ES2173027B2 - Uso de nucleotidos en el tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular. - Google Patents
Uso de nucleotidos en el tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular.Info
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Abstract
Método para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular mediante la administración de nucleótidos. La presente invención describe el uso de análogos comerciales del ATP con sustituciones metilén, L-bg-metilen adenosina 5''-trifosfato, imido, D-bg-imido adenosina 5''-trifosfato, así como la sustancia natural adenosina 5'' tetrafosfato Ap4, para el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular.
Description
Uso de nucleótidos en el tratamiento del glaucoma
y la hipertensión ocular.
La presente invención se asocia al tratamiento
del glaucoma y la hipertensión ocular. En particular, la invención
se relaciona con el uso de ciertos compuestos
L-metileno y D-imido sustituidos del
ATP para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión.
El uso de nucleótidos para el tratamiento del
glaucoma y la hipertensión arterial se encuadra en el campo de la
farmacología.
El glaucoma es una afección que produce un daño
progresivo del nervio óptico, y, finalmente, una total pérdida de la
visión. Las causas de esta afección han sido el tema de numerosos
estudios durante muchos años, pero aún no se comprende
completamente. El principal síntoma o factor de riesgo para esta
afección es una elevada presión intraocular (hipertensión), debido a
un exceso de humor acuoso en la cámara anterior del ojo.
No se comprenden completamente las razones por
las que el humor acuoso se acumula en el segmento anterior del ojo,
pero una presión intraocular (PIO) elevada puede ser parcialmente
controlada por la administración de sustancias que actúan reduciendo
la producción de humor acuoso, como beta-bloqueantes
e inhibidores de la anhidrasa carbónica, o bien incrementando el
drenaje del humor acuoso por medio de parasimpaticomiméticos.
Uno de los principales problemas del uso de
fármacos para el tratamiento del glaucoma son sus serios efectos
secundarios. Los parasimpaticomiméticos como la pilocarpina producen
visión borrosa y otros efectos secundarios visuales, que pueden
llevar tanto a que el paciente disminuya el cumplimiento del
tratamiento como al cese de la terapia. Los inhibidores de la
anhidrasa carbónica pueden, por otro lado, causar graves efectos
secundarios, como nauseas, indigestión, fatiga, y acidosis
metabólica, que pueden afectar el cumplimiento del tratamiento y/o
la necesidad de retirar el tratamiento. Además, los
beta-bloqueantes se han visto crecientemente
asociados con graves efectos secundarios pulmonares atribuibles a
sus efectos en los receptores beta-2 del tejido
pulmonar.
Los simpaticomiméticos causan taquicardias,
arritmia e hipertensión. Hay por tanto una continua necesidad de
terapias que controlen la presión intraocular elevada asociada con
el glaucoma.
Los nucleótidos son sustancias de origen natural,
recientemente investigadas por su posible eficacia como reductores
de la presión intraocular. Los nucleótidos de adenina modificados
químicamente de interés en la presente invención son compuestos,
comercialmente disponibles, que exhiben mecanismos similares de
disminución de la PIO a los descritos para el
D-\beta, \gamma-metilen ATP y
D-\alpha, \beta-metilen ATP
(Pintor, J., Peral, A., Navas, B., Pelaez, T. and Gallar, Invest.
Ophtalmol. Vis. Sci. Vol. 41 (4), B715 (2000)).
La relación de los derivados
L-\beta, \gamma-metileno,
D-\beta, \gamma-imido del ATP y
Ap_{4}, debida a la activación de receptores y sus efectos
reductores de la PIO no se conoce bien, pero se piensa que el efecto
reductor de la PIO es debido a la activación de un receptor
denominado P2X. Varias publicaciones han informado que la activación
del receptor P2X favorece la despolarización de terminales nerviosas
con la consiguiente liberación de los neurotransmisores (Pintor, J.
In: Nervous Control of the Eye. Eds. Burnstock and Sillito. Harwood
Academic Publisher GMBH. Páginas 171-210 (2000)).
Independientemente del mecanismo de acción, se ha mostrado que los
derivados del ATP y dinucleótidos disminuyen la PIO (Peral, A.,
Hoyle, C.H.V., Pelaez, T. and Pintor, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci.
Vol. 41 (4), B714(2000)). Así, ha sido de interés en este
campo comprobar otros análogos sintéticos del ATP con eficiencia en
la disminución de la PIO.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar
agonistas que se unan al receptor P2X, que a su vez sean más
eficaces disminuyendo la PIO. Será deseable también que los nuevos
compuestos muestren menos efectos secundarios, o en su caso los
reduzcan.
El método objeto de la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento del
glaucoma e hipertensión ocular. En particular, la presente invención
aporta ciertas clases de nucleótidos de adenina con actividad
funcional agonista del receptor P2X, y métodos de su uso en el
tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular.
Relacionado con el glaucoma y la hipertensión
ocular se ha observado que los derivados L- y
D-alquil e imido del ATP son más eficientes en
disminuir y controlar la PIO que el compuesto natural ATP.
Consecuentemente, estos compuestos pueden ser administrados a dosis
más bajas que el ATP. Estas bajas dosis reducen su actividad en
otros receptores nucleotídicos y, por tanto, reducen algunos otros
efectos secundarios indeseables.
El L-\beta,
\gamma-metilenATP, D-\beta,
\gamma-imidoATP, Ap_{4} y derivados de la
presente invención son definidos funcionalmente por su habilidad
para unirse a receptores purinérgicos P2X de células y evocar
respuestas similares a la del ATP, el agonista natural, cuando se
une a estos receptores. Como norma llamaremos, "agonistas de
ATP" a cualquier agente que se una a los receptores P2X y
produzca una acción celular de una manera muy similar al ATP,
disminuyendo la PIO. Para la determinación de los agonistas del ATP
son utilizados diversos ensayos, algunos de los cuales se explican
mas adelante.
Para comprobar la capacidad de los "agonistas
de ATP" de la presente invención, se procedió a medir la PIO dos
veces antes de la aplicación de cualquiera de los tres compuestos,
30 min. y justo antes de la instilación de cualquiera de ellos. Los
"agonistas de ATP" fueron disueltos en solución salina (NaCl
0.9%) y aplicados típicamente en los ojos. Las medidas fueron
tomadas cada 30 min durante la primera hora y después cada hora
hasta que la PIO volvió a su valor inicial. Un protocolo
experimental similar al anterior se ha descrito en Pintor, J.,
Peral, A., Navas, B., Pelaez, T. and Gallar, Invest. Ophtalmol. Vis.
Sci. Vol. 41 (4), B715 (2000).
Los "agonistas del ATP" pueden ser
preparados y administrados a través de diversos vehículos y métodos
de administración. Así los "agonistas del ATP" pueden ser
preparados como gotas de líquido, lavados de líquido, geles,
ungüentos, sprays y liposomas. Por otro lado su administración es
posible realizarla por vía tópica, por sistemas
catéter-bomba, dispositivos de liberación selectiva
o retardada, spray, nebulizadores, vía oral, vía inyectable o
supositorios.
Los datos obtenidos han sido estadísticamente
analizados, y mostraron probadas diferencias significativas usando
un test de la t de student. Hemos considerado como
diferencias significativas aquellos valores donde p<0.005
comparado con el valor control. Los resultados presentados en las
figuras corresponden a la media \pm s.e.m (error estándar de la
media) de ocho experimentos realizados de modo independiente, para
cada uno de los "agonistas de ATP".
Los "análogos del ATP" de la presente
invención se encuentran en la definición de agonistas del ATP
precedente, y siguen las siguientes fórmulas:
(I) L-\beta,
\gamma-MeATP: L-adenosina
5'-(\beta, \gamma-metilen)trifosfato
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(II) D-\beta, \gamma
-ImidoATP: D-adenosina
5'-(\beta,\gamma-imido)trifosfato
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(III) D-Ap_{4}:
D-adenosina 5'tetrafosfato
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones referidas en esta memoria de
invención son administradas preferentemente por vía tópica y se
preparan generalmente en concentraciones de 10 \mug/\muL. La
solución resultante es aplicada típicamente poniendo una gota en
cada ojo una o dos veces al día.
Asimismo los "agonistas de ATP" podrán ser
aplicados por medio de otros tipos de preparados como gotas de
líquido, lavados de líquido, geles, ungüentos, sprays y liposomas.
Igualmente, pueden administrarse por sistemas
catéter-bomba, dispositivos de liberación selectiva
o retardada, spray, nebulizadores, vía oral, vía inyectable o
supositorios. Cualquiera de las distintas formas de administración
descritas, se llevará a cabo de tal manera que una cantidad
terapéuticamente efectiva de los compuestos contacte con los tejidos
oculares a través de absorción sistémica y circulación.
Los resultados se muestran gráficamente en las
siguientes figuras.
Figura 1. - Gráfico donde se representa el efecto
del L-\beta, \gamma-MeATP frente
al tiempo, donde puede observarse la disminución de la presión
intraocular, de acuerdo con lo descrito en el ejemplo 1.
Figura 2.- Gráfico donde se representa el efecto
del D-\beta, \gamma-ImidoATP
frente al tiempo, donde puede observarse la disminución de la
presión intraocular, de acuerdo con lo descrito en el ejemplo 2.
Figura 3.- Gráfico donde se representa el efecto
del D-Ap_{4} frente al tiempo, donde puede
observarse la disminución de la presión intraocular, de acuerdo con
lo descrito en el ejemplo 3.
La muestra de "los agonistas de ATP" de la
presente invención se preparó disolviendo 100 \mug del compuesto
L-\beta, \gamma-MeATP, en 10
\muL de solución salina (NaCl 0.9%). La presión intraocular es
medida por dos veces antes de instilar alguno de los compuestos (10
\mu), para proceder a medir la PIO cada media hora durante la hora
posterior a la instilación de la sustancia, y posteriormente cada
hora hasta el retorno de la PIO a valores iniciales.
Las formulaciones preferentes de los agonistas de
ATP de la presente invención incluyen las siguientes:
| Compuesto | Cantidad |
| L-\beta, \gamma-MeATP | 100 \mug |
| Solución Salina (NaCl 0.9%) | 10 \muL |
(tal como se representa en la
figura
1)
Como en el ejemplo 1, utilizando
D-\beta, \gamma-imidoATP.
| Compuesto | Cantidad |
| D-\beta, \gamma-imidoATP | 100 \mug |
| Solución Salina (NaCl 0.9%) | 10 \muL |
(representado en la figura
2)
Como en el ejemplo 1, utilizando
D-Ap_{4}.
| Compuesto | Cantidad |
| D-Ap_{4} | 100 \mug |
| Solución Salina(NaCl 0.9%) | 10 \muL |
(Representado en la figura
3)
Claims (10)
1. Uso del compuesto de
D-\beta\gamma-imido adenosina
5'-trifosfato, de fórmula II, en la preparación de
un medicamento útil para el tratamiento del glaucoma y la
hipertensión ocular.
2. Uso del compuesto de
D-adenosina 5'-tetrafosfato, de
fórmula III, en la preparación de un medicamento útil para el
tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular.
3. Uso según reivindicaciones 1 y 2 donde dichos
compuestos son administrados en una cantidad suficiente para lograr
concentraciones en la superficie ocular que varían dentro del
intervalo 10^{-7} a 100 g/litro.
4. Uso de acuerdo a las reivindicaciones 1, 2 y
3, donde dicha administración implique la administración tópica de
cualquiera de los compuestos descritos a través de un vehículo
portador seleccionado de un grupo consistente en gotas de líquido,
lavados con líquido, geles, ungüentos, sprays y liposomas.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde
dicha aplicación tópica implique infusiones de cualquiera de los
compuestos descritos a dicha estructura ocular a través de un
dispositivo seleccionado de un grupo consistente en sistemas
catéter-bomba, un dispositivo de liberación
continua o selectiva.
6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y
3, donde dicha administración implique administración sistémica de
cualquiera de los compuestos descritos aplicando una suspensión
líquido/líquido de dichos compuestos a través de gotas nasales o
spray nasal o líquido nebulizado a las vías oral o nasofaríngea de
dicho sujeto, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva de los
mencionados compuestos contacten con los tejidos oculares a través
de absorción sistémica y circulación.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde
dicha administración sistémica de dicho compuesto sea llevada a
cabo administrando una forma oral de dicho compuesto, tal que una
cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto contacte con
los tejidos oculares a través de absorción sistémica y
circulación.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde
dicha administración sistémica de cualquiera de los compuestos
descritos sea llevada a cabo administrando una forma inyectable de
los mencionados compuestos, tal que una cantidad terapéuticamente
efectiva de ellos contacte con los tejidos oculares a través de
absorción sistémica y circulación.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde
dicha administración sistémica de cualquiera de los compuestos
descritos sea llevada a cabo aplicando un supositorio de los
mencionados compuestos, tal que una cantidad terapéuticamente
efectiva de ellos contacte con los tejidos oculares a través de
absorción sistémica y circulación.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde
dicha administración sistémica de cualquiera de los compuestos
descritos sea llevada a cabo administrando una instilación de un
gel, crema, polvo, espuma, cristales, liposomas, sprays o
suspensión líquida, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva
de los mencionados compuestos contacte con los tejidos oculares a
través de absorción sistémica y circulación.
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