ES2340847T3 - Materiales compuestos de compuestos de calcio y polisacaridos que contienen acido glucuronico. - Google Patents

Abstract

Materiales compuestos que comprenden sales de calcio difícilmente solubles en agua en forma de partículas primarias nanoparticuladas con un diámetro de partícula medio en el intervalo de 10 a 150 nm que son solubles en agua a 20ºC a menos del 0,1% en peso y polisacáridos que contienen ácido glucurónico seleccionados de xantana, welan y goma arábiga de acacias.

Description

Materiales compuestos de compuestos de calcio y polisacáridos que contienen ácido glucurónico.

La invención se refiere a materiales compuestos de sales de calcio difícilmente solubles en agua y polisacáridos que contienen ácido glucurónico que debido a su composición y estructura fina son especialmente adecuados para promover la reconstrucción de huesos y esmalte dental.

Las sales de fosfato de calcio se añaden desde hace tiempo a las formulaciones de productos de limpieza dental y productos para el cuidado dental tanto como componentes abrasivos como también para promover la remineralización del esmalte dental. Esto rige especialmente para hidroxiapatita y fluorapatita, así como para fosfatos de calcio amorfos y para brusita (fosfato dicálcico dihidratado). El fluoruro de calcio se ha descrito varias veces como constituyente de productos de limpieza dental y como componente para consolidar el esmalte dental y para la profilaxis de caries.

La disponibilidad de compuestos de calcio para la remineralización deseada depende muy decisivamente del tamaño de partícula de estos componentes difícilmente solubles en agua y dispersados en los productos para el cuidado dental. Por tanto, se ha propuesto usar estas sales de calcio difícilmente solubles en una distribución finísima.

El esmalte dental, así como el tejido conjuntivo de los huesos, están constituidos principalmente por el mineral hidroxiapatita. En el proceso de formación biológico, la hidroxiapatita se acumula de forma ordenada en la matriz proteínica en el hueso o diente que está constituido principalmente por colágeno. La formación de estructuras minerales duras y resistentes se controla a este respecto mediante las denominadas proteínas de matriz que, además de colágeno, se forman por otras proteínas que se acumulan en el colágeno y así producen un proceso de mineralización estructurado que también se llama biomineralización.

En la reconstrucción de material óseo desempeñan una función importante los llamados sustitutos óseos que promueven el proceso de biomineralización natural. Los agentes de este tipo también se necesitan para el recubrimiento de implantes para conseguir uniones de conexión de materiales entre el hueso y el implante con las que también pueden transmitirse fuerzas de tracción. Aquí es de especial importancia el recubrimiento con una alta bioactividad que conduce a una osteogénesis de unión eficaz. Según el estado de la técnica como lo describe, por ejemplo, G. Willmann en Mat.-wiss. u. Werkstofftech. 30 (1999), 317, generalmente se aplica hidroxiapatita sobre implantes. En esta manera de proceder es desventajoso, además de la aceleración frecuentemente insuficiente del proceso de biomineralización, el desprendimiento de las capas de hidroxiapatita y su estabilidad química poco satisfactoria.

Los materiales compuestos que contienen proteínas conocidos por el estado de la técnica (por ejemplo, el documento WO01/01930) contienen proteínas que se obtienen predominantemente a partir de material bovino. Debido a la crisis de la EEB existe un deseo creciente de productos que estén libres de sustancias contenidas de origen bovino, especialmente en la cosmética. Por tanto, también existe una necesidad de materiales compuestos alternativos de acción comparativamente buena que no contengan componentes de origen animal.

Además, los materiales compuestos conocidos por el estado de la técnica presentan en algunos disolventes, especialmente en agua, una capacidad de dispersión desfavorable y pueden incorporarse pésimamente en las formulaciones necesarias para su aplicación industrial o presentan una estabilidad a la dispersión poco satisfactoria en las preparaciones que van a usarse.

Así, por ejemplo, una dispersión al 2 por ciento de un material compuesto de apatita-gelatina sedimenta casi completamente ya después de una hora sin posterior adición de adyuvantes de dispersión como, por ejemplo, alcoholes polihidroxílicos (como glicerol o polietilenglicoles).

Además, durante la preparación de materiales compuestos de apatita-gelatina se produce una fuerte formación de espuma que también puede observarse tanto a escala de laboratorio como a escala de producción. Esta formación de espuma asciende a, especialmente a escala industrial, hasta el 200% del volumen de la lejía de precipitación de manera que para la producción deben usarse reactores correspondientemente mayores. Además, la formación de espuma dificulta la introducción de otros componentes, especialmente de reactivos de precipitación.

La invención se basa en el objetivo de proporcionar materiales compuestos activos alternativos que venzan las desventajas previamente mencionadas del estado de la técnica.

Bakos y col. describen en "Biomaterials", 20 (1999) nº 2, páginas 191 a 195, el uso de materiales compuestos que contienen hidroxiapatita, colágeno y ácido hialurónico como implantes óseos. A este respecto se usa un contenido de hidroxiapatita con tamaños de partícula en el intervalo de 40 a 280 \mum.

El documento WO02/070030 A se refiere a una composición de derivados de ácido hialurónico e hidroxiapatita u otros fosfatos de calcio que pueden usarse para la regeneración de defectos óseos.

El documento US-A-4.299.790 describe una mezcla en polvo de sulfato de calcio hemihidratado y goma xantana para la preparación de figuras de yeso. La goma xantana sirve a este respecto para mejorar la fuerza y la consistencia de las figuras.

El documento EP-A-0 296 078 da a conocer una formulación para la regeneración de defectos óseos que, además de sales de calcio, también contiene colágeno, quitosano y glicosaminoglicanos.

Verrier y col. describen en "Journal of Materials Science - Materials in Medicine", vol. 7 (1996), nº 1, páginas 46 a 51, un material compuesto que contiene hidroxiapatita, además de colágeno y 6-sulfato de condroitina, como componente para el tratamiento de defectos óseos o implantes dentales.

El documento FR-A-2 585 576 se refiere a una formulación de colágeno-hidroxiapatita-glicosaminoglicano para la regeneración de defectos óseos.

Por el contrario, son objeto de la invención materiales compuestos que comprenden sales de calcio difícilmente solubles en agua en forma de partículas primarias nanoparticuladas con un diámetro de partícula medio en el intervalo de 10 a 150 nm que son solubles en agua a 20ºC a menos del 0,1% en peso y polisacáridos que contienen ácido glucurónico seleccionados de xantana, welan y goma arábiga de acacias.

Por materiales compuestos se entiende sustancias compuestas que comprenden los componentes previamente mencionados y representan agregados microscópicamente heterogéneos, pero que parecen macroscópicamente homogéneos, y en los que las partículas primarias de las sales de calcio se presentan asociadas al esqueleto del polisacárido que contiene ácido glucurónico. La proporción de componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico en los materiales compuestos se encuentra entre el 0,1 y el 60% en peso, pero preferiblemente entre el 0,5 y el 35% en peso, referido al peso total de los materiales compuestos.

Por partículas primarias se entiende las cristalitas, es decir, los cristales individuales de las sales de calcio mencionadas. Como diámetro de partícula deberá entenderse aquí el diámetro de las partículas en la dirección de su mayor dilatación lineal. Por diámetro medio de partícula debe entenderse un valor promediado respecto a la cantidad total del material compuesto. La determinación del diámetro de partícula puede determinarse mediante procedimientos habituales para el experto, por ejemplo, mediante el procedimiento de microscopía electrónica de transmisión (TEM).

Preferiblemente, las partículas primarias nanoparticuladas se presentan como partículas con forma de varilla con un espesor en el intervalo de 2 a 50 nm y una longitud en el intervalo de 10 a 150 nm. Por espesor debe entenderse aquí el diámetro más pequeño de las varillas, por longitud su diámetro mayor.

Se encontró sorprendentemente que pueden producirse materiales compuestos con nanopartículas inorgánicas cristalinas en los que las nanopartículas presentan una morfología cristalina que puede identificarse claramente microscópicamente.

Además, se encontró que los materiales compuestos estructurados según la invención conducen a diferencia del estado de la técnica a un proceso de biomineralización especialmente efectivo. Se supone que esto está relacionado con la nanoestructura del material compuesto y especialmente el tamaño y la morfología de los cristales de la sal de calcio. Por tanto, se supone que el eje longitudinal de las nanopartículas de la sal de calcio representa una dirección preferente para el posterior crecimiento cristalino durante la biomineralización.

Por polisacáridos que contienen ácido glucurónico debe entenderse aquellos polisacáridos que están construidos a partir de ácido glucurónico, preferiblemente ácido D-glucurónico. Un constituyente del esqueleto de los hidratos de carbono está formado a este respecto por ácido glucurónico. De manera ventajosa, debido a los polisacáridos que contienen los grupos carboxilo aniónicos del ácido glucurónico puede conseguirse una interacción especialmente buena con la sal de calcio que conducen a un material compuesto biomineralizante especialmente estable y al mismo tiempo especialmente bueno. Los polisacáridos adecuados son los que contienen ácido glucurónico: xantana o welan microbianamente preparadas o goma arábiga que se obtiene a partir de acacias.

Una ventaja de los materiales compuestos según la invención es la especial estabilidad en sistemas acuosos también sin la adición de dispersantes como, por ejemplo, alcoholes polihidroxílicos (como glicerol o polietilenglicoles).

Además, los materiales compuestos según la invención presentan ventajosamente sólo una pequeña formación de espuma, preferiblemente esencialmente ninguna, durante la preparación. Por tanto, ventajosamente se necesitan recipientes de reacción más pequeños para la preparación de los materiales compuestos que los que se necesitan, por ejemplo, para materiales compuestos de apatita-gelatina debido a una formación de espuma muy fuerte. Además, la adición de los reactivos de precipitación no se impide mediante la formación de espuma y, por tanto, se simplifica el proceso de precipitación.

Según una forma de realización especialmente preferida, las sales de calcio según la invención presentan una forma oblonga, especialmente similar varillas o agujas. Esto tiene la ventaja especial de que son muy similares a la forma de las apatitas biológicas (por ejemplo, apatitas óseas o de dentina) y, por tanto, presentan una capacidad especialmente buena para la re y neomineralización. Tales sales de calcio pueden prepararse, por ejemplo, según el procedimiento conocido por el documento DE 198 58 662 A1 en forma de partículas primarías en forma de varillas.

Como sal de calcio difícilmente soluble en agua deberá entenderse aquellas sales que son solubles en agua a 20ºC a menos del 0,1% en peso (1 g/l). Tales sales adecuadas son, por ejemplo, hidroxifosfato de calcio (Ca_{5}[OH(PO_{4})_{3}]) o hidroxiapatita, fluorofosfato de calcio (Ca_{5}[F(PO_{4})_{3}]) o fluorapatita, hidroxiapatita dopada con flúor de la composición Ca_{5}(PO_{4})_{3}(OH,F) y fluoruro de calcio (CaF_{2}) o fluorita o espato flúor, así como otros fosfatos de calcio como di, tri o tetrafosfato de calcio (Ca_{2}P_{2}O_{7}, Ca_{3}(PO_{4})_{2}, Ca_{4}P_{2}O_{9}, oxiapatita (Ca_{10}(PO_{4})_{6}O) o hidroxiapatita no estequiométrica (Ca_{5-^{1}/_{2}(x+y)}(PO_{4})_{3-x}(HPO_{4})_{x}(OH)_{1-y}). También son adecuados fosfatos de calcio que contienen carbonato (por ejemplo, Ca_{5-^{1}/_{2}(x+y+z)}(PO_{4})_{3-x-z}(HPO_{4})_{x}(CO_{3})_{z}(OH)_{1-y}), hidrogenofosfato de calcio (por ejemplo, CaH(PO_{4})*2 H_{2}O) y fosfato de octacalcio (por ejemplo, Ca_{8}H_{2}(PO_{4})*5H_{2}O).

Como sal de calcio, en los materiales compuestos según la invención puede estar contenida en la mezcla una o también varias sales en mezcla seleccionadas del grupo de fosfatos, fluoruros y fluorofosfatos que opcionalmente pueden contener adicionalmente grupos hidroxilo y/o carbonato. Especialmente, las sales de calcio difícilmente solubles en agua se seleccionan del grupo hidroxiapatita y fluorapatita.

Según una forma de realización preferida de la presente invención, como polisacárido que contiene ácido glucurónico se usa xantana. La xantana (también llamada goma xantana) es un heteropolisacárido aniónico que se forma en condiciones aerobias de Xanthomonas campestris, X. juglandis, Pseudomonas aeruginosa o Azobacter vinelandii. Está constituida por una cadena principal con unidades estructurales de glucosa unidas en \beta-1,4, preferiblemente D-glucosa, y cadenas laterales de tres miembros de D-manosa, ácido D-glucurónico, acetato y piruvato que están unidas con cada segunda unidad de glucosa. La masa molar asciende preferiblemente a entre 1 y 15 x 10^{6} g/mol.

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El uso de xantana como componente de polisacárido también presenta ventajosamente, además de una capacidad de procesamiento especialmente buena y una estabilidad a la dispersión especialmente alta, en particular de soluciones acuosas incluso sin adyuvantes de dispersión adicionales, también una resistencia especialmente alta a la infestación microbiana.

Además, se prefiere especialmente goma welan. El esqueleto elemental de la goma welan está construido por unidades de D-glucosa, ácido D-glucurónico, D-glucosa y L-ramnosa. Las cadenas laterales contienen respectivamente o unidades de L-manosa individuales o de L-ramnosa.

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Según otra forma de realización de la invención, las partículas primarias de la sal de calcio nanoparticulada presentes en los materiales compuestos pueden estar envueltas por uno o varios agentes modificadores de la superficie.

De esta manera puede facilitarse, por ejemplo, la preparación de materiales compuestos en aquellos casos en los que las sales de calcio nanoparticuladas pueden dispersarse difícilmente. El agente modificador de la superficie se adsorbe en la superficie de las nanopartículas y la modifica de forma que aumenta la capacidad de dispersión de la sal de calcio y se evita la aglomeración de nanopartículas.

Además, mediante una modificación superficial puede influirse sobre la estructura de los materiales compuestos, así como la carga del componente de polisacárido con la sal de calcio nanoparticulada. De esta manera, durante la aplicación de los materiales compuestos en el proceso de remineralización es posible ejercer una influencia sobre el transcurso y la velocidad del proceso de remineralización.

Por agentes modificadores de la superficie se entiende sustancias que se adhieren físicamente a la superficie de las partículas finamente divididas, pero que no reaccionan químicamente con éstas. Las moléculas individuales de los agentes modificadores de la superficie adsorbidas en la superficie están esencialmente libres de enlaces intermoleculares entre sí. Por agentes modificadores de la superficie se entiende especialmente agentes dispersantes. Los agentes dispersantes son conocidos para el experto, por ejemplo, también con los términos emulsionantes, coloides protectores, humectantes, detergentes, etc.

Como agentes modificadores de la superficie se consideran, por ejemplo, emulsionantes del tipo de tensioactivos no ionógenos de al menos uno de los siguientes grupos:

productos de adición de 2 a 30 moles de óxido de etileno y/o 0 a 5 moles de óxido de propileno a alcoholes grasos lineales con 8 a 22 átomos de C, a ácidos grasos con 12 a 22 átomos de C y a alquilfenoles con 8 a 15 átomos de C en el grupo alquilo;

mono y diésteres de ácidos grasos C_{12/18} de productos de adición de 1 a 30 moles de óxido de etileno a glicerol;

mono y diésteres de glicerol y mono y diésteres de sorbitano de ácidos grasos saturados e insaturados con 6 a 22 átomos de carbono y sus productos de adición de óxido de etileno;

alquilmonoglucósidos y alquiloligoglucósidos con 8 a 22 átomos de carbono en el resto alquilo y sus análogos etoxilados;

productos de adición de 15 a 60 moles de óxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino endurecido;

ésteres de poliol y especialmente de poliglicerol como, por ejemplo, polirricinoleato de poliglicerol, poli-12-hidroxiestearato de poliglicerol o dimerato de poliglicerol. También son adecuadas mezclas de compuestos de varias de estas clases de sustancias;

productos de adición de 2 a 15 moles de óxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino endurecido;

ésteres parciales basados en ácidos grasos C_{6/22} lineales, ramificados, insaturados o saturados, ácido ricinoleico, así como ácido 12-hidroxiesteárico y glicerol, poliglicerol, pentaeritritol, dipentaeritritol, alcoholes sacáricos (por ejemplo, sorbitol), alquilglucósidos (por ejemplo, metilglucósido, butilglucósido, laurilglucósido), así como poliglucósidos (por ejemplo, celulosa);

fosfatos de mono, di y trialquilo, así como alquilfosfatos de mono, di y/o tri-PEG y sus sales;

alcoholes de lanolina;

copolímeros de polisiloxano-polialquilo-poliéter o derivados correspondientes;

ésteres mixtos de pentaeritritol, ácidos grasos, ácido cítrico y alcohol graso según el documento DE-PS 1165574 y/o ésteres mixtos de ácidos grasos con 6 a 22 átomos de carbono, metilglucosa y polioles, preferiblemente glicerol o poliglicerol, así como polialquilenglicoles.

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Los productos de adición de óxido de etileno y/o de óxido de propileno a alcoholes grasos, ácidos grasos, alquilfenoles, mono y diésteres de glicerol, así como mono y diésteres de sorbitano de ácidos grasos, o a aceite de ricino representan productos conocidos que pueden obtenerse en el comercio. A este respecto se trata de mezclas de homólogos cuyo grado de alcoxilación medio se corresponde con la relación de las cantidades de sustancia de óxido de etileno y/u óxido de propileno y sustrato con la que se realiza la reacción de adición.

Los alquilmonoglucósidos y alquiloligoglucósidos C_{8/18}, su preparación y su uso son conocidos por el estado de la técnica. Su preparación se realiza especialmente mediante reacción de glucosa u oligosacáridos con alcoholes primarios con 8 a 18 átomos de C. En relación al resto de glucósido es válido que son adecuados tanto los monoglucósidos, en los que un resto de azúcar cíclico está unido glucosídicamente al alcohol graso, como los glucósidos oligoméricos con un grado de oligomerización de hasta preferiblemente aproximadamente 8. El grado de oligomerización es a este respecto una media estadística que se basa en una distribución de homólogos habitual para tales productos industriales.

Ejemplos típicos de emulsionantes aniónicos son jabones, alquilbencenosulfonatos, alcanosulfonatos, olefinsulfonatos, sulfonatos de éteres alquílicos, sulfonatos de éteres de glicerol, sulfonatos de ésteres \alpha-metílicos, ácidos sulfónicos grasos, alquilsulfatos, sulfatos de éteres alquílicos como, por ejemplo, sulfatos de éteres de alcoholes grasos, sulfatos de éteres de glicerol, sulfatos de éteres hidroxílicos mixtos, sulfatos (de éteres) de monoglicéridos, sulfatos (de éteres) de amidas de ácidos grasos, mono y dialquilsulfosuccinatos, mono- y dialquilsulfosuccinamatos, sulfotriglicéridos, jabones de amida, ácidos carboxílicos de éteres y sus sales, isetionatos de ácidos grasos, sarcosinatos de ácidos grasos, tauridas de ácidos grasos, N-acilaminoácidos como, por ejemplo, acilglutamatos y acilaspartatos, sulfatos de alquiloligoglucósidos, condensados de proteína-ácido graso (especialmente productos vegetales basados en trigo) y fosfatos (de éteres) de alquilo. Si los tensioactivos aniónicos contienen cadenas de éteres de poliglicol, éstos pueden presentar una distribución de homólogos convencional, pero preferiblemente una estrechada.

Además, como emulsionantes pueden usarse tensioactivos de ión bipolar. Como tensioactivos de ión bipolar se designan aquellos compuestos tensioactivos que en la molécula llevan al menos un grupo amonio cuaternario y al menos un grupo carboxilato y uno sulfonato. Los tensioactivos de ión bipolar especialmente adecuados son las llamadas betaínas como los glicinatos de N-alquil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo, el glicinato de alquildimetilamonio de coco, glicinatos de N-acilamino-propil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo, el glicinato de acilaminopropildimetilamonio de coco y las 2-alquil-3-carboxilmetil-3-hidroxietilimidazolinas con respectivamente 8 a 18 átomos de C en el grupo alquilo o acilo, así como el glicinato de acilaminoetilhidroxietilcarboximetilo de coco. Se prefiere especialmente el derivado de amida de ácido graso conocido por el nombre de la CTFA cocamidopropilbetaína. También son emulsionantes adecuados los tensioactivos anfolíticos. Por tensioactivos anfolíticos se entiende aquellos compuestos tensioactivos que, además de un grupo alquilo o acilo C_{8/18} en la molécula, contienen al menos un grupo amino libre y al menos un grupo -COOH o -SO_{3}H y están capacitados para la formación de sales internas. Ejemplos de tensioactivos anfolíticos adecuados son N-alquilglicinas, ácidos N-alquilpropiónicos, ácidos N-alquilaminobutíricos, ácidos N-alquiliminodipropiónicos, N-hidroxietil-N-alquilamidopropilglicinas, N-alquiltaurinas, N-alquilsarcosinas, ácidos 2-alquilaminopropiónicos y ácidos alquilaminoacéticos con respectivamente aproximadamente 8 a 18 átomos de C en el grupo alquilo. Los tensioactivos anfolíticos especialmente preferidos son el N-alquilaminopropionato de coco, el acilaminoetilaminopropionato de coco y la acil C_{12/18}-sarcosina. Además de los emulsionantes anfolíticos también se consideran emulsionantes cuaternarios prefiriéndose especialmente aquellos del tipo de los ésteres de amonio cuaternario, preferiblemente sales de ésteres de trietanolamina de ácidos digrasos cuaternizados con metilo.

Generalmente, los agentes modificadores de la superficie se usan en una concentración del 0,1 al 50, pero preferiblemente del 1 al 20% en peso, referido a las sales de calcio.

Como agentes modificadores de la superficie son preferiblemente adecuados sobre todo los tensioactivos no iónicos en una cantidad del 1 al 20% en peso, referido al peso de la sal de calcio. Han demostrado ser especialmente eficaces los tensioactivos no iónicos del tipo de los alquil-C_{8}-C_{16}-(oligo)-glucósidos y de los etoxilatos del aceite de ricino endurecido.

Los materiales compuestos según la invención se preparan mediante reacciones de precipitación en soluciones acuosas de sales de calcio solubles en agua y soluciones acuosas de sales de fosfato y fluoruro solubles en agua realizándose la precipitación en presencia del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico.

Esto se realiza preferiblemente de forma que el componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico se añade en forma pura, disuelta o coloidal a la solución de sal de fosfato y/o fluoruro acuosa neutra o a la solución neutra de la sal de calcio antes de la reacción de precipitación. Alternativamente, el componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico puede disponerse en forma pura, disuelta o coloidal y a continuación mezclarse sucesivamente en un orden discrecional simultáneamente con la solución de sal de calcio neutra, así como con la solución de sal de fosfato y/o fluoruro neutra debiendo garantizarse la constancia de pH, especialmente para la adición de una base (por ejemplo, amoniaco). Como otra posibilidad, los componentes también pueden usarse directamente en soluciones alcalinas.

En los procedimientos de preparación según la invención, la adición de los componentes por separado puede realizarse en principio en cualquier orden posible. Como agente alcalinizante se usa preferiblemente amoniaco.

Otra variante según la invención del procedimiento de preparación consiste en que la precipitación en una solución ácida de una sal de calcio soluble en agua se realiza junto con una cantidad estequiométrica de una sal de fosfato y/o fluoruro soluble en agua o en una solución ácida de hidroxiapatita con un valor de pH inferior a 5, preferiblemente a un valor de pH inferior a 3, mediante el aumento del valor de pH con álcali acuoso o amoniaco en presencia del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico.

Otra variante de procedimiento consiste en mezclar sales de calcio nanoparticuladas en forma pura o dispersa o dispersiones de sales de calcio nanoparticuladas preparadas mediante reacciones de precipitación en soluciones acuosas de sales de calcio solubles en agua y soluciones acuosas de sales de fosfato y/o fluoruro solubles en agua con el componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico, este último preferiblemente en forma disuelta o dispersa, pudiendo elegirse durante la adición un orden discrecional.

Preferiblemente, la solución o dispersión del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico se dispone y se añade una dispersión de la sal de calcio nanoparticulada.

Durante el procedimiento de preparación, la dispersión del material compuesto formada puede separarse en caso de necesidad [véase ejemplo 1] mediante procedimientos conocidos para el experto como, por ejemplo, filtración o centrifugación del disolvente y los restantes constituyentes de la mezcla de reacción y aislarse en forma libre de disolvente mediante posterior secado, por ejemplo, mediante liofilización.

Si en la síntesis se obtienen dispersiones muy especialmente estables a la sedimentación [véase, por ejemplo, el ejemplo 2], no pueden aplicarse la centrifugación y la filtración, por lo que las impurezas de bajo peso molecular deben separarse por diálisis. Por otra parte, las dispersiones puras así obtenidas pueden liberarse del disolvente mediante los cuidadosos procedimientos de secado anteriormente mencionados, o bien concentrarse a vacío mediante una cuidadosa separación por destilación del agua. Una relación (en % en peso) de componente de polisacárido respecto a la sal de calcio difícilmente soluble en agua de a partir de aproximadamente 0,3:1, y especialmente concentraciones mayores del componente de polisacárido, conduce preferiblemente a aquellas dispersiones muy especialmente estables, especialmente muy estables a la sedimentación, del material compuesto según la invención, preferiblemente basadas en agua.

Como disolvente, en todos los procesos de preparación se usa preferiblemente agua, pero en las etapas de preparación individuales también pueden usarse disolventes orgánicos como, por ejemplo, alcoholes con 1 a 4 átomos de C o glicerol.

La preparación de los materiales compuestos según la invención en la que las partículas primarias de las sales de calcio están modificadas superficialmente puede realizarse según procedimientos de precipitación análogos como se describen previamente, pero realizándose la precipitación de las sales de calcio nanoparticuladas o de los materiales compuestos en presencia de uno o varios agentes modificadores de la superficie.

Preferiblemente, las sales de calcio nanoparticuladas superficialmente modificadas se producen inicialmente mediante una reacción de precipitación entre soluciones acuosas de sales de calcio y soluciones acuosas de sales de fosfato y/o fluoruro en presencia de agentes modificadores de la superficie. Éstas pueden purificarse a continuación de los productos secundarios de la mezcla de reacción, por ejemplo, mediante concentración a presión reducida y posterior diálisis. Mediante la extracción del disolvente puede prepararse adicionalmente una dispersión de la sal de calcio superficialmente modificada con una proporción de sólidos según se desee. A continuación, el material compuesto se forma a partir de la sal de calcio superficialmente recubierta y el componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico mediante la adición del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico en forma pura, disuelta o coloidal no siendo a su vez crítico el orden de la adición y, si es necesario, posterior reacción a temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo entre 50 y 100ºC y durante una duración de 1 a 100 minutos.

Para la preparación de dispersiones de sales de calcio superficialmente modificadas puede recurrirse a otros procedimientos como los descritos en la solicitud alemana DE 19858662.0.

Los materiales compuestos según la invención, especialmente los de hidroxiapatita, fluorapatita y fluoruro de calcio, son adecuados como componente remineralizante para la preparación de composiciones para la limpieza y/o el cuidado de los dientes. Debido a la forma estructurada del material compuesto y al tamaño de partícula de los compuestos de calcio allí contenidos, el efecto de una consolidación del esmalte dental y del cierre de lesiones y canales de dentina puede realizarse especialmente rápido y completamente. Las composiciones para la limpieza y el cuidado de los dientes pueden presentarse a este respecto, por ejemplo, en forma de pastas, cremas líquidas, geles o enjuagues bucales. Incluso en preparaciones líquidas, los materiales compuestos según la invención se distribuyen fácilmente, permanecen establemente dispersados y no tienden a la sedimentación.

Una forma de realización preferida son pastas de dientes con un contenido de ácido silícico, abrasivos, humectantes, aglutinantes y aromas que contienen el 0,1-10% en peso de materiales compuestos según la invención con sales de calcio nanoparticuladas del grupo hidroxiapatita, fluorapatita y fluoruro de calcio.

Las preparaciones para la limpieza y el cuidado de los dientes pueden contener a este respecto los componentes y coadyuvantes habituales de tales composiciones en las cantidades habituales para éstas. Para las pastas de dientes éstos son, por ejemplo,

Agentes de pulimentado y abrasivos como, por ejemplo, creta, ácidos silícicos, hidróxido de aluminio, silicatos de aluminio, pirofosfato de calcio, fosfato dicálcico, metafosfato de sodio insoluble o polvo de resina sintética

Humectantes como, por ejemplo, glicerol, 1,2-propilenglicol, sorbitol, xilitol y polietilenglicoles

Aglutinantes y reguladores de la consistencia, por ejemplo, polímeros solubles en agua naturales y sintéticos y derivados solubles en agua de sustancias naturales, por ejemplo, éteres de celulosa, silicatos en capas, ácidos silícicos finamente divididos (ácidos silícicos de aerogeles, ácido silícicos pirógenos)

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Aromas, por ejemplo, esencia de menta piperita, esencia de menta rizada, esencia de eucalipto, esencia de anís, esencia de hinojo, esencia de comino, acetato de mentilo, aldehido cinámico, anetol, vainillina, timol, así como mezclas de estos y otros aromas naturales y sintéticos

Edulcorantes como, por ejemplo, sacarina sódica, ciclamato de sodio, aspartamo, acesulfamo K, esteviosida, monelina, glicirricina, dulcina, lactosa, maltosa o fructosa

Conservantes y sustancias antimicrobianas como, por ejemplo, éster de ácido p-hidroxibenzoico, sorbato de sodio, triclosano, hexaclorofeno, éter de ácido fenilsalicílico, timol, etc.

Pigmentos como, por ejemplo, dióxido de titanio o colorantes de pigmentos para producir bandas coloreadas

Sustancias de tampón, por ejemplo, fosfatos alcalinos primarios, secundarios o terciarios, ácido cítrico/citrato de Na

Principios activos cicatrizantes e inhibidores de la inflamación, por ejemplo, alantoína, urea, azuleno, pantenol, derivados de ácido acetilsalicílico, extractos vegetales, vitaminas, por ejemplo, retinol o tocoferol.

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Los materiales compuestos según la invención, especialmente los de hidroxiapatita y fluorapatita, pueden inducir o promover la biomineralización en tejido óseo. Por tanto, además son adecuados como componente biomineralizante para la preparación de composiciones para la reconstrucción o la nueva formación de material óseo como, por ejemplo, de composiciones para el tratamiento de defectos óseos y fracturas óseas, así como para promover el crecimiento de implantes.

Otro objeto de la invención es un dulce, especialmente seleccionado del grupo de los productos de confitería que contienen un material compuesto según la invención de una sal de calcio difícilmente soluble en agua y un polisacárido que contiene ácido glucurónico. Los productos de confitería son un grupo variado de alimentos que según la directiva para productos de confitería de la federación de la industria alemana de dulces tienen la mayoría de las veces un sabor marcadamente dulce debido al azúcar y/u otros tipos de azúcar habituales en el comercio, dado el caso alcoholes sacáricos, edulcorantes u otros aditivos dulces. Los productos de confitería también son masas de relleno, de azúcar glaseado o de confite, así como capas, recubrimientos o rellenos de productos de confitería o productos de pastelería. A los productos de confitería también pertenecen productos de confitería sin azúcar. En éstos, el sabor se consigue mediante alcoholes sacáricos y/o edulcorantes.

Los productos de confitería preferidos son especialmente chicles, caramelos duros y blandos, pastillas de goma, productos de gelatina, productos de azúcar aireados, productos de regaliz, grajeas, pastillas y frutas escarchadas.

Para el recubrimiento de implantes, las dispersiones de materiales compuestos según la invención pueden aplicarse, por ejemplo, según el procedimiento estándar de recubrimiento por inmersión o de pulverización conocido para el experto.

Para uso como material de sustitución óseo inyectable, los materiales compuestos según la invención pueden combinarse con otras sustancias adecuadas como, por ejemplo, glicosaminoglicanos o proteínas, y formularse con disolventes y coadyuvantes adecuados como, por ejemplo, un tampón de fosfato acuoso diluido.

Los siguientes ejemplos deberán explicar más detalladamente el objeto de la invención:

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Ejemplos 1. Preparación de materiales compuestos mediante reacciones de precipitación en: presencia de xantana

A 25ºC se dispone una solución de 44,1 g de CaCl_{2} \cdot 2H_{2}O en 2000 ml de agua desionizada. Con agitación vigorosa se añaden 10 g de goma xantana (Keltrol, Kelko Germany GmbH). Después de aproximadamente 4 h, el polímero se ha disuelto en su mayor parte y se presenta un líquido viscoso. A continuación se añaden gota a gota con agitación vigorosa en el plazo de 1 h 300 ml de una solución de (NH_{4})_{2}HPO_{4} 0,60 M que previamente se ajustó a pH 7. Mediante la adición de amoniaco se mantiene constante a 7 el valor de pH de la lejía de precipitación. La dispersión lechosa se sigue agitando 21 h a 25ºC. A continuación, la proporción de sólido se separa mediante centrifugación de la solución. Las sales se lavan exhaustivamente agitando cinco veces el residuo en agua desmineralizada y centrifugando posteriormente nuevamente de manera que ya no pueda detectarse más cloruro. Después de la redispersión para dar una dispersión al 2% en peso del material compuesto en agua, ésta sólo muestra una mínima sedimentación incluso durante un periodo de tiempo de más de 7 días a diferencia de los materiales compuestos proteínicos correspon-
dientes.

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La presencia de apatita nanocristalina puede detectarse inequívocamente mediante difracción de rayos X. Correspondientemente, en el microscopio electrónico de transmisión pueden observarse planos reticulares y morfologías exclusivamente aciculares (50 - 100 x 8 nm).

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2. Preparación de materiales compuestos muy especialmente estables a la dispersión mediante reacciones de precipitación en presencia de xantana

A 25ºC se dispone una solución de 44,1 g de CaCl_{2} \cdot 2H_{2}O en 2000 ml de agua desionizada. Con agitación vigorosa se añaden 15 g de goma xantana. Después de aproximadamente 4 h, el polímero se ha disuelto en su mayor parte y se presenta un líquido viscoso. A continuación se añaden gota a gota con agitación vigorosa en el plazo de 1 h 300 ml de una solución de (NH_{4})_{2}HPO_{4} 0,60 M que previamente se ajustó a pH 7. Mediante la adición de amoniaco se mantiene constante a 7 el valor de pH de la lejía de precipitación. La dispersión lechosa se sigue agitando 21 h a 25ºC, luego se carga en tubos de diálisis y se dializa hasta que en el agua externa ya no pueda detectarse más cloruro (nitrato de plata). La dispersión resultante es completamente estable a la sedimentación durante un espacio de tiempo de más de 7 días.

El material obtenido no muestra reflejos en experimentos de difracción de rayos X, pero en el microscopio electrónico de transmisión se observan planos reticulares y morfologías exclusivamente aciculares (50 - 100 x 8 nm).

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3. Mediciones de viscosidad durante la precipitación del material compuesto de xantana-apatita

En la Fig. 1 se muestra el cambio de la viscosidad de la dispersión durante la precipitación del material compuesto de xantana-apatita según el ejemplo 1. Las viscosidades se efectuaron antes y después de la precipitación mediante la adición gota a gota de solución de fosfato. Antes de la precipitación se encuentran el 0,5% en peso de xantana y el 2% en peso de sal de calcio (según el ejemplo 1, las concentraciones se refieren a la solución total al final de la precipitación) en una solución acuosa. La viscosidad se determinó con un viscosímetro de Coutte a una temperatura de 25ºC al frenar el cilindro (gradiente de velocidad) de 1000 s^{-1} a 0 s^{-1} en el plazo de 5 min (ranura de 0,5 mm, longitud del cuerpo de medición 67,5 mm). La evolución de la viscosidad medida se corresponde con los valores con la adición de una mezcla de apatita molida (Riedl de Haen, molida, tamaño de grano >1 \mum) del 1,5% en peso referido a la solución total) y xantana (0,5% en peso referido a la solución total).

El material compuesto de apatita-xantana se forma mediante la adición gota a gota de solución de fosfato según el ejemplo 1. Sorprendentemente, la viscosidad disminuye de 19,5 antes de la precipitación a 6,6 después de la precipitación (en mPa\cdots a D = 500 s^{-1} al frenar) véase Fig. 1).

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3. Cremas dentales con materiales compuestos de sal de calcio

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TABLA 1

3

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4. Geles dentales con materiales compuestos de sal de calcio

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TABLA 2 Gel

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6

5. Mediciones de pH en saliva artificial 5.1 Procedimiento

La composición que contiene la sal de calcio difícilmente soluble en agua o sus materiales compuestos se añade a una solución salina cuyo contenido de sales inorgánicas se corresponde con el de fluidos corporales como saliva, sangre o plasma (fluido corporal simulado "Simulated Body Fluid", SBF) y que correspondientemente está saturada en lo referente a la precipitación de fosfato de calcio. Tales composiciones pueden usarse como modelo para fluidos corporales como ya se describió en Liu y col, Cells and Materials (1997), 7, pág. 41-51).

Para la presente investigación se usó un SBF ("Simulated Body Fluid") que está constituido por una solución acuosa de las siguientes sales:

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A 37ºC se disolvieron 100 mg de una dispersión al 2 por ciento según el ejemplo 2 en 25 mi de SBF y se siguió el posterior cambio del valor de pH mediante un electrodo de pH (Inlab 410, Mettler Toledo; instrumento de medición: Consort, Multi Parameter Analyzer C833).

5.2. Resultados de medición

En la Fig. 2 se muestran las evoluciones del valor de pH entre 0 min y 90 min después de la adición del material compuesto en SBF. La saliva sin adición de material (valor de referencia a), así como la adición de una mezcla de apatita molida y xantana (b) no da ningún cambio del valor de pH mientras que la apatita a escala nanométrica (c) ya muestra una disminución del valor de pH. Puede observarse un cambio del valor de pH especialmente fuerte mediante la adición del material compuesto de apatita-xantana (b).

Los cambios del valor de pH que van a observarse pueden explicarse con una precipitación de fosfato de calcio inducida por la sal de calcio difícilmente soluble en agua o sus materiales compuestos en la saliva artificial que se mide correspondientemente a la siguiente ecuación mediante el valor de pH decreciente en el "SBF" (véase también T. Aoba, E.E. Moreno, J. Dent. Res. 63 (1984) 874-880).

10 CaCl_{2} + 6 Na_{2}HPO_{4} + 2 H_{2}O \rightarrow Ca_{10}(OH)_{2}(PO_{4})_{6} + 12 NaCl + 8 HCl

El modo de acción de los materiales compuestos de la sal de calcio difícilmente solubles con polisacáridos que contienen ácido glucurónico radica (sin pretender limitarse a esta teoría) debido a los resultados no sólo en proporcionar iones calcio y/o fosfato para la incorporación en los canales de dentina y el esmalte dental. Además, la sal de calcio difícilmente soluble puede sedimentar especialmente de los iones calcio y/o fosfato presentes en la saliva natural del ser humano en concentraciones sobresaturadas (véase la Fig. 2). Esta acción de nucleación conduce así a una síntesis del nuevo material dental (neomineralización), especialmente del esmalte dental y/o de la dentina, a partir de los depósitos endógenos. En comparación con la sal de calcio a escala nanométrica sola, el material compuesto presenta una acción nucleadora especialmente fuerte. Por el contrario, la pura mezcla de xantana y sal de calcio difícilmente soluble no representa una estructura de material compuesto, no actúa de forma nucleadora como puede observarse en la Fig. 2(b).

Por tanto, las cantidades que van a añadirse de sal de calcio difícilmente soluble en agua pueden mantenerse pequeñas sin que se debiliten los efectos de remineralización y especialmente de neomineralización. Por tanto, la sal de calcio particulada puede hacer de germen de cristalización para los iones calcio y fosfato que se presentan en la saliva natural.

6. Estudios sobre la formación de espuma 6.1 Formación de espuma durante la preparación del material compuesto de apatita-xantana

El material compuesto de apatita-xantana se prepara como se describe en el ejemplo 1. Durante la preparación se agita con un agitador de hélice de tres palas de 10 cm de diámetro a 690 rpm.

En la preparación, durante ninguna de las fases de la preparación del material compuesto se observa una formación de espuma. Sólo se encuentran burbujitas inestables aisladas sobre la superficie de la lejía de precipitación.

6.2 Formación de espuma durante la preparación del material compuesto de apatita-gelatina

En este experimento comparativo se disuelven 35 g de gelatina (tipo A, DGF-Stoess, Eberbach) a 50ºC en 350 ml de agua desmineralizada. Esta solución se reúne con la solución de cloruro de calcio preparada como se especifica anteriormente y se agita a 25ºC. El valor de pH se ajusta a pH 7.

La posterior preparación se realiza análogamente al modo especificado en el ejemplo 1, pero la solución de fosfato se añade en el plazo de 2 h en lugar de 1 h. Se agita con un agitador de hélice de tres palas de 10 cm de diámetro a 690 rpm.

Durante la preparación del material compuesto puede observarse una fuerte formación de espuma que se inicia con la adición de fosfato y dura durante todo el periodo de precipitación total hasta el final del tiempo de maduración. La adición de fosfato se dificulta mediante la formación de espuma y, por tanto, se realiza en un periodo de tiempo de dos horas. Al final de la precipitación, el volumen de espuma adicional sobre la lejía de precipitación asciende al 100% del volumen de la lejía de precipitación. La espuma formada es estable a la descomposición durante un periodo de tiempo de 12 h y no puede destruirse mediante agitación.

Claims (15)

1. Materiales compuestos que comprenden sales de calcio difícilmente solubles en agua en forma de partículas primarias nanoparticuladas con un diámetro de partícula medio en el intervalo de 10 a 150 nm que son solubles en agua a 20ºC a menos del 0,1% en peso y polisacáridos que contienen ácido glucurónico seleccionados de xantana, welan y goma arábiga de acacias.

2. Materiales compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque las sales de calcio difícilmente solubles en agua se presentan en forma de partículas primarias con forma de varilla.

3. Materiales compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque las partículas primarias con forma de varilla se presentan con un espesor en el intervalo de 2 a 50 nm y una longitud en el intervalo de 10 a 150 nm.

4. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque las sales de calcio difícilmente solubles en agua se seleccionan de fosfatos, fluoruros y fluorofosfatos que opcionalmente pueden contener adicionalmente grupos hidroxilo y/o carbonato.

5. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque la sal de calcio se selecciona del grupo de hidroxiapatita y fluorapatita.

6. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque como polisacárido que contiene ácido glucurónico se usa xantana.

7. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque la proporción del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico contenido en el material compuesto asciende a entre el 0,5 y el 35% en peso, referido al peso total del material compuesto.

8. Materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque las sales de calcio presentes como partículas primarias nanoparticuladas están envueltas por uno o varios agentes modificadores de la superficie.

9. Procedimiento para la preparación de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 mediante reacciones de precipitación en soluciones acuosas de sales de calcio solubles en agua y soluciones acuosas de sales de fosfato y/o fluoruro solubles en agua, caracterizado porque la precipitación se realiza en presencia del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico.

10. Procedimiento para la preparación de materiales compuestos según la reivindicación 9 mediante precipitación en una solución ácida de una sal de calcio soluble en agua y una cantidad estequiométrica de una sal de fosfato y/o fluoruro soluble en agua con un valor de pH inferior a 3 mediante aumento del valor de pH con álcalis acuosos o amoniaco en presencia del componente de polisacárido que contiene ácido glucurónico.

11. Uso de los materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 como componente remineralizante para la preparación de composiciones para la limpieza y/o el cuidado de los dientes.

12. Uso de los materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8 para el recubrimiento de implantes.

13. Agente de cuidado dental y/o bucal con un contenido de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8.

14. Dulce con un contenido de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8.

15. Composiciones para inducir o promover la nueva formación de tejido óseo con un contenido de materiales compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 8.