervalo de 2 a 50 nm y una longitud en el intervalo de 10 a 150 nm.

2. Materiales compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque los componentes proteicos son seleccionados a partir de proteínas estructurantes, hidrolizados proteicos y derivados de hidrolizado proteico.

3. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque los componentes proteicos son seleccionados a partir de colágeno, gelatina, queratina, caseína, proteína de trigo, proteína de arroz, proteína de soja, proteína de almendra, y sus hidrolizados y derivados de hidrolizado.

4. Materiales compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque los componentes proteicos son seleccionados a partir de gelatina, caseína y sus hidrolizados.

5. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque las sales de calcio presentes como partículas primarias nanoparticulares están revestidas por uno o varios agentes de modificación superficial.

6. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque la sal de calcio es seleccionada a partir del grupo hidroxilapatita y fluorapatita.

7. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque la fracción de componentes proteicos en el material compuesto se sitúa entre un 0,5 y un 10% en peso, referido al peso total de material compuesto.

8. Procedimiento para la obtención de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, mediante reacciones de precipitación a partir de disoluciones acuosas de sales de calcio hidrosolubles y disoluciones acuosas de sales de fosfato y/o fluoruro hidrosolubles, caracterizadas porque la precipitación se lleva a cabo en presencia de componentes proteicos.

9. Procedimiento para la obtención de materiales compuestos según la reivindicación 8, mediante precipitación a partir de una disolución ácida de una sal de calcio hidrosoluble y una cantidad estequiométrica de una sal de fosfato y/o fluoruro hidrosoluble con un valor de pH por debajo de 3 mediante aumento del valor de pH con álcalis acuosos o amoniaco, en presencia de componentes proteicos.

10. Empleo de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, como componentes remineralizantes para la obtención de una composición para la limpieza y/o cuidado de los dientes.

11. Empleo de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7 como componente que induce o fomenta la biomineralización para la obtención de una composición para el tratamiento de defectos dentales u óseos.

12. Empleo de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, para la obtención de una composición para la solidificación del esmalte dental.

13. Empleo de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, para la obtención de una composición para el revestimiento de implantes.

14. Pastas dentífricas con un contenido en materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7.

15. Composiciones para la inducción o fomento de la regeneración de tejido óseo con un contenido en materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7.