ES2257028T3 - Juego desechable para el lavado por recirculacion de celulas sanguineas. - Google Patents
Juego desechable para el lavado por recirculacion de celulas sanguineas.Info
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Abstract
Juego desechable de piezas para el lavado de recirculación de células sanguíneas que comprende una bolsa (5) de lavado de recirculación que tiene un orificio superior (2) y un orificio inferior (1), un filtro (6) de membrana de hilado que tiene un orifico de entrada (11) para una suspensión diluida de células sanguíneas dentro de una solución tampón, un primer orificio de descarga (24) para el filtrado y un segundo orificio de descarga (14) para una suspensión concentrada de células sanguíneas dentro de la solución tampón, y una bolsa (30) de filtrado más la tubuladura asociada, incluyendo la tubuladura para una bolsa (7) de solución tampón, en el que la tubuladura de plástico (8) conecta con el orificio superior (2) de la bolsa (5) de lavado de recirculación en una zona de mezclado (89), una tubuladura de plástico (20, 15) con un acoplador de espiga (21) de la bolsa tampón en un extremo está conectado a la misma zona de mezclado (89), la zona de mezclado (89) está conectada por la tubuladura de plástico (10) al orificio de entrada (11) del filtro (6) de membrana de hilado, el primer orificio de descarga (24) del filtro (6) de membrana de hilado está conectado mediante la tubuladura de plástico (23, 26) al orificio de entrada de la bolsa de filtrado (30), y el segundo orificio de descarga (14) del filtro de membrana de hilado está conectado mediante una tubuladura de plástico (13) al orificio inferior (1) de la bolsa (5) de lavado de recirculación.
Description
Juego desechable para el lavado por recirculación
de células sanguíneas.
La presente invención se refiere al campo del
lavado de recirculación de células sanguíneas que utiliza un filtro
de membrana de hilado, y en particular al campo del lavado de
recirculación de células sanguíneas en un aparato magnético de
selección de células.
La Patente estadounidense de Fischel 5,034,135,
concedida el 23 de Julio de 1991, y la Patente estadounidense de
Schoendorfer 5,053,121, concedida el 1 de Octubre de 1991, divulgan
unos filtros de membrana de hilado que comprenden una carcasa
cilíndrica y un rotor cilíndrico ranurado concéntrico. El rotor está
cubierto con una membrana. La membrana está separada de la pared
interior de la carcasa. La sangre es introducida dentro del espacio
libre existente entre la membrana y la carcasa. El líquido filtrado
pasa a través de la membrana, hacia el interior de las ranuras del
rotor hasta unos tubos que comunican con las ranuras y sale por la
parte central inferior del filtro de membrana hilado. Las células
concentradas son retiradas del espacio libre. Las Figs. 7 y 8 de la
Patente de Fischel ilustran una modificación del lavado de células
en la cual una pared porosa está interpuesta entre la membrana y la
pared interior de la carcasa. La sangre es introducida dentro del
espacio libre existente entre la membrana y la pared porosa
introduciéndose una solución de lavado isotónica dentro del espacio
libre situado entre la pared porosa y la pared interior de la
carcasa. La Fig. 6 de la patente de Schoendorfer ilustra la
introducción de una solución de aclarado de la sangre. La Patente
estadounidense de Schoendorfer et al. 5,053,121 concedida el
1 de Octubre de 1991, divulga el uso de dos filtros de membrana de
hilado en serie o paralelos. Una solución de lavado es introducida
en al menos uno de los filtros de membrana de hilado.
La Patente estadounidense de Duff 5,234,608,
concedida el 10 de Agosto de 1993, divulga un filtro de membrana de
hilado de un tipo considerado preferente para su uso en conjunción
con la presente invención. De acuerdo con la divulgación, un
concentrado rico en células es retirado de la porción superior del
espacio libre existente entre la membrana y la pared interior de la
carcasa, un filtrado de plasma pobre en células es retirado de la
parte central inferior del filtro de membrana de hilado. La
suspensión de células originales es mezclada con el concentrado rico
en células e introducido en la porción inferior del área del espacio
libre.
Las Patentes estadounidenses de Schoendorfer
et al. 4,675,106, concedida el 23 de Junio de 1987,
4,753,729, concedida el 28 de Junio de 1988, y 4,816,151, concedida
el 28 de Marzo de 1989, divulgan unos mecanismos motrices destinados
a los filtros de membrana de hilado.
La Patente estadounidense 5,695,489 describe un
dispositivo para recibir, almacenar, filtrar y reinfundir la sangre
de un paciente. El dispositivo comprende un recipiente flexible que
tiene dos características particulares. Una característica es el uso
de un filtro que filtra la sangre inmediatamente antes de reinfundir
sangre en un paciente. La otra característica es el uso de un medio
de separación para impedir que el filtro se derrumbe sobre sí
mismo.
La Patente estadounidense 4,886,487 describe un
aparato de autotransfusión para emplear la sangre de un paciente
como fuente para proporcionar una transfusión, y que puede también
suministrar anticoagulante y una solución diluyente de la sangre
recogida de un paciente. El aparato incluye un depósito de
cardiotomía para recoger la sangre del paciente, un filtro sanguíneo
para separar un líquido filtrado de la sangre, y una bolsa de
retención de sangre para retener la sangre tratada y desde la cual
la sangre pueda ser devuelta al paciente por acción de la
gravedad.
El documento GB-A 2,117,101
describe un sistema de flujo unidireccional destinado a una bolsa
aplásica para calentar, templar o enfriar sangre y que tiene una
estructura laberíntica constituida a partir de una pluralidad de
luces de diferente longitud y tamaño dispuestas verticalmente lado a
lado entre un orificio de admisión y un orificio de descarga. Las
luces están conectadas entre sí al nivel de las zonas superior e
inferior mediante unas secciones de desviación. Las bandas que
separan la primera luz de la segunda luz y la tercera luz de la
cuarta luz están perforadas en la porción superior, mientras que la
última luz está provista de unos elementos de captura por burbujas
de aire.
La Patente estadounidense de Moubayed et
al. 5,536,475 divulga un instrumento semiautomático para la
selección de células sanguíneas que utiliza unas microesferas
paramagnéticas revestidas con un agente aglutinante como por ejemplo
un anticuerpo que aglutine específicamente a las células que van a
ser seleccionadas. El instrumento comprende un imán primario
asociado con un envase primario y un imán secundario asociado con un
recipiente secundario. Las células sanguíneas, el líquido y las
microesferas son agitadas dentro del recipiente primario para
constituir un conjugado entre las microesferas y las células
seleccionadas. El imán primario es entonces desplazado dentro de una
posición adyacente al recipiente primario para capturar
magnéticamente el conjugado de microesferas/células y las células
no seleccionadas y el líquido son retirados. El imán primario es
entonces desplazado hasta una posición alejada del recipiente
primario para liberar el conjugado de microesferas/células. Una
solución de lavado es añadida y el contenido del recipiente primario
es agitado; a continuación, el imán primario es desplazado hasta la
posición adyacente al recipiente primario para capturar de nuevo el
conjugado de microesferas/células y la solución de lavado es
retirada. Un líquido que contiene un reactivo, el cual libera las
células seleccionadas entre las microesferas, es añadido y el
contenido es de nuevo agitado. El imán primario es de nuevo
desplazado hasta la posición adyacente al recipiente primario para
capturar las microesferas. Las células liberadas y el líquido son
introducidos en el recipiente secundario. El recipiente secundario
es situado adyacente al imán secundario para capturar cualquier
microesfera que pueda haber escapado del imán primario. El
instrumento es utilizado con un juego de piezas desechable que
comprende unas bolsas de plástico para el líquido de lavado, una
suspensión de células y una suspensión de microesferas,
interconectadas con la tubuladura de plástico.
El instrumento semiautomático divulgado en la
Patente de Moubayed et al. se comercializa por Baxter
Healthcare Corporation con la Marca Isolex® 300 S.A. Una versión
modificada del instrumento se comercializa por Baxter Helathcare
Corporation con la marca Isolex® 300i. El modelo 300i difiere del
modelo 300 S.A. en que es completamente automático e incluye un
filtro de membrana de hilado para lavar las células seleccionadas y
también para retirar las plaquetas de las células originales antes
de la selección. La Publicación internacional WO 95/13837 de Chapman
et al., publicada el 26 de Mayo de 1995, divulga un montaje
de bombeo peristáltico de un tipo que se utiliza para desplazar
fluidos dentro de los instrumentos de los modelos Isolex® 300 S.A.
e Isolex® 300i. La Publicación internacional WO 95/14142, publicada
el 26 de Mayo de 1995, de Deniega et al., divulga un bastidor
organizador de un tipo que se utiliza junto con el montaje de bombeo
peristáltico de los instrumentos Isolex® 300 S.A. e Isolex® 300i. El
bastidor organizador es también utilizado sobre una máquina
destinada a la separación de plaquetas respecto de la sangre. La
Patente de Deniega divulga un juego de tubuladura que incluye un
filtro de membrana de hilado y un depósito destinado a unas células
sanguíneas de concentrado de eritrocitos desplaquetados. El depósito
tiene unos orificios superior e inferior. Las células concentradas
procedentes del orificio de descarga del filtro de membrana de
hilado entran a través del orificio de descarga superior del
depósito. La sangre de un paciente entra a través de un orificio de
admisión inferior.
El lavado de recirculación de las células
sanguíneas seleccionadas se lleva a cabo en el sistema Isolex® 300i
utilizando el filtro de membrana de hilado en conjunción con una
bolsa de lavado de recirculación que tiene los orificios de admisión
y descarga situados en la parte inferior y ningún orificio en la
parte superior. La bolsa es una bolsa de 600 ml estando los
orificios de admisión y descarga separados por una distancia
aproximada de 50,8 ml. La bolsa ha sido capaz de concentrar las
suspensiones celulares que normalmente comienzan al nivel de,
aproximadamente, 400 ml. Esta bolsa obtuvo un mejor rendimiento
cuando fue sometida a masajes esporádicos. Esta es la única forma
para procesar más de, aproximadamente, 5 x 10^{10} células dentro
de la bolsa.
La presente invención incluye un juego desechable
destinado al lavado de recirculación de células sanguíneas. La
invención puede utilizarse para el lavado de células sanguíneas en
un instrumento magnético de selección de células, pero también puede
utilizarse para el lavado de la sangre o de otros productos
celulares sanguíneos.
La bolsa de lavado de recirculación es una bolsa
de plástico flexible que tiene un orificio superior y un orificio
inferior. En una forma de realización, un filtro de grano grueso
integral que comprende un tubo de malla de plástico semirígida se
extiende desde el orificio superior hasta el interior de la bolsa.
Este filtro proporciona una leve resistencia a los grandes agregados
celulares. En otra forma de realización , la bolsa incluye un medio
de retención de burbujas situado en la parte superior comprendiendo
una tubuladura que se extiende hacia el interior de la bolsa desde
el orificio superior. En la forma de realización preferente, la
bolsa incluye tanto el filtro integral semirígido como el medio de
retención de burbujas; la tubuladura destinada al medio de
retención de burbujas encaja dentro del tubo con malla de plástico
para proporcionar un espacio para acumular aire alrededor de la
tubuladura. Cuando un sistema que incorpora la bolsa es
sensibilizado con una solución tampón, el vacío es traccionado sobre
la bolsa. Debido a que el filtro es semirígido, mantiene abierta una
vía a través de la bolsa que, de no ser así, se desplomaría, de
forma que las células suban hasta el orificio superior.
El juego desechable de la invención comprende la
bolsa de lavado de recirculación y el filtro de membrana de hilado
con los orificios anteriormente descritos, y una bolsa de filtrado,
más la tubuladura asociada, incluyendo una tubuladura con destino a
la bolsa de la solución tampón. La tubuladura de plástico conecta el
orificio superior de la bolsa de lavado de recirculación a una zona
de mezclado. La tubuladura de plástico con un acoplador de
agregación a la bolsa tampón situado en un extremo está conectada a
la misma zona de mezclado. La zona de mezclado está conectada
mediante una tubuladura de plástico al orificio de admisión del
filtro de membrana de hilado. El primer orificio de descarga del
filtro de membrana de hilado está conectado mediante la tubuladura
de plástico al oficio de admisión de la bolsa de filtrado. El
segundo orificio de descarga del filtro de membrana de hilado está
conectado mediante la tubuladura de plástico al orificio inferior de
la bolsa de lavado inferior.
El juego desechable puede incluir otras bolsas y
la tubuladura asociada para su uso en un instrumento de selección de
células magnético, como por ejemplo una bolsa para una suspensión de
anticuerpos dentro de una solución tampón, una bolsa destinada a una
solución de agentes de liberación péptidos dentro de la solución
tampón, una bolsa destinada a la suspensión de las células no
seleccionadas situadas en solución tampón y una bolsa de productos
terminales destinados a las células lavadas. Una bolsa destinada a
las células no lavadas (también designada como bolsa de células
originales) y/o una bolsa destinada a una solución tampón pueden
incluirse en el juego, pero en la forma de realización preferente,
estos elementos se suministran separadamente.
El juego desechable puede también incluir otras
bolsas y la tubuladura asociada para su uso en un instrumento
magnético de selección de células, como por ejemplo una bolsa
destinada a una suspensión de anticuerpo dentro de una solución
tampón, una bolsa destinada a una solución de agentes de liberación
de péptidos dentro de una solución tampón, una bolsa destinada a una
suspensión de células no seleccionada dentro de una solución
tampón, y una bolsa de productos terminales destinada a células de
lavado. Puede incluirse una bolsa destinada a células no lavadas
(también designada como bolsa de células originales) y/o una bolsa
destinada a una solución tampón dentro del juego, pero en la forma
de realización preferente estos elementos son suministrados
separadamente.
El uso de una bolsa flexible de lavado de
recirculación con orificios en la parte superior e inferior con el
flujo desde la parte inferior a la superior proporciona diversas
ventajas en comparación con una bolsa con orificios de admisión y
descarga en la parte inferior, como actualmente se emplea en el
sistema Isolex® 300i. Primeramente, la utilización de una bolsa
flexible posibilita la variación del volumen dependiendo del número
de células. La salida desde la parte superior tiene la ventaja de
retirar preferentemente el sobrenadante menos denso. Esto contribuye
a hacer que la relación de concentración sea alta. (la importancia
de la relación de concentración alta se analiza más adelante). Para
grandes volúmenes o caudales lentos, cierta sedimentación de células
grandes contribuye también a reducir la concentración celular al
nivel del orificio de descarga. El sistema tiene la ventaja de
incorporar las células más lavadas y más concentradas en el nivel
inferior y las células menos lavadas y menos concentradas en el
nivel superior. Ventajas adicionales incluyen las siguientes. 1)
permite unas estimaciones residuales precisas, las cuales, a su vez,
permiten unos niveles residuales óptimos en lugar de una estricta
reducción, 2) proporciona un tratamiento más uniforme de las células
lo que supone un producto más uniforme en el proceso de selección;
3) no se requiere el masaje manual de la bolsa durante el lavado,
permitiendo una actuación de manos libres.
La Fig. 1 ilustra la forma de realización
preferente de la bolsa de lavado de recirculación. En la descripción
que sigue la bolsa de lavado con la configuración mostrada en la
Fig. 1 es designada como la bolsa IsoFlow^{TM}.
La Fig. 2 ilustra un juego desechable de la
presente invención que está adaptada para su uso en un dispositivo
magnético de selección de células como por ejemplo el Isolex®
300i.
La Fig. 3 ilustra un juego desechable de lavado
de células de la invención que está adaptada para su uso en un
aparato de lavado de células independiente.
Con referencia a la Fig. 1, la bolsa
IsoFlow^{TM} es indicada genéricamente mediante la referencia
numeral 5. La bolsa está hecha de un plástico flexible e incluye un
orificio inferior 1 y un orificio superior 2. Un filtro integral de
grano grueso que comprende un tubo de trama de plástico semirígido 3
se extiende desde el orificio superior por el interior de la bolsa
en una longitud aproximada de 12,5 a 76,2 mm, preferentemente
alrededor de 25,4 mm desde el fondo de la bolsa. El tubo de la trama
tiene un diámetro aproximado entre 12 y 38,1 mm, preferentemente
alrededor de 25,4 mm de diámetro, y está preferentemente cerrado en
su extremo inferior. El tamaño de la trama del tubo (abertura) tiene
una amplitud máxima de aproximadamente 80400 micrometros,
preferentemente alrededor de 230 micrometros. La bolsa incluye un
medio de retención de burbujas en la parte superior el cual se crea
insertando la tubuladura 4 dentro del orificio superior
aproximadamente 2,5 a 76,2 mm, preferentemente, de modo aproximado,
36,1 mm. Materiales apropiados de construcción incluyen el cloruro
de polivinilo (PVC) para la bolsa, poliéster (por ejemplo Cleartuf®,
envuelta) para el filtro del tubo de la trama, y PVC para la
tubuladura. El volumen de la bolsa puede variar, pero oscilará
generalmente entre 100 y 1500 ml. Tal como está actualmente diseñada
para su uso en el Isolex® 300i, la bolsa contiene un volumen de 400
ml. La trama podría sustituirse por alguna estructura semirígida,
rígida o combinación de las mismas que facilitase el flujo desde la
parte inferior a la superior.
Con referencia a la Fig. 2, el juego desechable
de la presente invención comprende la bolsa IsoFlow^{TM} 5 y el
filtro 6 de membrana de hilado y la tubuladura asociada, incluyendo
la tubuladura para conectar una bolsa que contenga una solución
tampón. El filtro 6 de membrana de hilado (algunas veces designado
simplemente como "membrana de hilado" o "hiladeras") tiene
la estructura mostrada en la Fig. 2 de la Patente estadounidense
5,234,608 de Duff. La membrana es una membrana de policarbonato de 4
micrones nominales. No se muestra la bolsa de solución tampón, pero
se indica con la referencia numeral 7; es una bolsa de plástico
flexible estándar con un orificio de descarga inferior, y se
facilita separadamente. El orificio 2 de la bolsa IsoFlow^{TM} 5
está conectada mediante una tubuladura 8 que tiene un dispositivo de
muestreo 8a sobre el canal derecho inferior 9b (indicado por líneas
de puntos) del colector de sujeción 9. El canal 9b es una zona de
mezclado para mezclar las células procedentes de la bolsa 5
IsoFlow^{TM} con la solución tampón procedente de la bolsa 7 y (en
la etapa de separación de los trombocitos descrita más adelante) con
las células no lavadas procedentes de la bolsa 44. El canal 9b del
colector de sujeción 9 esta conectado mediante la tubuladura 10 al
orificio de admisión 11 del filtro 6 de membrana de hilado. El
orificio inferior 1 de la bolsa 5 de IsoFlow^{TM} está conectado
por la tubuladura 12 al canal izquierda inferior del colector de
sujeción 9 y la tubuladura 13 conecta el canal izquierdo inferior
del colector de sujeción 9 al orificio de descarga 14 del filtro 6
de membrana de hilado. La tubuladura 15 conecta el orificio de
descarga de la bolsa de solución tampón 7 al canal derecho superior
del colector de sujeción 16, la tubuladura 14 conecta el canal
derecho superior del colector de sujeción 16 al canal izquierdo
inferior del colector de sujeción 18; la tubuladura 19 conecta el
canal derecho inferior del colector de sujeción 18 al canal derecho
inferior del colector de sujeción 18 y la tubuladura 20 conecta el
canal derecho inferior del colector de sujeción 18 al canal derecho
inferior 9b del colector de sujeción 9. La tubuladura 15 está
conectada al acoplador de espiga 21 de la bolsa tampón y a un filtro
de esterilización 22. La tubuladura 23 conecta el orificio de
descarga de filtrado del filtro 6 de membrana de hilado con el canal
derecho superior del colector de sujeción 25. La tubuladura 26
conecta el canal derecho superior del colector de sujeción 25 con un
conector en Y 27. La tubuladura 28 conecta el conector en Y 27 al
orificio de admisión 29 de la bolsa de filtrado (desecho) 30. Sobre
la tubuladura 28 está un medio de sujeción 31. La tubuladura 32
conecta el conector en Y 27 al conector en Y 33. La tubuladura 32
lleva un medio de sujeción 40. La tubuladura 34 conecta el conector
en Y 33 al orificio de admisión 35 de la bolsa de desecho 36. La
tubuladura 37 conecta el conector en Y 33 al orificio de admisión 38
de la bolsa de desecho 39. La tubuladura 31 conecta el canal derecho
superior del colector 25 al protector 42 del transductor de la
presión.
Hay tres configuraciones de los colectores de
sujeción mostrados en la Fig. 2. Todas las configuraciones tienen
abrazaderas capaces de obstruir la tubuladura que discurre a través
de ellos sobre una platina plana (no mostrada) situada en el centro
de los colectores. Las líneas de puntos situadas en las porciones
superior y/o inferior de las placas de sujeción indican los
emplazamientos de los canales situados dentro de los colectores. Las
líneas de puntos del colector de sujeción 25 muestran que el canal
inferior conecta los cuatro tubos. Las líneas de puntos de los
colectores de sujeción 9 y 18 muestran que hay dos canales
inferiores -el canal izquierdo conecta los dos tubos izquierdos y el
inferior derecho conecta los dos tubos derechos-. Las líneas de
puntos de los conectores de sujeción 16 y 25 muestran que el canal
izquierdo inferior conecta los tubos situados a la izquierda y el
canal izquierdo superior conecta los tubos situados a la
derecha.
En la forma de realización preferente ilustrada
en la Fig. 2, el juego desechable de la invención incluye también
otras bolsas y recipientes y la tubuladura asociada adaptados para
su uso en un instrumento magnético de separación de células, como
por ejemplo el Isolex® 300i. La tubuladura 43 conecta la bolsa de
células originales (no mostrada, pero indicada con la referencia
numeral 44) con el canal inferior del colector de sujeción 45. La
tubuladura 46 conecta el canal inferior del colector de sujeción 45
con el canal izquierdo inferior 18a del colector de sujeción 18. El
canal 18a es una zona de mezclado destinada al tampón procedente de
la bolsa 7 a las células no lavadas procedentes de la bolsa 44. La
tubuladura 43 está conectada al acoplador de espiga 47 de las
células iniciales.
La bolsa 48 es una bolsa destinada a un
anticuerpo que reacciona específicamente con las células que van a
ser seleccionadas en el Isolex® 300i. Por ejemplo, cuando van a ser
seleccionadas unas células CD-34^{+}, la bolsa 48
contendrá el anticuerpo CD-34. La bolsa tiene un
emplazamiento de inyección 49 para la inyección de la solución del
anticuerpo y un orificio de descarga 50 conectado al filtro de
esterilización 51. La tubuladura 52 conecta el filtro de
esterilización 51 al canal inferior del colector de sujeción 45.
La bolsa 53 es una bolsa destinada a un agente de
liberación péptido el cual desplaza el anticuerpo respecto de las
células después de que las células han sido magnéticamente
seleccionadas. La bolsa 53 tiene un emplazamiento de inyección 54a
para la inyección de una solución del péptido y un orificio de
descarga 54 conectado a un filtro de esterilización 55. La
tubuladura 56 conecta el filtro de esterilización 55 al canal
inferior del colector de sujeción 55. El cilindro 57 es la cámara de
separación de imán primaria. Tiene un filtro de descarga 59 y un
emplazamiento de inyección 58 para la inyección de unas microesferas
paramagnéticas revestidas con un anticuerpo el cual se une
específicamente al anticuerpo situado en la bolsa 48. Tiene un
orificio inferior 60 que sirve como admisión y descarga de las
suspensiones celulares. En uso, está montado sobre un mecanismo de
balancín tal como se describe en la Patente estadounidense 5,536,475
de Moubayed. El orificio 60 está conectado mediante la tubuladura 61
al canal inferior izquierdo del colector de sujeción 16. Ese canal
está conectado mediante la tubuladura 62 al canal superior derecho
del colector de sujeción 16. El canal superior derecho del colector
16 está conectado mediante la tubuladura 72 a la cámara superior
derecha del colector de sujeción 25. El canal izquierdo inferior del
colector de sujeción 16 está también conectado mediante la
tubuladura 63 al conector en Y 64 y este último está conectado
mediante la tubuladura 65 al canal inferior del colector de sujeción
45. El conector en Y 64 está también conectado mediante la
tubuladura 66 a un protector 67 del trasductor de presión.
La bolsa 68 es la bolsa de separación de imán
secundaria descrita en la Patente estadounidense 5,536,475 de
Moubayed. Tiene un orificio de admisión 69 y un orificio de descarga
70. El orificio de admisión 69 está conectado mediante la tubuladura
71 al canal inferior izquierdo del colector de sujeción 18. El
orificio de descarga 70 está conectado mediante la tubuladura 73 al
canal inferior derecho del colector de sujeción 18.
La bolsa 74 es una bolsa de lavado de células
seleccionadas. Tiene dos orificios inferiores. El orificio de
admisión 75 está conectado mediante la tubuladura 77 la cual tiene
un dispositivo de muestreo 77a sobre el canal derecho inferior 9b
del colector de sujeción 9. El orificio de descarga 76 está
conectado mediante la tubuladura 78 al canal inferior izquierdo del
colector de sujeción 9. Si se desea, una bolsa IsoFlow^{TM} puede
sustituirse por la bolsa de lavado de células seleccionadas.
La bolsa 79 es una bolsa de productos terminales.
Tiene un emplazamiento de inyección 80 y un orificio de admisión 81.
La tubuladura 82 que lleva el dispositivo de muestreo 82a y el medio
de sujeción 83 conecta el orificio de admisión 81 con el canal
inferior del colector de sujeción 45.
El bastidor 84 es un bastidor organizador tal
como se describe en la Publicación Internacional WO95/14142 de
Deniega et al. para su uso con el montaje de bomba
peristáltico (no mostrado) tal como se describe en la Publicación
Internacional WO95/13837 de Chapman et al. Cada tubuladura
13, 15, 26 y 46 pasa a través de uno de los cuatro módulos de
bombeo del montaje de bomba peristáltico.
El volumen de las bolsas puede variar,
dependiendo del volumen de las células que van a tratarse. En el
instrumento comercial Isolex® 300i, cada una de las bolsas 30, 36 y
39 tiene un volumen de 2.000 ml, cada una de las bolsas 48, 53 y 79
tiene un volumen de 150 ml, y la bolsa 74 tiene un volumen de 600
ml. Para su uso en este sistema, la bolsa IsoFlow^{TM} 5 tiene un
volumen de 400 ml.
Al inicio del procedimiento de selección de las
células, el juego desechable de la Fig. 2 es situado sobre el
Isolex® 300i. Se fijan la bolsa 7 que contiene el tampón y la bolsa
44 que contiene las células originales. Las células originales son
típicamente un producto de la leucocitaféresis procedente de un
dispositivo de separación celular, como por ejemplo un Fenwall 3000
CS. La bolsa tampón tiene una capacidad de 4000 ml y un volumen
inicial de al menos 3500 ml. La bolsa original de células tiene una
capacidad de 1000 ml y un volumen inicial de aproximadamente 500 ml.
Mediante el funcionamiento adecuado de las abrazaderas situados en
los colectores de sujeción y de las bombas situadas sobre la
tubuladura 13, 15 y 46, la solución tampón se añade a los siguientes
elementos y a la tubuladura de conexión para cebar el sistema: la
bolsa IsoFlow^{TM} 5, el saco secundario 68 de imán, el filtro de
membrana de hilado 6, la bolsa de filtrado 30, la bolsa de lavado 74
de células seleccionadas, la bolsa 53 de agente de liberación, la
bolsa 48 de anticuerpo, la bolsa 44 de^{TM} células originales.
Durante el cebado, el fluido es añadido a la bolsa IsoFlow^{TM},
el aire es retirado de la parte superior de la bolsa, se añade más
fluido a través de la parte inferior y el aire sobrante es liberado
a través de la tubuladura 8 hasta la bolsa de desecho 30.
En este punto, el sistema está listo para la
retirada de los trombocitos respecto del producto de la
leucocitaféresis dentro de la bolsa 44 de células originales,
utilizando el procedimiento de la presente invención. A los fines de
la descripción que sigue: las abrazaderas del colector se sujeción
45 son designadas como abrazaderas C1, C2, C3, C4, las abrazaderas
del colector de sujeción 9 son designadas como C5, C6, C7, C8; las
abrazaderas del colector de sujeción 16 son designadas como C9, C10,
C11, C12; las abrazaderas del colector de sujeción 18 son designadas
como C13, C14, C15, C16; las abrazaderas del colector de sujeción 25
son designadas como C17,C18,C19,C20; la bomba situada sobre la
tubuladura 46, con la referencia P1, es la bomba de células
originales; la bomba de la tubuladura 15, con la referencia P2, es
la bomba tampóna; la bomba de la tubuladura 13, con la referencia
P3, es la bomba de recirculación; la bomba situada sobre el conducto
26, con la referencia P4, es la bomba de filtrado; y el rotor del
filtro de membrana de hilado 6 es designado como bomba P5.
Antes de empezar el lavado de células,las
abrazaderas C6, C8, C10, C11, C12, C14, C16 y C20 se abren, las
bombas P2, P3, P4 y P5, se están desplazando. Esto hace circular la
solución tampón procedente de la bolsa 7, hacia el interior del
orificio de admisión 11 saliendo por los orificios de descarga 14 y
24 del filtro de membrana de hilado 6, hacia el interior del
orificio 1 saliendo por el orificio superior 2 de la bolsa
IsoFlow^{TM} 5, hacia el interior de la bolsa de filtrado 30.
Para llevar a cabo el lavado de recirculación de
las células sanguíneas para la retirada de los trombocitos, se abren
las abrazaderas C1, C6, C8, C12, C14, C16, y C20, las bombas P1, P2,
P3, P4, y P5 se están moviendo. Una suspensión de células sanguíneas
no lavadas es retirada de la bolsa 44 de células originales a través
de la tubuladura 43 hasta el canal inferior del colector de sujeción
45, saliendo a continuación a través de la tubuladura 46 hasta el
canal izquierdo inferior 18a del colector de sujeción 18 donde es
mezclado con la solución tampón. La solución tampón es retirada de
la bolsa tampón 7 a través de la tubuladura 75 hasta el canal
derecho superior del colector de sujeción 16 saliendo a continuación
a través de la tubuladura 17 hasta el canal izquierdo 18a a través
de la tubuladura 19 y hacia el interior del canal derecho inferior
del colector de sujeción 18, saliendo a continuación a través de la
tubuladura 20 hasta el canal derecho inferior 9b del colector de
sujeción 9 donde es mezclado con la solución tampón adicional
procedente del orificio superior 2 de la bolsa IsoFlow^{TM} 5. La
suspensión diluida de células sanguíneas situada en la solución
tampón fluye desde el canal 9b a través de la tubuladura 10 hasta el
orificio de admisión 11 del filtro de membrana de hilado 6. Los
trombocitos, algunos hematíes, y el tampón fluyen a través de la
membrana saliendo a través del orificio de descarga 24 a través de
la tubuladura 23 hasta el canal superior derecho del colector de
sujeción 25 y a continuación saliendo a través de la tubuladura 26 y
28 hasta la bolsa de filtrado 30 (abriendo la abrazadera 31,
cerrando la abrazadera 40). (La membrana de 4 micrometros nominales
utilizada retira aproximadamente un 95% de trombocitos del producto
de la leucocitaféresis, mientras que es también retirado el 50% de
hematíes). Una suspensión concentrada de células sanguíneas del
tampón fluye desde el orificio de salida 14 del filtro de membrana
de hilado 6 a través de la tubuladura 13 hasta el canal izquierdo
inferior del colector de sujeción 9, saliendo a continuación a
través de la tubuladura 12 y a través del orificio inferior 1 hasta
el interior de la bolsa IsoFlow^{TM} 5. A medida que el proceso
continúa, una suspensión de células sanguíneas de la solución tampón
sale fuera de la parte superior de la bolsa IsoFlow^{TM} 5. Estas
células son mezcladas en la zona de mezclado 9b con las células no
lavadas procedentes de la bolsa de células originales 44 y son
recirculadas a través del filtro de membrana de hilado 6. El lavado
de recirculación continúa hasta que se ha conseguido el nivel
deseado de retirada de
trombocitos.
trombocitos.
Después de la retirada de trombocitos, el
anticuerpo de la solución tampón, es transferido a la suspensión
concentrada de células sanguíneas existente en la solución tampón
situada en la bolsa Isoflow^{TM} 5. Para la transferencia de la
solución de anticuerpo desde la bolsa 48 hasta la bolsa
Isoflow^{TM} 5, las abrazaderas C3, C6, C8, C14, C16 y C20 se
abren y las bombas P1, P3 y P5 se mueven. El anticuerpo y las
células se mezclan en la zona de mezclado 9b. A continuación la
tubuladura del anticuerpo es aclarada con la solución tampón
mientras que la suspensión de anticuerpo/células circula a través de
la bolsa IsoFlow^{TM} 5 y del filtro de membrana de hilado 6. Esto
ocurre mientras las abrazaderas C6, C8, C10, C11, C14, C16 y C20 se
abren y mientras las bombas P1, P2, P3, P5 se mueven. A continuación
se hace circular la suspensión de anticuerpo/células a través de la
bolsa IsoFlow^{TM} 5 y del filtro de membrana de hilado 6 para
sensibilizar las células mediante aglutinación con el anticuerpo.
Esto se lleva a cabo estando abiertas las abrazaderas C6, C8 y C20,
y moviéndose las bombas P3 y P5.
Después de que las células han sido
sensibilizadas mediante la aglutinación con el anticuerpo, son
lavadas para retirar el anticuerpo no aglutinado sobrante,
utilizando el procedimiento de la presente invención. Mientras las
abrazaderas C6, C8, C12, C16 y C20 se abren y se mueven las bombas
P2, P3, P4 y P5, una suspensión de células sanguíneas existente en
la solución tampóna y que contiene el anticuerpo no aglutinado
sobrante es retirada de la bolsa IsoFlow^{TM} 5 a través del
orificio superior 2 y fluye a través de la tubuladura 8 hasta la
zona de mezclado 9b situada en el colector de sujeción 9. La
solución tampón es retirada de la bolsa tampón 7 a través de la
tubuladura 15, del colector de sujeción 16, de la tubuladura 17, del
colector de sujeción 18 (el canal izquierdo), de la tubuladura 19,
del colector de sujeción 18 (canal derecho) y de la tubuladura 20,
según lo anteriormente descrito, hasta la zona de mezclado 9, donde
es mezclada con la suspensión de las células sanguíneas procedentes
de la bolsa IsoFlow^{TM} 5 para constituir una suspensión diluida
de células sanguíneas que contiene el anticuerpo no aglutinado
sobrante. Esta suspensión diluida fluye a través de la tubuladura 10
hasta el orificio de admisión 11 del filtro de membrana de hilado 6.
El filtrado que incluye el anticuerpo existente en la solución
tampón sale por el orificio de descarga 24, a través de la
tubuladura 23, del colector de sujeción 25, de la tubuladura 26, de
la tubuladura 28 y del orificio 29 hacia el interior de la bolsa de
filtrado 30. Una suspensión concentrada de células sanguíneas
existente en la solución tampón fluye desde el orificio de descarga
14 del filtro de membrana de hilado 6, a través de la tubuladura 13,
del colector de sujeción 9 (canal inferior izquierdo), de la
tubuladura 12 y del orificio inferior 1 hacia el interior de la
bolsa Isoflow^{TM} 5. El lavado de recirculación continúa hasta
que la suspensión de células contiene el nivel deseado de anticuerpo
no aglutinado.
Después de la sensibilización del anticuerpo y de
la retirada del anticuerpo no aglutinado sobrante, las células son
transferidas a la cámara primaria 57 de separación de imán. Las
microesferas paramagnéticas revestidas con anticuerpo son mezcladas
con las células para constituir un conjugado entre las microesferas
y las células sensibilizadas, el conjugado es separado
magnéticamente de las células no sensibilizadas, las células no
sensibilizadas son transferidas a la bolsa de desecho 36, el agente
de liberación péptido procedente de la bolsa 53 es añadido a la
cámara 57 para liberar las células seleccionadas, las células
seleccionadas son transferidas a la bolsa secundaria de separación
de imán donde cualquier microesfera restante es separada
magnéticamente, y las células seleccionadas son transferidas a la
bolsa de lavado 74 de células seleccionadas. Las células
seleccionadas son entonces sometidas a un proceso de lavado de
recirculación para retirar el agente de liberación péptido sobrante
utilizando el filtro de membrana de hilado 6, todo ello de la forma
convencional. Si se desea, la bolsa de lavado de células
seleccionadas puede ser una bolsa IsoFlow^{TM}, y el lavado de
recirculación para retirar el agente de liberación péptido puede
llevarse a cabo utilizando el procedimiento de la presente
invención. Después de la retirada del agente de liberación péptido
las células seleccionadas son transferidas a la bolsa 79 de
productos terminales.
La Fig. 3 ilustra un juego desechable de la
invención que está adaptado para su uso en un aparato de lavado de
células independiente, esto es, un aparato que no incluye una
función de selección de células como la selección magnética de
células del instrumento Isolex® 300i.
El juego desechable incluye una bolsa
Isoflow^{TM} 5 que tiene un orificio superior 2 y un orificio
inferior 1, un filtro de membrana de hilado 6 que tiene un orificio
de admisión 11 para una suspensión diluida de células sanguíneas, un
orificio de descarga 14 para una suspensión concentrada de células
sanguíneas, y un orificio de descarga 24 para el filtrado, y una
bolsa de filtrado 30 que tiene un orificio de admisión 29. Pueden
también incluirse una o más bolsas 79 de células lavadas que tengan
un orificio de descarga 81, una o más bolsas 44 de células no
lavadas que tengan un orificio de descarga 47, una bolsa de solución
tampón 7 que tenga un orificio de descarga 21. El orificio superior
2 de la bolsa Isoflow^{TM} 5 está conectada mediante una
tubuladura 8 a un conector 89. El orificio 21 de la bolsa tampón 7
está conectado mediante la tubuladura 15 a un conector en Y 95 y
esta última está conectada mediante la tubuladura 20 que sostiene la
abrazadera C1 al conector 89. El orificio 47 de la bolsa de células
no lavadas está conectado a la tubuladura 43 que sostiene la
abrazadera C3 al conector en Y 93 y a continuación mediante la
tubuladura 91 al conector 89. El conector 89 sirve como zona de
mezclado para las células no lavadas existentes en la solución
tampón procedente de la bolsa 44 de las células de recirculación
existentes en la solución tampón procedente de la bolsa 5 y de la
solución tampón procedente de la bolsa 7. El conector 89 está
conectado mediante la tubuladura 10 al orificio de admisión 11 del
filtro 6 de membrana de hilado. El orificio de descarga 24 del
filtrado del aparato 6 está conectado mediante la tubuladura 23 al
conector en Y 94 y mediante la tubuladura 26 al orificio de admisión
29 de la bolsa de filtrado 30. El conector 95 está conectado
mediante una tubuladura 92 que incorpora una abrazadera C2 al
conector 94. El conector 94 está conectado mediante la tubuladura 41
al transductor de presión 90. El orificio de descarga 14 del filtro
6 de membrana está conectado mediante una tubuladura 13 al orificio
inferior 1 de la bolsa Isoflow^{TM}. El conector en Y 93 está
conectado mediante la tubuladura 82 que sostiene la abrazadera C4
al orificio de admisión 81 de la bolsa 79 de células lavadas.
Durante el lavado de recirculación una suspensión
de células sanguíneas existente en la solución tampón, es retirada
de la bolsa Isoflow^{TM} 5 a través del orificio superior 2 y
fluye a través de la tubuladura 8 hasta la zona de mezclado 89. Las
células no lavadas existentes en la solución tampón son retiradas de
la bolsa 44 a través del orificio 47 y (con la abrazadera C3 abierta
y la abrazadera C4 cerrada) a través de la tubuladura 43 hasta el
conector en Y 93 y a continuación a través de la tubuladura 91 hasta
la zona de mezclado 89 mediante la bomba de transferencia P2. La
solución tampón es retirada de la bolsa 7 a través del orificio 21 y
de la tubuladura 15 hasta el conector 95 mediante la bomba tampóna
P2. Con la abrazadera C1 abierta, el tampón fluye a través de la
tubuladura 20 hasta la zona de mezclado 89. Una suspensión diluida
de células sanguíneas existente en la solución tampón fluye desde la
zona de mezclado 89 a través de la tubuladura 10 hasta el orificio
de admisión 11 del aparato hilador 6. Una suspensión concentrada de
células sanguíneas existentes en la suspensión tampóna fluye a
través del orificio de descarga 14 del aparato hilador 6 a través de
la tubuladura 13 y del orificio de admisión 1 hasta el interior de
la bolsa IsoFlow^{TM} 5 mediante la bomba de recirculación 3. El
filtrado fluye a través del orificio de descarga 24 del aparato
hilador 6 y el tubo 23 hasta el conector 94 y, con la abrazadera C2
cerrada, a través de la tubuladura 26 y del orificio de admisión 29
hasta el interior de la bolsa de filtrado 30 mediante la bomba P4.
El lavado de recirculación continúa hasta que la cantidad deseada
del componente elegido como objetivo ha sido retirada de las células
sanguíneas. Las abrazaderas C1, C2 y C3 se cierran entonces, la
abrazadera C4 se abre y la dirección de la bomba P1 se invierte, de
forma que la suspensión de células lavadas fluye desde la bolsa 5 a
través de la tubuladura 8, 91 y 92 y del orificio 81 hacia el
interior de la bolsa 79 de células lavadas. Las conducciones, la
bolsa y el aparato hilador son entonces aclarados cerrando las
abrazaderas C1 y C3, abriéndolas abrazaderas C4 y C2, y el tampón de
bombeo con la bomba P2 en serie con las bombas P1 y P3 para aclarar
el aparato hilador, la bolsa Isoflow^{TM} 5 y la
tubuladura.
tubuladura.
Al llevar a cabo el procedimiento de lavado de
recirculación de la presente invención, la velocidad de filtrado (f)
se fija típicamente en aproximadamente 70 ml/min. Durante la
transferencia de células hacia el interior del circuito de lavado,
el caudal de recirculación (r) proporciona una regulación de presión
primaria (utilizando la relación de concentración CR descrita más
adelante) y varía de 14 a 70 ml/min. Durante la fase de
recirculación, la velocidad de recirculación oscila entre
aproximadamente 24 y 70 ml/min. La velocidad (b) de la solución
tampón oscila entre 0 y 70 ml/min. para mantener un volumen de peso
mínimo y como mecanismo de regulación de presión secundario. El
rotor del filtro de membrana de hilado opera a un máximo de 3700 RPM
y a un mínimo de, aproximadamente, 2340 RPM durante el procesado
normal.
El sistema Isolex® 300i es automáticamente
controlado utilizando microprocesadores. Estos microprocesadores a
su vez controlan cinco grupos de cuatro abrazaderas cada uno
(abrazaderas C1 a C20), un grupo de bombas (bombas P1 a P4) un
accionamiento por motor P5 del aparato hilador (accionamiento para
el rotor del filtro de membrana de hilado 6), y el montaje de
balancín para el recipiente 57 con un soporte de imán integral para
facilitar la separación de las microesferas magnéticas (no mostrado
pero descrito en la Patente estadounidense 5,536,475) de Moubayed
et al.). El sistema utiliza una retroalimentación a partir de
6 pesas (no mostradas), 2 transductores de presión (no mostrados,
pero fijados a los tubos 66 en el punto con la referencia numeral
67 y al tubo 41 en el punto con la referencia numeral 42, y 3 juegos
de detectores del fluido y de la tubuladura (no mostrados pero
fijados a las conducciones 61, 66 y 41). Durante el procedimiento
Isolex® 300i las bolsas 44, 53, 48 y 79 están colgadas de unas pesas
1, 2, 3 y 4 respectivamente. Las bolsas 74 y 5 están colgadas
conjuntamente de la pesa 5. La bolsa tampón 7 está colgada de pesa
5. La bolsa tampón 7 está colgada de la pesa 6. Las bolsas 36, 39 y
30 no cuelgan de ninguna pesa. La pesa 5 se utiliza para determinar
el volumen de las células del circuito de lavado sustrayendo el peso
de referencia cuando la bolsa IsoFlow^{TM} está vacía. Las pesas
están en la torre del instrumento Isolex® 300i.
El sistema de lavado de células independiente
funcionará también automáticamente utilizando microprocesadores.
Estos microprocesadores a su vez controlan un grupo de 4 abrazaderas
cada uno, un grupo de 4 bombas y un accionamiento por control del
aparato hilador. El sistema requerirá la alimentación mediante 4
pesas, 2 transductores de presión y 3 juegos de detectores del
fluido y la tubuladura.
El tamaño de la masa de las células se reduce al
mínimo incrementando la relación de concentración (CR) tanto como
sea posible. La CR es la relación del caudal del volumen celular no
lavado que se introduce en el filtro de membrana de hilado con
respecto al caudal del volumen de células lavadas que sale del
filtro de membrana de hilado. En el circuito de lavado, hay 4
variables para controlar la CR, la velocidad de recirculación (r)
la velocidad de la solución tampón (b), la velocidad de las células
originales (c) y la velocidad de filtrado (f). La relación es c +
b=r + f, y CR = c/r = 1 + (f-b)/r.
En el Isolex® 300i y en el sistema independiente,
las células son concentradas y lavadas automáticamente. Hemos
encontrado que efectuando la concentración, dilución y concentración
múltiples veces, el volumen puede controlarse constantemente. Así,
entre el ciclo alternado de productos celulares a través del aparato
de hilatura (esto es el filtro de membrana de hilado) el volumen
celular es diluido y reconcentrado. Si el número de ciclos que
sobran se preve que sea inferior a 2,5 ciclos, las diluciones se
detienen. Durante las diluciones la bomba de filtrado P4 se para, la
bomba tampóna P2 funciona a una cadencia fija y la bomba de
recirculación P3 funciona a aproximadamente el 110% del caudal
tampón. Esto posibilita que la membrana sea aclarada y diluya el
concentrado de células a través del orificio con las células más
concentradas.
La presión de la transmembrana es regulada
controlando la relación de concentración CR utilizando la bomba de
recirculación P3. La relación de concentración CR es controlada
hasta una presión escogida como objetivo mediante un control
PID(Proporcional/Integrativo/Derivativo) a través de
mediciones de la presión. Las mediciones de la presión se toman a
partir del trasductor de presión conectado al tubo de filtrado y se
ajusta a los efectos centrífugos operados sobre el fluido para
obtener una presión de la transmembrana. Si el volumen de la bolsa
cae por debajo del volumen elegido como objetivo, la CR ya no es el
parámetro de control. En lugar de ello, el peso de báscula es
controlado por la bomba tampóna P2 y la CR es calculada como: CR
c/r. Dada la CR, el caudal de recirculación se calcula como r =
70/CR-1 donde CR esta limitado a > -2.
La velocidad de filtrado (f) se fija en su máximo
con el fin de reducir al mínimo el tiempo para procesar las células.
La presión de la filtración es un indicador de la concentración de
las células sanguíneas a lo largo de la membrana del filtro de la
membrana de hilado. Sin embargo, si, o bien el aparato de hilado 6,
la bomba tampóna P2 o la bomba de recirculación P3 no mantienen su
velocidad, la velocidad de filtrado se reduce. Se calcula la
relación de la velocidad medida del filtro 6, la bomba tampóna 2 la
bomba de recirculación con relación al respectivo caudal de
filtrado. El caudal de filtrado es entonces calculado como f_{1} =
3/4* MRR* TFR + 1/4* TFR, donde f_{1} es el caudal ajustado de
relación mínima que va a ser comandado en ml/min, MRR son las
relaciones de velocidad mínima descritas anteriormente, TFR es la
velocidad de filtrado escogida como objetivo (70 ml/min). La
velocidad de filtrado es adicionalmente reducida cuando el error de
presión (Ep) anteriormente descrito es inferior a -5 mmHg. Cuando
estas condiciones son auténticas el flujo de filtrado se fija en
f_{2} f_{1} + E_{P} + 5, donde f_{2} es la velocidad de
filtrado de comando final y f_{1} es la relación mínima de la
velocidad de filtrado ajustada anteriormente descrita. Durante las
diluciones, la velocidad de filtrado se fija en 0.
La velocidad de recirculación (r) es la variable
de regulación primaria. La velocidad (b) de la solución del tampón
se utiliza para regular la relación de concentración CR entre los
valores de 1 y 2. La bomba tampóna P2 proporciona la regulación
primaria respecto del control de administración del peso del tampón.
Cuando el peso del volumen del fluido de la bolsa 5 Isoflow^{TM}
cae por debajo del elegido como volumen (20 a 30 ml), la velocidad
del tampón se fija en aproximadamente 78 ml/min. Esto es
aproxidamente 8 ml/min más rápido que la bomba de filtrado P4. Esto
provoca que el peso de la bolsa se eleve, una vez que el peso se
eleva aproximadamente 5 ml, el tampón de nuevo se convierte en
secundario respecto del control de la relación de concentración, la
bomba tampóna P2 se regula de acuerdo con la ecuación b = (70 + f)/2
- r*(CR-1).
Debido a que las células sanguíneas pueden
dañarse por el esfuerzo, el controlador automáticamente ajusta la
velocidad de giro del rotor del filtro de membrana de hilado. Cuando
la velocidad de recirculación (r) se reduce el tiempo de exposición
de las células en el filtro de membrana de hilado se incrementa de
la siguiente forma: t = v/(r + f), donde t y v son tiempo y volumen,
respectivamente, en la membrana de hilado. Cuando r se relentiza,
el esfuerzo sobre las células se incrementa. El controlador
contrarresta esto reduciendo la velocidad de giro linealmente cuando
r se reduce.
La cantidad de lavado se basa en una estimación
del "residual". El residual representa el componente elegido
como objetivo de reducción (por ejemplo trombocitos, anticuerpo). El
cálculo se hace posible mezclando las propiedades de la bolsa
Isoflow^{TM}. El cálculo se determina para que sea similar a como
las disminuciones en serie calcularían el residual. Sin embargo, es
recalculado varias veces por segundo. Esta ecuación es:
FSR_{i} =
FSR_{i-1} - (F_{i}/(B_{i} + C_{i}) \ x \
(C_{i}/V_{i}) \ X \ FSP_{i-1} \ x \
TA
donde
- i=
- al intervalo de tiempo individual
- FSR_{i} =
- Fracción del Residual Inicial del tiempo t_{i}
- FSR_{i-1}=
- Fracción del Residual Inicial del tiempo t_{i-1}
- F_{i} =
- Volumen de filtrado desplazado a la velocidad f medido en el intervalo de tiempo i-1 a i en unidades de ml
- B_{i} =
- Volumen tampón desplazado en la velocidad b medido en el intervalo de tiempo i-1 a i en unidades de ml
- Ci =
- Células originales desplazadas a la velocidad e medidas en un intervalo de tiempo i en unidades de ml, incluyendo la velocidad desde la bolsa 5 Isoflow^{TM}, así como la velocidad de adición de las células no lavadas, si es que existen, en las mismas unidades.
- V_{i} =
- volumen del producto celular en el intervalo de tiempo i en ml
- TA=
- Admisión elegida como objetivo.
La Admisión elegida como Objetivo es la constante
no unitaria que representa la facilidad con la cual una sustancia
determinada pasa a través de la membrana (el inverso de la
impedancia de la membrana). En el lavado de trombocitos la Admisión
elegida como Objetivo se ha encontrado que se sitúa entre 0,5 y 1,0
fijándose de forma preferente en 0,7.
Para el lavado del anticuerpo y del agente de
liberación, la admisión elegida como objetivo se ha encontrado entre
0,7 y 1,2 con una fijación preferente en 1. El nivel óptimo del
anticuerpo utilizado para la selección CD34+ en el Isolex® 300i se
ha encontrado que se sitúa entre 50 y 150 microgramos.
Una estimación del número medio de veces que una
célula ha atravesado la membrana de hilado actúa como medio de
seguridad para determinar cuándo finalizar un lavado. Los ciclos
celulares son estimaciones basadas en la siguiente ecuación:
Ciclos \
celulares_{i} = \int(R_{j} + F_{j} - B_{j})/V_{j} = f
C_{j}/V_{j}
donde
- R_{J} =
- Volumen de recirculación desplazado a la velocidad r medido en el intervalo de tiempo j en unidades de ml y
- Ciclos celulares_{i} =
- Número de ciclos a través del dispositivo de membrana de hilado que el producto celular ha experimentado en el intervalo de tiempo i.
Claims (5)
1. Juego desechable de piezas para el lavado
de recirculación de células sanguíneas que comprende una bolsa (5)
de lavado de recirculación que tiene un orificio superior (2) y un
orificio inferior (1), un filtro (6) de membrana de hilado que tiene
un orifico de entrada (11) para una suspensión diluida de células
sanguíneas dentro de una solución tampón, un primer orificio de
descarga (24) para el filtrado y un segundo orificio de descarga
(14) para una suspensión concentrada de células sanguíneas dentro de
la solución tampón, y una bolsa (30) de filtrado más la tubuladura
asociada, incluyendo la tubuladura para una bolsa (7) de solución
tampón, en el que la tubuladura de plástico (8) conecta con el
orificio superior (2) de la bolsa (5) de lavado de recirculación en
una zona de mezclado (89), una tubuladura de plástico (20,15) con un
acoplador de espiga (21) de la bolsa tampón en un extremo está
conectado a la misma zona de mezclado (89), la zona de mezclado (89)
está conectada por la tubuladura de plástico (10) al orificio de
entrada (11) del filtro (6) de membrana de hilado, el primer
orificio de descarga (24) del filtro (6) de membrana de hilado está
conectado mediante la tubuladura de plástico (23,26) al orificio de
entrada de la bolsa de filtrado (30), y el segundo orificio de
descarga (14) del filtro de membrana de hilado está conectado
mediante una tubuladura de plástico (13) al orificio inferior (1) de
la bolsa (5) de lavado de recirculación.
2. Juego desechable de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que la bolsa de lavado de recirculación tiene
un filtro de grano grueso integral que comprende un tubo de trama
(3) semirígida de plástico que se extiende desde el orificio
superior hacia el interior de la bolsa.
3. Juego desechable de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 en el que la bolsa de lavado de recirculación
tiene un medio de atrape con burbujas en la parte superior que
comprende una tubuladura de plástico (4) que se extiende hacia el
interior de la bolsa desde el orificio superior.
4. Juego desechable de acuerdo con la cualquier
reivindicación precedente en el que la bolsa de lavado de
recirculación tiene un filtro de grano grueso integral que comprende
un tubo de trama semirígida de plástico (3) que se extiende desde el
orificio superior hacia el interior de la bolsa y que tiene un
extremo inferior cerrado y un medio de atrape con burbujas situado
en la parte superior que comprende una tubuladura de plástico (4)
que se extiende desde el orificio superior dentro de la bolsa
situada dentro del tubo de trama.
5. Juego desechable de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente el cual incluye también otras bolsas y la
tubuladura asociada para su uso en un instrumento magnético de
selección de células incluyendo una bolsa (48) para una suspensión
de anticuerpo dentro de un tampón, una bolsa (53) para una solución
de agente de liberación de péptidos dentro de un tampón, una bolsa
(74) para una suspensión de células seleccionadas de una solución
tampón, y una bolsa (44) para una suspensión de células no
seleccionadas de una solución tampón.
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