ES2259842T3 - Composiciones medicinales para el tratamiento de las enfermedades oculares. - Google Patents
Composiciones medicinales para el tratamiento de las enfermedades oculares.Info
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Abstract
El uso de un derivado de 2-alquiniladenosina que tiene una unión acetilénica en la posición 2 de la base adenina para la preparación de una composición medicinal para tratar una enfermedad ocular acompañada de un incremento de la tensión ocular y/o neuropatía óptica.
Description
Composiciones medicinales para el tratamiento de
las enfermedades oculares.
La presente invención se refiere a composiciones
medicinales para el tratamiento de las enfermedades oculares, que
son útiles para tratar enfermedades oculares que se acompañan de
tensión intraocular elevada y/o neuropatía óptica, tales como
glaucoma e hipertonía de los ojos.
El glaucoma y la hipertonía del ojo son
enfermedades oculares que se puede producir en todos los mamíferos
(v.g., primates), y también son enfermedades del ojo intratables que
se caracterizan por la neuropatía óptica atribuida a un incremento
en la presión intraocular (incremento en la tensión ocular) o a la
disfunción de la autorregulación del humor acuoso y la circulación
sanguínea intraocular. Entre los síntomas del glaucoma se incluyen
dolor del ojo, dolores de cabeza, síntomas de arco iris, nefelopsia,
disminución de la acuosidad visual, congestión ocular, nauseas,
vómitos, bradicardia, sudación, y anomalías en el campo visual. En
algunos casos, los síntomas subjetivos del glaucoma no aparecen
hasta que la enfermedad está en sus fases avanzadas.
El incremento de la tensión ocular está causado
por el desequilibrio entre la tasa de secreción del humor acuoso,
que es secretado desde el epitelio ciliar a la cámara posterior, y
la tasa de eliminación del humor acuoso, que es eliminado desde la
cámara anterior principalmente a través del canal de Schlemm. En
muchos casos, se considera que este desequilibrio está causado por
el aumento de la resistencia al flujo del humor acuoso que no
circula en la porción angular.
Convencionalmente, se había considerado que el
glaucoma estaba causado por la neuropatía óptica mecánica debida al
incremento de la tensión ocular. No obstante, según una convincente
teoría reciente, se considera que el glaucoma está causado por la
secreción de humor acuoso en el cuerpo ciliar; la eliminación del
humor acuoso de la trabécula angular al canal de Schlemm; o
perturbaciones neurovasculares debidas a la disfunción de la
autorregulación de la circulación sanguínea de las papilas ópticas.
Por lo tanto, aunque el incremento de la tensión ocular es el
principal factor de la disfunción, todos los factores relacionados
con la fragilidad de la papila óptica o el trastorno hematogénico
en la papila óptica son considerados factores de riesgo.
Recientemente, se ha vuelto muy conocido el
glaucoma de tensión ocular normal, y la tensión ocular no es un
factor absoluto en la diagnosis del glaucoma. No obstante,
prescindiendo de si la tensión ocular es elevada o normal, el
control de la tensión ocular, que es el principal factor de riesgo
para el glaucoma, es lo más importante para el tratamiento del
glaucoma.
El glaucoma es una enfermedad significativa, y
el número de pacientes que padecen glaucoma ha ido creciendo de año
en año en los países desarrollados que experimentan el
envejecimiento de sus poblaciones. En tales sociedades, se espera
que la necesidad de remedios para el glaucoma aumente en el
futuro.
En el momento actual, los
\beta-bloqueadores, los derivados de
prostaglandinas, y los inhibidores de la carbonato deshidrogenasa
son conocidos como remedios para el glaucoma. Se sabe que estos
fármacos manifiestan el efecto de disminuir la tensión ocular por
medio del control de la secreción o eliminación del humor
acuoso.
Recientemente, se ha informado de que un
derivado de adenosina que es un agonista del receptor A2 de
adenosina: CGS-21680
[2-((4-(2-carboxietil)feniletil)-amino)adenosin-5'-N-etiluronamida]
tiene el efecto de disminuir la tensión ocular (J. Pharmacol. Exp.
Ther. 273, 320-326 (1995)). No obstante, este efecto
no es satisfactorio, y ha habido mucha demanda de desarrollo de
fármacos más eficaces. En EP 444 196 se describe el uso de
2-alquinil-adenosina para el
tratamiento de las enfermedades isquémicas del corazón o el
cerebro.
En general, puesto que la afinidad hacia un
receptor de adenosina se corresponde con el efecto hipotensor, se
considera que un derivado de adenosina manifiesta el efecto de
disminuir la presión sanguínea por medio de la vasodilatación en
relación con un receptor de adenosina (J. Pharmacol. Exp. Ther. 247,
882-888, 1988 y Eur. J. Pharmacol. 196,
69-76, 1991). Por ejemplo, se ha informado de que
CGS-21680 tiene afinidad hacia un receptor A2 de
adenosina, y manifiesta el efecto de disminuir la presión sanguínea.
Asimismo, se ha informado de que la
2-octiniladenosina tiene afinidad hacia un receptor
A2 de adenosina, manifiesta el efecto de disminuir la presión
sanguínea, y es útil como fármaco hipotensor, fármaco preventivo o
remedio para las enfermedades isquémicas del corazón o el cerebro,
y fármaco preventivo o remedio para la arterioesclerosis
(Publicaciones de Patente Japonesas (kokoku) Núms.
1-33477 y 2-17526, Patente Japonesa
Núm. 2774169, y Solicitud de Patente Japonesa Abierta a la
Inspección Pública (kokai) Núm.
3-287537).
En vista de lo anterior, los autores de la
presente invención han previsto que, de un modo similar a
CGS-21680, otros derivados de adenosina que tengan
afinidad hacia un receptor de adenosina puedan manifestar el efecto
de disminuir la tensión ocular, aunque tales derivados todavía no
han sido investigados en cuanto al tratamiento de las enfermedades
oculares. Los autores de la presente invención han realizado
estudios extensos en cuanto a la relación entre la afinidad hacia
un receptor de adenosina y el efecto de disminuir la tensión ocular.
Por consiguiente, han descubierto que, sorprendentemente, la
afinidad de los derivados de adenosina hacia un receptor de
adenosina no es proporcional al efecto de disminución de la tensión
ocular; que las diferencias en las propiedades físicas de los
compuestos afectan enormemente a la distribución de la absorción; y
que la afinidad hacia un receptor de adenosina puede no servir como
base para rastrear compuestos con respecto a si tienen o no efecto
de disminución de la tensión ocular. Por lo tanto, los autores de la
presente invención han llevado a cabo un rastreo al azar de una
variedad de derivados de adenosina basándose en el efecto de
disminución de la tensión ocular. Como resultado, han descubierto
que los derivados de 2-alquiniladenosina que tienen
una unión acetilénica en la posición 2 de la base adenina muestran
un excelente efecto de disminución de la tensión ocular de larga
duración, en comparación con CGS-21680; y que tales
derivados son útiles como remedios para las enfermedades oculares
tales como el glaucoma y la hipertonía del ojo. La presente
invención ha sido completada basándose en estos
descubrimientos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una composición medicinal para tratar enfermedades
oculares, que comprende, como ingrediente activo, un derivado de
2-alquiniladenosina que tiene una unión acetilénica
en la posición 2 de la base adenina.
La presente invención también proporciona el uso
de un derivado de 2-alquiniladenosina que tiene una
unión acetilénica en la posición 2 de la base adenina para la
producción de una composición medicinal para tratar enfermedades
oculares.
La presente invención también proporciona un
método para el tratamiento de enfermedades oculares, que comprende
la administración de un derivado de
2-alquiniladenosina que tiene una unión acetilénica
en la posición 2 de la base adenina.
La Fig. 1 muestra el efecto de la
2-(1-octinil)adenosina (\ding{108},
\blacksquare) y CGS-21680 (\blacklozenge)
frente a la tensión ocular en conejos cuando se administra a
conejos. El eje de las y representa el cambio en la tensión ocular
(\DeltaIOP), y el eje de las x representa el tiempo (minutos) que
transcurre tras la administración.
La Fig. 2 muestra el efecto de la
2-(2-hidroxi-1-propinil)adenosina
(\ding{108}, \blacksquare) frente a la tensión ocular en
conejos cuando se administra a conejos. El eje de las y representa
el cambio en la tensión ocular (\DeltaIOP), y el eje de las x
representa el tiempo (minutos) que transcurre tras la
administración.
El derivado de
2-alquiniladenosina utilizado en las composiciones
medicinales para tratar las enfermedades oculares de la presente
invención no está particularmente limitado, con tal que el derivado
tenga una unión acetilénica en la posición 2 de la base
adenina.
Entre los ejemplos específicos del derivado de
2-alquiniladenosina se incluyen los compuestos
representados por la siguiente fórmula (1):
[donde X representa un grupo
hidrocarbonado o un grupo acilo que puede tener un sustituyente; e Y
representa un grupo metilo sustituido, un grupo carbamoilo que
puede tener un sustituyente, o un grupo carboxilo que puede estar
esterificado].
En la fórmula (1), el grupo hidrocarbonado
representado por X es preferiblemente un grupo hidrocarbonado
C1-C20, y puede ser un grupo hidrocarbonado
saturado o un grupo hidrocarbonado insaturado. Entre los ejemplos
específicos se incluye un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un
grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo
aralquilo, y un grupo alquilo sustituido con cicloalquilo. Entre los
ejemplos de los grupos alquilo, los grupos alquenilo, y los grupos
alquinilo se incluyen grupos alquilo, grupos alquenilo, y grupos
alquinilo C1-C20 lineales o ramificados. Entre los
ejemplos específicos de los grupos alquilo se incluyen grupos
alquilo lineales tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo n-propilo, un grupo n-butilo,
un grupo n-pentilo, un grupo
n-hexilo, un grupo n-octilo, un
grupo n-decilo, un grupo n-dodecilo,
y un grupo n-tetradecilo; y los grupos alquilo
ramificados tales como un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un
grupo t-butilo, y un grupo
2-etilhexilo. Entre los ejemplos específicos de los
grupos alquenilo se incluyen un grupo vinilo, un grupo propenilo, y
un grupo alilo. Entre los ejemplos específicos de los grupos
alquinilo se incluyen un grupo etinilo, un grupo propinilo, y un
grupo butinilo. Entre los ejemplos de los grupos cicloalquilo se
incluyen los grupos cicloalquilo C3-C10. De estos,
es preferible un grupo cicloalquilo C3-C8, por
ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo, o un grupo
ciclohexilo. Entre los ejemplos de los grupos arilo se incluyen
grupos los arilo C6-C14, tales como un grupo fenilo,
un grupo tolilo, y un grupo naftilo. Entre los ejemplos de los
grupos aralquilo se incluyen los grupos aralquilo
C7-C14, tales como un grupo bencilo y un grupo
fenetilo. Entre los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos con
cicloalquilo se incluyen los grupos alquilo
C_{1}-C_{10} sustituidos con cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, tales como un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
ciclohexilmetilo, un grupo ciclopropiletilo, un grupo
ciclopentiletilo, un grupo ciclohexiletilo, un grupo
ciclopropilpropilo, un grupo ciclopentilpropilo, y un grupo
ciclohexilpropilo.
Entre los ejemplos de los sustituyentes del
grupo hidrocarbonado se incluyen un grupo hidroxilo, un grupo
azido, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado sustituido con
oxígeno (hidrocarburo-oxi), un grupo carboxilo que
puede estar esterificado, y grupos representados por las siguientes
fórmulas (A) a (C):
(donde R^{1} representa un grupo
alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, o un grupo alquilo
halogenado; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, un grupo alcoxi, o un átomo de halógeno; y cada uno de
R^{3} y R^{4}, que son idénticos o diferentes entre sí,
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, o un grupo
arilo).
Entre los ejemplos de los grupos hidrocarbonados
sustituidos con oxígeno (hidrocarburo-oxi) se
incluyen un grupo alcoxi, un grupo cicloalquiloxi, y un grupo
ariloxi. Un grupo alcoxi preferido es un grupo alcoxi
C1-C10; un grupo cicloalquiloxi preferido es un
grupo cicloalquiloxi C3-C8; y un grupo ariloxi
preferido es un grupo ariloxi C6-C14. Entre los
ejemplos de los grupos ariloxi se incluyen un grupo fenoxi, y un
grupo fenoxi sustituido que tiene un sustituyente tal como un átomo
de halógeno, un grupo alquilo, o un grupo alcoxi.
Entre los ejemplos de los grupos carboxilo que
pueden estar esterificados se incluyen un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, y un grupo
ariloxicarbonilo. Los grupos alcoxi, cicloalquiloxi, y ariloxi son
similares a los descritos antes.
Entre los ejemplos de los grupos alquilo
representados por cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}
se incluyen grupos alquilo C1-C10. Entre los
ejemplos de los grupos arilo se incluyen los grupos arilo
C6-C14, tales como un grupo fenilo, un grupo
tolilo, un grupo naftilo, un grupo fenilo halogenado, y un grupo
alcoxifenilo. Entre los ejemplos de los grupos aralquilo se
incluyen los grupos aralquilo C7-C14, tales como los
grupos alquilo C_{1}-C_{6} sustituidos con
fenilo. Entre los ejemplos de los grupos alquilo halogenados se
incluyen los grupos alquilo C_{1}-C_{10}
sustituidos con uno a tres átomos de halógeno, tales como un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo.
Entre los ejemplos de los grupos alcoxi se incluyen los grupos
alcoxi C1-C10. Entre los ejemplos de los grupos
cicloalquilo se incluyen los grupos cicloalquilo
C3-C8. Entre los ejemplos de los átomos de halógeno
se incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo, y un átomo de yodo.
Entre los ejemplos de los grupos acilo
representados por X se incluyen un grupo formilo, un grupo
alcanoilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, y un grupo aroilo. Un
grupo alcanoilo preferido es un grupo alcanoilo
C2-C11 lineal o ramificado; un grupo
cicloalquilcarbonilo preferido es un grupo cicloalquilcarbonilo
C4-C9 y un grupo aroilo preferido es un grupo
aroilo C7-C15, tal como un grupo benzoilo, un grupo
naftoilo, o un grupo benzoilo sustituido con un átomo de halógeno,
un grupo alquilo, o un grupo alcoxi.
Entre los ejemplos de los sustituyentes del
grupo metilo representado por Y se incluyen un grupo hidroxilo, un
grupo azido, y un grupo representado por la siguiente fórmula
(D):
(D)-NHR^{5}
(donde R^{5} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{R ^{6} }} --- R^{7}, o un grupo
-SO_{2}-R^{8}; R^{6} representa un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre; R^{7} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo amino, o un grupo
alquilamino; y R^{8} representa un grupo alquilo o un grupo
arilo).
El grupo alquilo y el grupo arilo representado
por R^{7} y R^{8} de la fórmula (D) son iguales a los
representados por R^{1} a R^{4} mencionados antes. Un grupo
alquilamino preferido es un grupo
alquil(C1-C10)amino.
Entre los ejemplos de los grupos carbamoilo que
pueden tener un sustituyente, representados por Y, se incluye un
grupo representado por la siguiente fórmula (E):
(donde cada uno de R^{9} y
R^{10}, que son idénticos o diferentes entre sí, representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo
cicloalquilo).
El grupo alquilo y el grupo cicloalquilo
representados en la fórmulas (E) son los representados antes por
R^{1} a R^{4} mencionados antes.
Entre los ejemplos de los grupos carboxilo que
pueden estar esterificados representados por Y se incluyen, como se
ha descrito antes, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un
grupo cicloalquiloxi-carbonilo, y un grupo
ariloxicarbonilo.
Los compuestos ejemplares de los derivados de
2-alquiniladenosina representados por la fórmula (1)
se describen más abajo.
(1) X = hidrocarburo, Y = -CH_{2}OH
2-(1-Pentinil)adenosina
2-(1-Hexinil)adenosina
(Compuesto 1)
2-(1-Heptinil)adenosina
2-(1-Octinil)adenosina
(Compuesto 2)
2-(1-Hexadecinil)adenosina
2-(6-Fenil-1-hexinil)adenosina
2-(Buteninil)adenosina
2-(2-Ciclobutil-1-etinil)adenosina
2-(2-Ciclopropil-1-etinil)adenosina
2-(2-Ciclopentil-1-etinil)adenosina
(Compuesto 11)
2-(2-Ciclohexil-1-etinil)adenosina
(Compuesto 12)
2-(3-Ciclopropil-1-propinil)adenosina
2-(3-Ciclopentil-1-propinil)adenosina
(Compuesto 13)
2-(3-Ciclohexil-1-propinil)adenosina
(Compuesto 14)
2-(4-Ciclopropil-1-butinil)adenosina
2-(4-Ciclopentil-1-butinil)adenosina
(Compuesto 15)
2-(4-Ciclohexil-1-butinil)adenosina
2-(5-Ciclopropil-1-pentinil)adenosina
(2) X = hidrocarburo sustituido con hidroxi, Y =
-CH_{2}OH
2-(3-Hidroxi-1-propinil)adenosina
(Compuesto 4)
2-(6-Hidroxi-1-hexinil)adenosina
2-(3-Hidroxi-1-octinil)adenosina
2-(3-Hidroxi-3-fenil-1-propinil)adenosina
(Compuesto 5)
2-(3-Hidroxi-3-metil-1-butinil)adenosina
2-[2-(1-Hidroxiciclohexil)-1-etinil]adenosina
2-[2-(1-Hidroxiciclopropil)-1-etinil]adenosina
2-[3-(1-Hidroxiciclopropil)-1-propinil]adenosina
2-[4-(1-Hidroxiciclopropil-1-butinil]adenosina
2-[5-(1-Hidroxiciclopropil)-1-pentinil]adenosina
(3) X = hidrocarburo sustituido con azido o
ciano, Y = -CH_{2}OH
2-(6-Azido-1-hexinil)adenosina
2-(5-Ciano-1-pentinil)adenosina
(4) X = hidrocarburo sustituido con hidrocarburo
o con oxi, Y = -CH_{2}OH
2-(3-Metoxi-1-propinil)adenosina
2-(3-Etoxi-1-propinil)adenosina
(Compuesto 6)
2-(3-Butoxi-1-propinil)adenosina
2-(4-Propoxi-1-butinil)adenosina
(Compuesto 7)
2-(4-Octoxi-1-butinil)adenosina
(Compuesto 8)
2-(5-Etoxi-1-pentinil)adenosina
(Compuesto 9)
2-(3-Fenoxi-1-propinil)adenosina
2-(3-Ciclohexiloxi-1-propinil)adenosina
(Compuesto 10)
(5) X = hidrocarburo sustituido con carboxi, Y =
-CH_{2}OH
2-(7-Carboxi-1-heptinil)adenosina
2-(5-Carboxi-1-pentinil)adenosina
2-(4-Etoxicarbonil-1-butinil)adenosina
(6) X = hidrocarburo sustituido con (A), Y =
-CH_{2}OH
2-(3-N-acetilamino-1-propinil)adenosina
2-(3-N-benzoilamino-1-propinil)adenosina
2-(3-N-trifluoroacetilamino-1-propinil)adenosina
(7) X = hidrocarburo sustituido con (B), Y =
-CH_{2}OH
2-(3-Ftalimidil-1-propinil)adenosina
2-(6-Ftalimidil-1-hexinil)adenosina
(Compuesto 3)
2-[3-(3-Cloroftalimidil-1-propinil)adenosina
2-[3-(3-Metoxiftalimidil)-1-propinil]adenosina
(8) X = hidrocarburo sustituido con (C), Y =
-CH_{2}OH
2-(3-Dimetilamino-1-propinil)adenosina
2-(6-Amino-1-hexinil)adenosina
(9) X = acilo, Y = -CH_{2}OH
2-(3-Oxo-1-hexinil)adenosina
2-(3-Oxo-1-heptinil)adenosina
2-(3-Oxo-1-octinil)adenosina
2-(3-Oxo-1-hexadecinil)adenosina
(10) X = hidrocarburo, Y = metilo sustituido
5'-Azido-5'-desoxi-2-(1-hexinil)adenosina
5'-Amino-5'-desoxi-2-(1-hexinil)adenosina
5'-Amino-5'-desoxi-2-(1-octinil)adenosina
5'-Formilamino-5'-desoxi-2-(1-octinil)adenosina
5'-Acetilamino-5'-desoxi-2-(1-hexinil)adenosina
5'-(N'-metiluriedo)-5'-desoxi-2-(1-octinil)adenosina
5'-(N'-metiltiouriedo)-5'-desoxi-2-(1-hexinil)-adenosina
5'-Metanosulfonilamino-5'-desoxi-2-(1-octinil)-adenosina
5'-p-Toluenosulfonilamino-5'-desoxi-2-(1-octinil)-adenosina
(11) X = hidrocarburo, Y = carbamoilo
2-(1-Octinil)adenosina-4'-carboxamida
2-(1-Butinil)adenosina-4'-metilcarboxamida
2-(1-Hexinil)adenosina-4'-metilcarboxamida
(Compuesto 16)
2-(1-Hexinil)adenosina-4'-propilcarboxamida
2-(1-Octinil)adenosina-4'-ciclopropilcarboxamida
(12) X = hidrocarburo, Y = carboxilo
Acido
2-(1-octinil)adenosin-4'-carboxílico
2-(1-Hexinil)adenosin-4'-carboxilato
de metilo
2-(1-Hexinil)adenosin-4'-carboxilato
de etilo
De los compuestos pertenecientes a los grupos
(1) a (12) mencionados antes, son preferibles los compuestos
pertenecientes a los grupos (1), (2), (4), (7), y (11). X es
preferiblemente un grupo alquilo que puede estar sustituido con un
grupo seleccionado entre un grupo cicloalquilo, un grupo
hidroxicicloalquilo, un grupo ftalimido, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi, un grupo cicloalquiloxi, y un grupo arilo. Y es
preferiblemente un grupo hidroximetilo o un grupo carbamoilo
sustituido con alquilo.
El derivado de
2-alquiniladenosina, que es un ingrediente activo de
la composición de la presente invención, puede adoptar una forma
libre o una forma de sal de adición de ácido. Entre los ejemplos de
las sales de adición de ácido se incluyen las sales de ácidos
inorgánicos tales como hidrocloruros, sulfatos, e hidrobromuros; y
las sales de ácidos orgánicos tales como oxalatos, citratos y
malatos.
La mayor parte de los derivados de
2-alquiniladenosina son compuestos conocidos, y
todos los derivados pueden ser fácilmente preparados por medio de
procedimientos conocidos (ver las Solicitudes de Patente Japonesas
Abiertas a la Inspección Pública (kokai) Núms.
62-99330, 62-99395,
5-163294, 5-9197,
5-9198, y 5-25195; EP Núm. 429681;
European Journal of Pharmacology, 196, 69-76 (1991);
Journal of Medicinal Chemistry, 35 (2), 241-252
(1992); Journal of Medicinal Chemistry, 35 (12),
2253-2260 (1992); Journal of Medicinal Chemistry,
35 (15), 2881-2890 (1992); etc.).
Como se describe más abajo en los Ejemplos de
Ensayo, el derivado de 2-alquiniladenosina
manifiesta un efecto extraordinariamente excelente de disminución
de la tensión ocular en comparación con el CGS-21680
mencionado antes, y el efecto es de larga duración. Además, el
derivado manifiesta una elevada seguridad, y por tanto es útil como
remedio para las enfermedades oculares que requieren el control de
la tensión ocular a un nivel bajo, tal como el glaucoma. Además, el
derivado de 2-alquiniladenosina manifiesta un efecto
vasodilatador y un efecto inhibidor de la agregación de las
plaquetas. Por lo tanto, se espera que el derivado muestre un
efecto mejorador de la circulación sanguínea en la papila óptica,
cuyo efecto es considerado importante en el tratamiento del
glaucoma.
La composición de la presente invención puede
ser preparada en forma de producto para la administración oral o la
administración parenteral según el método de administración. Entre
los ejemplos de los productos para la administración oral se
incluyen productos sólidos tales como polvos, gránulos, cápsulas, y
tabletas. Entre los ejemplos de los productos para la
administración parenteral se incluyen gotas oculares, pomadas
oculares, e inyectables.
Estos productos son producidos por medio de un
procedimiento habitual añadiendo aditivos farmacéuticamente
aceptables al derivado de 2-alquiniladenosina.
En el caso de la preparación de gotas oculares,
si fuera necesario, se pueden añadir agentes isotónicos tales como
cloruro de sodio y glicerina; estabilizadores tales como edetato de
sodio; conservantes tales como cloruro de benzalconio y parabenos;
coadyuvantes de solución tales como polisorbato 80; o agentes
reguladores del pH tales como hidrogenofosfato de disodio,
dihidrogeofosfato de sodio, ácido bórico, tetraborato de sodio
(borax), ácido clorhídrico, e hidróxido de sodio al derivado de
2-alquiniladenosina, para de ese modo preparar
gotas oculares por medio de un procedimiento habitual.
Las pomadas oculares pueden ser preparadas
amasando el derivado de 2-alquiniladenosina, si
fuera necesario, con bases para pomadas oculares tales como
lanolina purificada, petrolato, parafina líquida, y
polietilenglicol.
En el caso de la preparación de productos
sólidos para la administración oral, el derivado de
2-alquiniladenosina puede ser mezclado, si fuera
necesario, con excipientes tales como lactosa, almidón, celulosa
cristalina, lactato de calcio, e hidrogenofosfato de calcio;
aglutinantes tales como sacarosa, hidroxipropilcelulosa, y
polivinilpirrolidona; disgregantes tales como carmelosa de calcio; o
lubricantes tales como estearato de magnesio y talco, para producir
de ese modo un producto por medio de un procedimiento habitual.
Estos productos sólidos pueden ser recubiertos con bases entéricas
tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y un copolímero de
ácido metacrílico\cdotmetacrilato de metilo, para de ese modo
producir fármacos entéricos.
En el caso de la preparación de inyectables, se
disuelve el derivado de 2-alquiniladenosina en agua
para inyectables, si fuera necesario, junto con agentes reguladores
del pH tales como ácido clorhídrico, hidróxido de sodio,
hidrogenofosfato de disodio, y dihidrogenofosfato de sodio; o
agentes isotónicos tales como cloruro de sodio. La solución
resultante es sometida a filtración estéril, y después colocada en
ampollas. Además, la solución puede ser mezclada con manitol o
gelatina y después liofilizada a vacío, en cuyo caso el producto
resultante es preparado en forma de inyectable para su uso.
La dosis del derivado de
2-alquiniladenosina, que es un ingrediente activo de
la composición de la presente invención, es determinada
apropiadamente según la edad, el peso, y las condiciones patológicas
del paciente, y de la forma del producto de la composición. Las
gotas oculares o las pomadas oculares que contienen el derivado en
una cantidad del 0,0001-10% (p/v) son instiladas o
aplicadas preferiblemente varias veces al día. En el caso de los
agentes para la administración oral o de los inyectables, la dosis
diaria del derivado será normalmente de 0,001 a 1.000 mg para un
adulto, y la dosis diaria se administra preferiblemente en una única
dosis, o en dosis dividida varias veces al día.
La presente invención se describirá a
continuación con más detalle a modo de Ejemplos, que no deben ser
considerados limitantes de la invención.
Ejemplo de Formulación
1
| 2-(1-Octinil)adenosina (Compuesto 2) | 0,10 g \; |
| Dihidrogenofosfato de sodio (dodecahidrato) | 1,41 g \; |
| Hidrogenofosfato de disodio (dihidrato) | 0,37 g \; |
| Cloruro de Sodio | 0,26 g \; |
| Polysorbate 80 | 0,50 g \; |
| Cloruro de benzalconio | 5,00 mg |
| Agua esterilizada | cantidad apropiada |
| Total 100,00 ml |
Según la formulación anterior, se preparó una
solución de gotas oculares, y la solución de gotas oculares se
colocó en recipientes para gotas oculares hechos de polipropileno (5
ml para cada recipiente).
Ejemplo de Formulación
2
| 2-(1-Octinil)adenosina (Compuesto 2) | 0,5 g |
| Parafina líquida | 1,0 g |
| Petrolato blanco | cantidad apropiada |
| Total 100,0 g |
Los ingredientes anteriores fueron amasados,
para preparar de ese modo una pomada ocular, y la pomada ocular
resultante se colocó en tubos para gotas oculares hechos de aluminio
(3 g por tubo).
Ejemplo de Formulación
3
| 2-(1-Octinil)adenosina (Compuesto 2) | 25 mg \hskip1,7cm |
| Almidón de patata | 15 mg \hskip1,7cm |
| Celulosa cristalina | 20 mg \hskip1,7cm |
| Hidroxipropilcelulosa | 5 mg \hskip1,7cm |
| Estearato de magnesio | 2 mg \hskip1,7cm |
| Lactosa | cantidad apropiada |
| Total 150 mg (por tableta) |
Según la formulación anterior, se mezclaron la
2-(1-octinil)adenosina, el almidón de patata,
la celulosa cristalina, la hidroxipropilcelulosa, y la lactosa, y a
la mezcla resultante se añadió agua. Con posterioridad, la mezcla
se amasó, y después se granuló prensando con un tamiz. Una vez que
los gránulos resultantes se hubieron secado, se añadió estearato de
magnesio a los gránulos secos, para de ese modo producir
tabletas.
Ejemplo de Formulación
4
| 2-(1-Octinil)adenosina (Compuesto 2) | 0,25 g \; |
| Polysorbate 80 | 5,00 g \; |
| Cloruro de Sodio | 8,00 g \; |
| Agua para inyectables | cantidad apropiada |
| Total 1000,00 ml |
Según la formulación anterior, se preparó un
inyectable. El inyectable resultante se sometió a filtración
estéril, y después se colocó en ampollas de vidrio (2 ml por
ampolla).
Se sometieron 2-yodoadenosina y
1-fenil-2-propin-1-ol
a reacción de acoplamiento cruzada (J. Med. Chem. 35,
241-252 (1992)) en presencia de un catalizador de
paladio, para de ese modo sintetizar un producto bruto. El producto
fue purificado con gel de sílice, para de ese modo rendir
2-(3-hidroxi-3-fenil-1-propinil)adenosina.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, ppm): 8,43 (1H, s),
7,55-7,32 (7H, m), 6,27 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,86 (1H,
d, J=5,9 Hz), 5,60 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,47 (1H, d, J=4,9 Hz),
5,81-5,15 (2H, m), 4,50 (1H, c, J=4,9 Hz),
4,14-4,11 (1H, m), 3,96-3,93 (1H,
m), 3,70-3,53 (2H, m)
Se disolvió alcohol propargílico en DMF, y se
añadió hidruro de sodio al 60% a la solución resultante. La mezcla
se agitó durante una hora para que reaccionara a la temperatura
ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió bromuro de
etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se dejó reaccionar a la
temperatura ambiente durante la noche, para de ese modo rendir
3-etoxipropino.
A la mezcla de reacción que contenía
3-etoxipropino, se añadió
6-cloro-2',3',5'-triacetil-2-yodopurino-ribósido,
y la mezcla se sometió a una reacción de acoplamiento cruzado
conocida en presencia de un catalizador de paladio y a aminación y
desacilación en presencia de amoníaco concentrado (EP Núm. 429681),
para de ese modo sintetizar un producto bruto. El producto fue
purificado con gel de sílice, para de ese modo rendir
2-(3-etoxi-1-propinil)
adenosina.
adenosina.
p.f.: 120-127ºC
Se disolvió ciclohexanol en THF, y se añadió
hidruro de sodio al 60% a la solución resultante. La mezcla se
agitó durante una hora para que reaccionara a la temperatura
ambiente. Una vez completada la reacción, se añadieron DMF y
bromuro de propargilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se dejó
reaccionar a la temperatura ambiente durante una hora y después a
80ºC durante dos horas, para de ese modo rendir
3-ciclohexiloxipropino.
A la mezcla de reacción que contenía el
3-ciclohexiloxipropino, se añadió
6-cloro-2',3',5'-triacetil-2-yodopurina-ribósido,
y la mezcla se sometió a una reacción de acoplamiento cruzado
conocida en presencia de un catalizador de paladio y a una reacción
de aminación y desacilación en presencia de amoníaco concentrado (EP
Núm. 429681), para de ese modo sintetizar un producto bruto. El
producto fue purificado con gel de sílice, para de ese modo rendir
2-(3-ciclohexiloxi-1-propinil)adenosina.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, ppm): 8,42 (1H, m), 7,47 (2H, s),
5,85 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,45 (1H, d, J=5,9 Hz),
5,19-5,16 (2H, m), 4,56-4,52 (1H,
m), 4,38 (2H, s), 4,15-4,11 (1H, m),
3,97-3,94 (1H, m), 3,69-3,35 (3, m),
1,90-1,18 (9H,m).
Ejemplo de Ensayo
1
Se utilizaron como compuestos de ensayo
2-(1-octinil)adenosina,
2-(3-hidroxi-1-propinil)adenosina,
y CGS-21680
[2-((4-(2-carboxietil)feniletil)amino)-adenosin-5'-N-etiluronamida].
Cada compuesto fue disuelto en una solución acuosa al 15% de
dimetilsulfóxido (en adelante la solución será referida como una
"base para gotas oculares"), para de ese modo obtener una
solución de ensayo. Las cantidades de
2-(1-octinil)adenosina y
2-(3-hidroxi-1-propinil)adenosina
eran del 0,03% (P/V) y del 0,1% (P/V), respectivamente. La cantidad
de CGS-21680 en la solución resultante era del 0,1%
(P/V). La base para gotas oculares fue empleada como control.
Se emplearon conejos macho de color blanco New
Zealand (Tokyo Jikken Dobutsu) (peso: 2,2-3,1 kg) en
el ensayo. Los conejos fueron retenidos en un aparato de fijación
de tipo caja y empleados en el ensayo.
Se midió la tensión ocular de cada conejo
mediante el uso de un pneumatómetro de aplanación (Alcon, PTG) sin
anestesia. Antes de medir la tensión ocular, se instiló en los ojos
de cada conejo hidrocloruro de oxibuprocaína al 0,4% (gotas
oculares Benoxil al 0,4%, producto de Santen Pharmaceutical Co.,
Ltd.), para de ese modo anestesiar la superficie de la córnea.
Antes de la administración de los fármacos, se midió la tensión
ocular de cada conejo varias veces a intervalos de 15 minutos hasta
que la tensión ocular se volvió estable. Una vez que la tensión se
hubo vuelto estable, se midió la tensión ocular tres veces, y se
empleó el valor medio como tensión ocular
normal.
normal.
Con posterioridad, se instiló cada una de las
soluciones de ensayo (50 \mul) una vez o bien en el ojo izquierdo
o bien en el derecho de cada uno de los respectivos conejos. La
tensión ocular fue medida 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, y 180
minutos después de la instilación del compuesto de ensayo.
Simultáneamente, se midió la tensión ocular del ojo restante en el
cual no se había instilado solución de ensayo. Para el control, se
instiló la base para gotas oculares en el ojo del conejo, y se
midió la tensión ocular de una manera similar a la descrita
antes.
Los resultados del ensayo se muestran mediante
el valor promedio \pm el error estándar. Se llevó a cabo el
ensayo de significación por medio de la comparación múltiples según
el test de Dunnett.
Los resultados se muestran en las Figs. 1 y 2.
Cuando se instila la base para gotas oculares, la tensión ocular
del conejo no varía en un grado significativo, mientras que cuando
se instilan los respectivos compuestos de ensayo, la tensión ocular
normal del conejo disminuye dependiendo de la dosis. Como resulta
evidente a partir de las figuras, la
2-(1-octinil)adenosina y la
2-(3-hidroxi-1-propinil)adenosina
manifiestan un efecto de disminución de la tensión ocular
excelente, en comparación con CGS-21680. Además, los
compuestos manifiestan un efecto de disminución de la tensión
ocular de larga duración.
Ejemplo de ensayo
2
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 fueron
utilizados como compuestos de ensayo. Cada compuesto fue disuelto
en solución salina conteniendo Polysorbate 80 (en adelante la
solución salina será referida como "base para gotas oculares
A") o en solución acuosa de tampón ácido bórico (pH 7,0)
conteniendo Polysorbate 80 (en adelante la solución será referida
como "base para gotas oculares B") (contenido en Polysorbate 80
de cada base: 5 mg/ml), para de ese modo obtener una solución de
ensayo. La cantidad de cada compuesto en la solución resultante fue
del 0,1% (P/V). Las bases para gotas oculares fueron empleadas como
control.
En el ensayo se emplearon conejos macho blancos
Japoneses (Kitayama Labes Co., Ltd.) (peso: 2,1-3,2
kg). Los conejos fueron retenidos en un aparato de fijación de tipo
caja y empleados en el ensayo.
Se midió la tensión ocular de cada conejo
mediante el uso de un Pneumatómetro Classic Modelo 30 (producto de
Mentor) sin anestesia. Antes de medir la tensión ocular, se instiló
en los ojos de cada conejo hidrocloruro de oxibuprocaína al 0,4%
(solución de gotas oculares Benoxil al 0,4%, producto de Santen
Pharmaceutical Co., Ltd.), para de ese modo anestesiar la
superficie de la córnea. Se midió la tensión ocular de cada conejo
varias veces a intervalos regulares. Una vez que la tensión se hubo
vuelto estable, se midió la tensión ocular tres veces, y se empleó
el valor medio como tensión ocular.
Se instiló una solución al 0,1% de cada uno de
los compuestos de ensayo (50 \mul) en un ojo de cada uno de los
respectivos conejos, y simultáneamente se instiló la base para gotas
oculares (50 \mul) en el ojo restante. Las tensiones oculares de
ambos ojos fueron medidas 60 minutos antes de la instilación del
compuesto de ensayo; minuto 0 inmediatamente antes de la
instilación; y 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360, 420, y 480
minutos después de la instilación. Se emplearon de 2 a 6 conejos
para cada compuesto de ensayo. Para el control, se instiló la base
para gotas oculares en ambos ojos del respectivo conejo, y se midió
la tensión ocular de una manera similar a la descrita
antes.
antes.
Para cada compuesto de ensayo, se evaluó el
efecto de disminución de la tensión ocular basándose en los
siguientes valores: el área bajo la curva del tiempo versus el
cambio en la diferencia entre la tensión ocular del ojo en el cual
se había instilado el compuesto de ensayo y la del ojo en el cual se
había instilado la base para gotas oculares (en adelante el área
bajo la curva se abreviará como AUC (mmHg\cdotmin)); y el valor
máximo de la diferencia entre la tensión ocular del ojo en el cual
se había instilado el compuesto de ensayo y la del ojo en el cual
se había instilado la base para gotas oculares (en adelante el valor
será abreviado como Emax (mmHg)).
Se muestran en la Tabla 1 AUC y Emax de cada uno
de los respectivos compuestos de ensayo. Los resultados revelan que
la instilación de los respectivos compuestos de ensayo (0,1%)
disminuye la tensión ocular del conejo con respecto a la tensión
ocular normal del mismo, y que el efecto de disminución de la
tensión ocular es de larga duración. En contraste, cuando se
instila la base para gotas oculares, la tensión ocular del conejo no
varía en un grado significativo. Como resulta evidente a partir de
los resultados, los compuestos manifiestan un efecto de disminución
de la tensión ocular de muy larga duración.
| Compuesto de Ensayo | AUC (mmHg\cdotmin) | Emax (mmHg) | Base gotas oculares |
| Compuesto 1 | -1236,0 | -4,6 | B |
| Compuesto 2 | -1093,5 | -4,2 | A |
| Compuesto 3 | -1471,0 | -6,3 | A |
| Compuesto 4 | -955,6 | -4,3 | A |
| Compuesto 5 | -1185,6 | -4,8 | A |
| Compuesto 6 | -1538,3 | -5,3 | A |
| Compuesto 7 | -1828,5 | -4,9 | B |
| Compuesto 8 | -1683,0 | -5,4 | B |
| Compuesto 9 | -1117,5 | -3,7 | B |
| Compuesto 10 | -945,9 | -4,3 | A |
| Compuesto 11 | -1532,7 | -4,4 | B |
| Compuesto 12 | -1670,2 | -6,0 | B |
| Compuesto 13 | -1053,9 | -5,9 | B* |
| Compuesto 14 | -1053,2 | -4,0 | B |
| Compuesto 15 | -1086,0 | -5,6 | B |
| Compuesto 16 | -1838,3 | -6,0 | A |
| CGS-21680 | -508,1 | -2,5 | A |
| Base para gotas oculares A | -30,4 | -0,4 | |
| Base para gotas oculares B | -31,5 | -0,2 | |
| n = 6 (*n = 2) | |||
| Compuesto 1: 2-(1-hexinil)adenosina | |||
| Compuesto 2: 2-(1-octinil)adenosina | |||
| Compuesto 3: 2-(6-ftalimidil-1-hexinil)adenosina | |||
| Compuesto 4: 2-(3-hidroxi-1-propinil)adenosina | |||
| Compuesto 5: 2-(3-hidroxi-3-fenil-1-propinil)adenosina | |||
| Compuesto 6: 2-(3-etoxi-1-propinil)adenosina | |||
| Compuesto 7: 2-(4-propoxi-1-butinil)adenosina | |||
| Compuesto 8: 2-(4-octoxi-1-butinil)adenosina | |||
| Compuesto 9: 2-(5-etoxi-1-pentinil)adenosina | |||
| Compuesto 10: 2-(3-ciclohexiloxi-1-propinil)adenosina | |||
| Compuesto 11: 2-(2-ciclopentil-1-etinil)adenosina | |||
| Compuesto 12: 2-(2-ciclohexil-1-etinil)adenosina | |||
| Compuesto 13: 2-(3-ciclopentil-1-propinil)adenosina | |||
| Compuesto 14: 2-(3-ciclohexil-1-propinil)adenosina | |||
| Compuesto 15: 2-(4-ciclopentil-1-butinil)adenosina | |||
| Compuesto 16: 2-(1-hexinil)adenosin-4'-metilcarboxamida |
Ejemplo de Ensayo
3
Se administró oralmente
2-(1-octinil)adenosina a ratas SD macho y
hembra de seis semanas de edad (seis en cada grupo) a una única
dosis de 521, 729, 1020, 1429, o 2000 mg/kg. Las ratas resultantes y
las ratas del grupo de control a las que se había administrado un
disolvente fueron observados durante dos semanas.
Se administró oralmente
2-(1-octinil)adenosina a perros beagle macho
y hembra de nueve meses de edad (dos en cada grupo) a una única
dosis de 50, 150, o 450 mg/kg. Los perros resultantes y los perros
del grupo de control a los que se había administrado una cápsula
vacía fueron observados durante dos semanas.
Se presume que los valores de la LD_{50} de la
2-(1-octinil)adenosina para la rata y el
perro son de 2000 mg/kg o más y de 450 mg/kg o más,
respectivamente, que son las dosis máximas.
La composición de la presente invención
manifiesta un efecto de disminución de la tensión ocular de larga
duración y excelente, y la composición es útil como composición
medicinal para tratar enfermedades oculares tales como el glaucoma
y la hipertonía del ojo.
Claims (9)
1. El uso de un derivado de
2-alquiniladenosina que tiene una unión acetilénica
en la posición 2 de la base adenina para la preparación de una
composición medicinal para tratar una enfermedad ocular acompañada
de un incremento de la tensión ocular y/o neuropatía óptica.
2. El uso según la reivindicación 1, donde el
derivado de 2-alquiniladenosina es un compuesto
representado por la siguiente fórmula (1):
[donde X representa un grupo
hidrocarbonado o un grupo acilo que puede tener un sustituyente; e Y
representa un grupo metilo sustituido, un grupo carbamoilo que
puede tener un sustituyente, o un grupo carboxilo que puede estar
esterificado].
3. El uso según la reivindicación 2, donde el
grupo hidrocarbonado representado por X es un grupo hidrocarbonado
C_{1}-C_{20}, y el sustituyente del grupo
hidrocarbonado es un grupo hidroxi, un grupo azido, un grupo ciano,
un grupo hidrocarbonado sustituido con oxígeno
(hidrocarburo-oxi), un grupo carboxilo que puede
estar esterificado, o un grupo representado por la siguiente
fórmula (A), (B), o (C):
(donde R^{1} representa un grupo
alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, o un grupo alquilo
halogenado; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo, un grupo alcoxi, o un átomo de halógeno; y cada uno de
R^{3} y R^{4}, que son idénticos o diferentes entre sí,
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo
cicloalquilo, o un grupo
arilo).
4. El uso según la reivindicación 2 o 3, donde
el sustituyente del grupo metilo representado por Y es un grupo
hidroxilo, un grupo azido, o un grupo representado por la siguiente
fórmula (D):
(D)-NHR^{5}
(donde R^{5} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{R ^{6} }} --- R^{7}, o un grupo
-SO_{2}-R^{8}; R^{6} representa un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre; R^{7} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo amino, o un grupo
alquilamino; y R^{8} representa un grupo alquilo o un grupo
arilo);
yel grupo carbamoilo que puede tener un
sustituyente, representado por Y, es un grupo representado por la
siguiente fórmula (E):
(donde cada uno de R^{9} y
R^{10}, que son idénticos o diferentes entre sí, representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo
cicloalquilo).
5. El uso según la reivindicación 2, donde, en
la fórmula (1), X es un grupo alquilo que puede estar sustituido
con un grupo seleccionado entre un grupo cicloalquilo, un grupo
ftalimido, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo
cicloalquiloxi, y un grupo arilo; e Y es un grupo hidroximetilo o un
grupo carbamoilo sustituido con alquilo.
6. El uso según la reivindicación 2, donde el
compuesto representado por la fórmula (1) se selecciona del grupo
formado por los siguientes compuestos:
2-(1-hexinil)adenosina,
2-(1-octinil)adenosina,
2-(6-ftalimidil-1-hexinil)adenosina,
2-(3-hidroxi-1-propinil)adenosina,
2-(3-hidroxi-3-fenil-1-propinil)adenosina,
2-(3-etoxi-1-propinil)adenosina,
2-(4-propoxi-1-butinil)adenosina,
2-(4-octoxi-1-butinil)adenosina,
2-(5-etoxi-1-pentinil)adenosina,
2-(3-ciclohexiloxi-1-propinil)adenosina,
2-(2-ciclopentil-1-etinil)adenosina,
2-(2-ciclohexil-1-etinil)adenosina,
2-(3-ciclopentil-1-propinil)adenosina,
2-(3-ciclohexil-1-propinil)adenosina,
2-(4-ciclopentil-1-butinil)adenosina,
2-(1-hexinil)adenosin-4'-metilcarboxamida.
7. El uso según la reivindicación 1, donde la
enfermedad ocular es el glaucoma o la hipertonía del ojo.
8. El uso según la reivindicación 1, donde la
composición medicinal es un gota ocular.
9. El uso según la reivindicación 1, donde la
composición medicinal es una pomada ocular.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24682698A JP2002173427A (ja) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | 眼疾患治療用医薬組成物 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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