DE69929303T2 - Wegwerfset zum umlaufwaschen von blutzellen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf das Umlaufwaschen von Blutzellen unter Verwendung eines Filters mit einer rotierenden Membran und insbesondere auf das Umlaufwaschen von Blutzellen in einer Vorrichtung zur magnetischen Auswahl von Zellen.
  • Das am 23. Juli 1991 erteilte US-Patent 5,034,135 von Fischel sowie das am 01. Oktober 1991 erteilte US-Patent 5,053,121 von Schoendorfer offenbaren Filter mit einer rotierenden Membran, die ein zylindrisches Gehäuse und einen konzentrisch mit Nuten versehenen zylindrischen Rotor aufweisen. Der Rotor wird von einer Membran bedeckt. Die Membran ist von der Innenwand des Gehäuses beabstandet. Blut wird in den Spalt zwischen der Membran und dem Gehäuse eingeleitet. Das Filtrat durchtritt die Membran, läuft in die Nuten des Rotors und Schläuche, die mit den Nuten in Verbindung stehen, und tritt aus dem unteren zentralen Bereich des Filters mit der rotierenden Membran aus. Angereicherte Zellen werden aus der Spalte entfernt. Die 7 und 8 in dem Patent von Fischel stellen eine Modifikation zum Waschen von Zellen dar, bei der zwischen der Membran und der Innenwand des Gehäuses eine poröse Wand angeordnet wird. In den Spalt zwischen der Membran und der porösen Wand wird Blut eingeleitet und in den Spalt zwischen der porösen Wand und der Innenwand des Gehäuses wird eine isotonische Waschlösung eingeleitet. 6 in dem Patent von Schoendorfer zeigt die Einleitung einer Spüllösung zusammen mit dem Blut. Das am 01. Oktober 1991 erteilte US-Patent 5,053,121 von Schoendorfer et al. offenbart die Verwendung von zwei Filtern mit rotierenden Membranen, die in Reihe oder parallel angeordnet sind. In wenigstens einen der Filter mit rotierender Membran wird eine Waschlösung eingeleitet.
  • Das am 10. August 1993 erteilte US-Patent 5,234,608 von Duff offenbart einen Filter mit rotierender Membran von der Art, wie er zur Verwendung im Zusammenhang mit dieser Erfindung bevorzugt wird. Gemäß der Offenbarung wird zellreiches Konzentrat aus dem oberen Bereich der Spalte zwischen der Membran und der Innenwand des Gehäuses entfernt, während zellarmes Plasmafiltrat an dem unteren zentralen Bereich des Filters mit rotierender Membran entnommen wird. Die Suspension aus Ausgangszellen wird mit dem zellreichen Konzentrat vermischt und in den unteren Abschnitt des Spaltenbereichs eingeleitet.
  • Die am 23. Juni 1987, am 28. Juni 1988 und am 28. März 1989 erteilten US-Patente 4,675,106, 4,753,729 beziehungsweise 4,816,151 von Schoendorfer et al. offenbaren Antriebsmechanismen für Filter mit rotierender Membran.
  • Das US-Patent 5,695,489 beschreibt eine Vorrichtung zur Aufnahme, Lagerung, Filterung und erneuten Infusion des Bluts eines Patienten. Die Vorrichtung umfasst einen flexiblen Behälter mit zwei besonderen Merkmalen. Ein Merkmal besteht in der Verwendung eines Filters, der das Blut unmittelbar vor der erneuten Infusion des Bluts in einen Patienten filtert. Das andere Merkmal besteht in der Verwendung einer gesonderten Einrichtung, um zu verhindern, dass der Filter in sich selbst zusammenfällt.
  • Das US-Patent 4,886,487 beschreibt eine Vorrichtung zur Selbsttransfusion zur Verwendung des Bluts eines Patienten als Ausgangsstoff zur Bereitstellung einer Transfusion, das dem von einem Patienten gesammeltem Blut auch einen Gerinnungshemmer und eine Verdünnungslösung zuführen kann. Die Vorrichtung umfasst einen Kardiotomie-Vorratsbehälter zum Sammeln des Bluts des Patienten, einen Blutfilter zum Abtrennen eines Filtrats aus dem Blut sowie einen Blutrückhaltebeutel zum Zurückhalten des behandelten Bluts und von dem das Blut durch Schwerkraft an den Patienten zurückgeführt werden kann.
  • Die GB-A-2,117,1 O1 beschreibt ein Einweg-Flusssystem für einen Kunststoffbeutel zum Erhitzen, Erwärmen oder Abkühlen von Blut, der eine verschlungene Struktur aus mehreren Lumen aufweist, die hinsichtlich ihrer Länge und ihres Durchmessers verschiedene Größen aufweisen und die zwischen einem Einlass und einem Auslass vertikal nebeneinander angeordnet sind. Die Lumen sind an ihrem oberen und unteren Ende über umgebogene Abschnitte miteinander verbunden. Die das erste Lumen von den zweiten Lumen und das dritte Lumen von dem vierten Lumen trennenden Gewebe sind in dem oberen Bereich perforiert, während das letzte Lumen mit einer Luftfalle ausgestattet ist.
  • Das US-Patent 5,536,475 von Moubayed et al. offenbart ein halbautomatisches Gerät zur Auswahl von Blutzellen unter Verwendung von paramagnetischen Kügelchen, die mit einem Bindemittel, beispielsweise einen Antikörper, der speziell an die auszuwählenden Zellen angekoppelt, beschichtet sind. Das Gerät umfasst einen Hauptmagneten, der einem Hauptbehälter zugeordnet ist, sowie einen Nebenmagneten, der einem Nebenbehälter zugeordnet ist. Die Blutzellen, die Flüssigkeit und die Kügelchen werden in dem ersten Behälter durchmischt, um ein Konjugat zwischen den Kügelchen und den ausgewählten Zellen zu bilden. Daraufhin wird der Hauptmagnet in eine Position benachbart des Hauptbehälters bewegt, um das Konjugat aus Kügelchen/Zellen magnetisch zu erfassen, und die nichtausgewählten Zellen und die Flüssigkeit werden entfernt. Der Hauptmagnet wird dann zur Trennung des Konjugats aus Kügelchen/Zellen in eine von dem Hauptbehälter entfernte Position bewegt. Eine Waschlösung wird zugesetzt und die Inhalte des Hauptbehälters werden durchmischt, woraufhin der Hauptmagnet in die dem Hauptbehälter benachbarte Position bewegt wird, um erneut Konjugat aus Kügelchen/Zellen zu erfassen, und die Waschlösung wird entfernt. Der Hauptmagnet wird erneut zur Trennung des Konjugats aus Kügelchen/Zellen in eine von dem Hauptbehälter entfernte Position bewegt. Es wird eine Lösung mit einem Mittel, das die ausgewählten Zellen von den Kügelchen trennt, zugegeben und die Inhalte werden erneut durchmischt. Der Hauptmagnet wird erneut in die dem Hauptbehälter benachbarte Position bewegt, um die Kügelchen zu erfassen. Die abgetrennten Zellen und die Flüssigkeit werden in den Nebenbehälter eingeleitet. Der Nebenbehälter wird benachbart zu dem Nebenmagnet angeordnet, um jegliche Kügelchen zu erfassen, die dem Hauptmagneten entkommen sind. Das Gerät wird mit einem Einweg-Set verwendet, das Kunststoffbeutel für die Waschlösung, die Zellsuspension und die Suspension der Kügelchen umfasst, und die mit Kunststoffschläuchen miteinander verbunden sind.
  • Das in dem Patent von Moubayed et al. offenbarte halbautomatische Gerät wird von der Baxter Healthcare Corporation unter der Marke Isolex® 300SA verkauft. Eine modifizierte Version des Geräts wird von der Baxter Healthcare Corporation unter der Marke Isolex® 300i verkauft. Das 300i unterscheidet sich von dem 300SA dadurch, dass es vollautomatisch ist und einen Filter mit rotierender Membran umfasst, um die ausgewählten Zellen zu waschen und um vor der Auswahl Thrombozyten aus den Ausgangszellen zu entfernen.
  • Die am 26. Mai 1995 veröffentlichte internationale Offenlegungsschrift WO 95/13837 von Chapman et al. offenbart eine peristaltische Pumpanordnung, wie sie zur Bewegung von Fluiden in den Isolex® 300SA und Isolex® 300i Geräten verwendet wird. Die am 26. Mai 1995 veröffentlichte internationale Offenlegungsschrift WO 95/14142 von Deniega et al. offenbart einen Aufbaurahmen, wie er zusammen mit der peristaltischen Pumpanordnung in den Isolex® 300SA und Isolex® 300i Geräten verwendet wird. Der Aufbaurahmen wird auch in einem Gerät zur Abtrennung von Thrombozyten aus Vollblut verwendet. Deniega offenbart ein Schlauchset, das einen Filter mit rotierender Membran und einen Vorratsbehälter für thrombozytenarme, angereicherte Blutzellen umfasst. Der Vorratsbehälter hat einen oberen und einen unteren Anschluss. Angereicherte Zellen vom Auslass des Filters mit rotierender Membran gelangen durch den oberen Einlassanschluss in den Vorratsbehälter. Vollblut eines Patienten strömt durch den unteren Einlassanschluss ein.
  • Das Umlaufwaschen von ausgewählten Blutzellen wird in der Isolex® 300i unter Verwendung eines Filters mit rotierender Membran zusammen mit einem Umlaufwaschbeutel durchgeführt, der in seinem unteren Bereich sowohl Einlassanschluss als auch Auslassanschluss und im oberen Bereich keinen Anschluss aufweist. Bei dem Beutel handelt es sich um einen 600 ml-Beutel, wobei der Einlass- und der Auslassanschluss ungefähr 50,8 mm (2 Inch) voneinander getrennt liegen. Der Beutel konnte Zellsuspensionen, die normalerweise bei ungefähr 400 ml anfangen, anreichern. Dieser Beutel arbeitete besser, wenn er gelegentlich massiert wurde. Dies ist die einzige Möglichkeit, mehr als ungefähr 5 × 1010 Zellen in dem Beutel zu verarbeiten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung umfasst ein Einweg-Set zum Umlaufwaschen von Blutzellen. Die Erfindung kann zum Waschen von Blutzellen in einer Vorrichtung zum magnetischen Auswählen von Zellen verwendet werden, kann jedoch auch zum Waschen von Vollblut oder anderen Blutzellprodukten verwendet werden.
  • Bei dem Umlaufwaschbeutel handelt es sich um einen flexiblen Kunststoffbeutel, der einen oberen Anschluss und einen unteren Anschluss aufweist. In einer Ausführungsform erstreckt sich vom oberen Anschluss aus ein fest eingebauter Grobfilter mit einem Rohr aus einem halb-starren Kunststoffnetz in den Beutel. Dieser Filter bietet größeren Zellaggregaten einen weichen Widerstand. In einer anderen Ausführungsform umfasst der Beutel an seinem oberen Bereich eine Luftfalle mit einem sich von dem oberen Anschluss in den Beutel erstreckenden Schlauch. In der bevorzugten Ausführungsform umfasst der Beutel sowohl den halb-starren, fest eingebauten Filter, als auch die Luftfalle, wobei der Schlauch der Luftfalle in das Kunststoffnetz-Rohr passt, um einen Raum zur Ansammlung von Luft um den Schlauch herum bereitzustellen. Wird ein den Beutel enthaltendes System mit einer Pufferlösung gefüllt, so wird der Beutel mit Vakuum beaufschlagt. Da der Filter halb-starr ist, hält er einen Weg durch den ansonsten kollabierten Beutel offen, durch den sich die Zellen nach oben zu dem oberen Anschluss bewegen können.
  • Das erfindungsgemäße Einweg-Set umfasst den Umlaufwaschbeutel und den Filter mit rotierender Membran mit den oben beschriebenen Anschlüssen sowie einen Filtratbeutel mit den zugehörigen Schläuchen, einschließlich eines Schlauchs für einen Pufferlösungsbeutel. Ein Kunststoffschlauch verbindet den oberen Anschluss des Umlaufwaschbeutels mit einem Mischbereich. Ein Kunststoffschlauch, der an einem Ende ein Einstich-Verbindungsteil für einen Pufferbeutel aufweist, ist an denselben Mischbereich angeschlossen. Der Mischbereich ist über einen Kunststoffschlauch mit dem Einlassanschluss des Filters mit rotierender Membran verbunden. Der erste Auslassanschluss des Filters mit rotierender Membran ist über einen Kunststoffschlauch mit dem Einlassanschluss des Filtratbeutels verbunden. Der zweite Auslassanschluss des Filters mit rotierender Membran ist über einen Kunststoffschlauch mit dem unteren Anschluss des Umlaufwaschbeutels verbunden.
  • Das Einweg-Set kann auch andere Beutel und zugehörige Schläuche zur Verwendung in einer Vorrichtung zum magnetischen Auswählen von Zellen aufweisen, wie beispielsweise einen Beutel für eine Suspension aus Antikörpern in Pufferlösung, einen Beutel für eine Lösung mit einem Peptid-Trennmittel in Pufferlösung, einen Beute! für eine Suspension der nicht ausgewählten Zellen in Pufferlösung sowie einen Endprodukt-Beutel für die gewaschenen Zellen. Das Set kann einen Beutel für ungewaschene Zellen (auch als Beutel für die Ausgangszellen bezeichnet) und/oder einen Beutel für eine Pufferlösung umfassen, jedoch werden diese Teile in der bevorzugten Ausführungsform separat bereitgestellt.
  • Die Verwendung eines flexiblen Umlaufwaschbeutels mit Anschlüssen im oberen und unteren Bereich und einem Fluss vom unteren Bereich in den oberen Bereich bietet im Vergleich zu einem Beutel mit Einlass- und Auslassanschlüssen im unteren Bereich, wie er gegenwärtig in der Isolex® 300i verwendet wird, verschiedene Vorteile. Zunächst ermöglicht die Verwendung eines flexiblen Beutels eine Veränderung des Volumens abhängig von der Anzahl der Zellen. Ein Austreten im oberen Bereich hat den Vorteil, dass bevorzugt der weniger dichte Überstand entfernt wird. Dies trägt dazu bei, das Konzentrationsverhältnis zu erhöhen (die Bedeutung eines hohen Konzentrationsverhältnisses wird unten diskutiert). Für große Volumen oder geringe Flussraten hilft eine gewisse Sedimentation der größeren Zellen bei der Verringerung der Zellkonzentration am Auslassanschluss. Das System hat den Vorteil, dass die am besten gewaschenen und am höchsten angereicherten Zellen sich im unteren Bereich befinden, während die am wenigsten gewaschenen und am wenigsten angereicherten Zellen sich im oberen Bereich befinden. Weitere Vorteile umfassen die folgenden Punkte: (1) es wird eine akkurate Schätzung der Reste ermöglicht, was wiederum optimale Restfüllstände anstelle von lediglich einer Reduzierung ermöglicht, (2) es wird eine gleichmäßigere Verarbeitung der Zellen gewährleistet, was zu einem gleichmäßigeren Produkt für das Auswahlverfahren führt, (3) ein manuelles Massieren des Beutels während des Waschens wird nicht benötigt, was einen Betrieb ohne Zuhilfenahme der Hände ermöglicht.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die bevorzugte Ausführungsform des Umlaufwaschbeutels. In der folgenden Beschreibung wird der Waschbeutel mit der in 1 dargestellten Konfiguration als IsoFlowTM-Beutel bezeichnet.
  • 2 zeigt ein erfindungsgemäßes Einweg-Set, das zur Verwendung in einer Vorrichtung zur magnetischen Auswahl von Zellen, wie dem Isolex® 300i, ausgelegt ist.
  • 3 zeigt ein erfindungsgemäßes Einweg-Zellwaschset, das zur Verwendung als autonome Zellwasch-Vorrichtung ausgefegt ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • IsoFlowTM-Umlaufwaschbeutel
  • Bezugnehmend auf 1 wird der IsoFlowTM-Beutel allgemein mit dem Bezugszeichen 5 bezeichnet. Der Beutel besteht aus einem flexiblen Kunststoff und umfasst einen unteren Anschluss 1 und einen oberen Anschluss 2. Ein fest eingebauter Grobfilter mit einem Rohr aus einem halb-starren Kunststoffnetz 3 erstreckt sich von dem oberen Anschluss in den Beutel bis ungefähr 12,5 bis 76,2 mm (1/2 bis 3 Inch), vorzugsweise ungefähr 25,4 mm (1 Inch) vom unteren Ende des Beutels gemessen. Das Netzrohr hat einen Durchmesser von ungefähr 12 bis 38,1 mm (1/2 bis ungefähr 1,5 Inch), vorzugsweise einen Durchmesser von ungefähr 25,4 mm (1 Inch) und ist an seinem unteren Ende vorzugsweise geschlossen. Die Netzweite des Rohrs (Öffnungen) liegt im Bereich von ungefähr 80–400 Mikrometer, vorzugsweise bei ungefähr 230 Mikrometer. Der Beutel umfasst in seinem oberen Bereich eine Luftfalle, die durch das Einführen eines Schlauchs 4 in den oberen Anschluss über eine Länge von 12,5 bis 76,2 mm (1/2 bis 3 Inch), vorzugsweise ungefähr 38,1 mm (1,5 Inch), gebildet wird. Geeignete Materialien zur Herstellung umfassen Polyvinylchlorid (PVC) für den Beutel, Polyester (beispielsweise Cleartuf®, shell) für den Netzrohr-Filter und PVC für die Schläuche. Das Volumen des Beutels kann variieren, liegt im allgemeinen jedoch zwischen 100 und 1500 ml. Wie gegenwärtig für die Verwendung mit dem Isolex® 300i vorgesehen, fasst der Beutel ein Volumen von 400 ml. Das Netz könnte durch einen anderen halb-starren, starren oder kombinierten Aufbau ersetzt werden, der ein Fließen vom unteren Bereich zum oberen Bereich erleichtert.
  • Isolex® 300i Zellwasch-System
  • Bezugnehmend auf 2 umfasst das erfindungsgemäße Einweg-Set den IsoFlowTM-Beutel 5, den Filter 6 mit rotierender Membran und zugehörige Schläuche, einschließlich Schläuche zum Anschließen eines Beutels mit Pufferlösung. Der Filter 6 mit rotierender Membran (manchmal zur Vereinfachung auch als "rotierende Membran" oder "Spinner" bezeichnet) hat den in 2 des US-Patent 5,234,608 von Duff gezeigten Aufbau. Bei der Membran handelt es sich um eine Polycarbonat-Membran mit nominell 4 Mikrometern. Der Beutel mit Pufferlösung ist nicht dargestellt, jedoch mit der Bezugsziffern 7 versehen. Es handelt sich um einen herkömmlichen flexiblen Kunststoffbeutel mit einem unteren Auslassanschluss, der separat bereitgestellt wird. Der obere Anschluss 2 des IsoFlowTM-Beutels 5 ist über den Schlauch 8, der eine Vorrichtung 8a zur Probennahme aufweist, mit dem unteren rechten Kanal 9b (durch gestrichelte Linien angedeutet) des Klemmenverteilers 9 verbunden. Bei dem Kanal 9b handelt es sich um einen Mischbereich zum Mischen von Zellen aus dem IsoFlowTM-Beutels 5 mit Pufferlösung aus dem Beutel 7 und (in dem weiter unten beschriebenen Schritt zur Abtrennung von Thrombozyten) mit ungewaschenen Zellen aus dem Beutel 44. Der Kanal 9b des Klemmenverteilers 9 ist über den Schlauch 10 mit dem Einlassanschluss 11 des Filters 6 mit rotierender Membran verbunden. Der untere Anschluss 1 des IsoFlowTM-Beutels 5 ist über den Schlauch 12 mit dem unteren linken Kanal des Klemmenverteilers 9 verbunden und der Schlauch 13 verbindet den unteren linken Kanal des Klemmenverteilers 9 mit dem Auslassanschluss 14 des Filters 6 mit rotierender Membran. Der Schlauch 15 verbindet den Auslassanschluss des Beutels 7 mit Pufferlösung mit dem rechten oberen Kanal des Klemmenverteilers 16, während der Schlauch 17 den oberen rechten Kanal des Klemmenverteilers 16 mit dem unteren linken Kanal des Klemmenverteilers 18 verbindet. Der Schlauch 19 verbindet den unteren linken Kanal des Klemmenverteilers 18 mit dem unteren rechten Kanal des Klemmenverteilers 18 und der Schlauch 20 verbindet den unteren rechten Kanal des Klemmenverteilers 18 mit dem oberen rechten Kanal 9b des Klemmenverteilers 9. Der Schlauch 15 ist mit einem Einstich-Verbindungsteil 21 für einen Pufferbeutel sowie mit einem sterilisierenden Filter 22 verbunden. Der Schlauch 23 verbindet den Filtrat-Auslassanschluss 24 des Filters 6 mit rotierender Membran mit dem oberen rechten Kanal des Klemmenverteilers 25. Der Schlauch 26 verbindet den oberen rechten Kanal des Klemmenverteilers 25 mit dem Y-Verbindungselement 27. Der Schlauch 28 verbindet das Y-Verbindungselement 27 mit dem Einlassanschluss 29 des Filtrat(Abfall)-Beutels 30. Auf dem Schlauch 28 befindet sich eine Klemme 31. Der Schlauch 32 verbindet das Y-Verbindungselement 27 mit dem Y-Verbindungselement 33. Auf dem Schlauch 32 befindet sich eine Klemme 40. Der Schlauch 34 verbindet das Y-Verbindungselement 33 mit dem Einlassanschluss 35 des Abfallbeutels 36. Der Schlauch 37 verbindet das Y-Verbindungselement 33 mit dem Einlassanschluss 38 des Abfallbeutels 39. Der Schlauch 41 verbindet den oberen rechten Kanal des Klemmenverteilers 25 mit der Druckwandler-Schutzvorrichtung 42.
  • In 2 sind drei Anordnungen von Klemmenverteilern dargestellt. Alle Anordnungen weisen Klemmen auf, die die durch sie laufenden Schläuche auf einem (nicht dargestellten) flachen Stößel in der Mitte der Verteiler verschließen können. Die gestrichelten Linien in den oberen und/oder unteren Bereichen der Klemmenverteiler zeigen die Anordnung der Kanäle in den Verteilern an. Die gestrichelten Linien in dem Klemmenverteiler 45 zeigen, dass der untere Kanal alle vier Leitungen miteinander verbindet. Die gestrichelten Linien in den Klemmenverteilern 9 und 18 zeigen, dass dort zwei untere Kanäle vorhanden sind – der linke Kanal verbindet die beiden linken Leitungen und der rechte Kanal verbindet die beiden rechten Leitungen. Die gestrichelten Linien in den Klemmenverteilern 16 und 25 zeigen, dass der untere linke Kanal die Leitungen auf der linken Seite und der obere rechte Kanal die Leitungen auf der rechten Seite verbindet.
  • In der in der 2 dargestellten bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Einweg-Set auch weitere Beutel und Behälter sowie zugehörige Schläuche, die zur Verwendung in einer Vorrichtung zur magnetischen Auswahl von Zellen, wie beispielsweise dem Isolex® 300i, ausgelegt sind. Der Schlauch 43 verbindet einen (nicht dargestellten, aber mit dem Bezugszeichen 44 versehenen) Ausgangszellen-Beutel mit dem unteren Kanal des Klemmenverteilers 45. Der Schlauch 46 verbindet den unteren Kanal des Klemmenverteilers 45 mit dem unteren linken Kanal 18a des Klemmenverteilers 18. Der Kanal 18a bildet einen Mischbereich für Puffer aus dem Beutel 7 und ungewaschene Zellen aus dem Beutel 44. Der Schlauch 43 ist mit einem Einstich-Verbindungsteil 47 für die Ausgangszellen verbunden.
  • Bei dem Beutel 48 handelt es sich um einen Beutel für Antikörper, die spezifisch mit den in dem Isolex® 300i auszuwählenden Zellen reagieren. Sollen beispielsweise CD34+-Zellen ausgewählt werden, so enthält der Beutel 48 einen anti-CD34-Antikörper. Der Beutel weist einen Injektionsbereich 49 zum Einführen der Antikörperlösung sowie einen mit einem sterilisierenden Filter 51 verbundenen Auslassanschluss 50 auf. Der Schlauch 52 verbindet den sterilisierenden Filter 51 mit dem unteren Kanal des Klemmenverteilers 45.
  • Bei dem Beutel 53 handelt es sich um einen Beutel für ein Peptid-Trennmittel, welches den Antikörper von den Zellen löst, nachdem die Zellen magnetisch ausgewählt wurden. Der Beutel 53 weist einen Injektionsbereich 54a zum Einführen einer Lösung des Peptids und einen mit einem sterilisierenden Filter 55 verbundenen Auslassanschluss 54 auf. Der Schlauch 56 verbindet den sterilisierenden Filter 55 mit dem unteren Kanal des Klemmenverteilers 45.
  • Der Zylinder 57 stellt die Hauptmagnet-Trennkammer dar. Er hat einen Ventilfilter 59 und einen Injektionsbereich 58 zum Einführen von paramagnetischen Mikrokügel chen, die mit einem Antikörper beschichtet sind, der speziell an den Antikörper in dem Beutel 48 ankoppelt. Er weist einen unteren Anschluss 60 auf, der für die Zellsuspensionen sowohl als Einlass, als auch aus Auslass dient. Im Betrieb wird er auf einen Schwingmechanismus, wie er in dem US-Patent 5,536,475 von Moubayed et al. beschrieben ist, angeordnet. Der Anschluss 60 ist über den Schlauch 61 mit dem unteren linken Kanal des Klemmenverteilers 16 verbunden. Dieser Kanal ist über den Schlauch 62 mit dem oberen rechten Kanal des Klemmenverteilers 16 verbunden. Der obere rechte Kanal des Verteilers 16 ist über den Schlauch 72 mit dem oberen rechten Kanal des Klemmenverteilers 25 verbunden. Der untere linke Kanal des Klemmenverteilers 16 ist weiterhin über den Schlauch 63 mit dem Y-Verbindungselement 64 verbunden, wobei Letzteres über den Schlauch 65 mit dem unteren Kanal des Klemmenverteilers 45 verbunden ist. Das Y-Verbindungselement 64 ist weiterhin über den Schlauch 66 mit einer Druckwandler-Schutzvorrichtung 67 verbunden.
  • Bei dem Beutel 68 handelt es sich um den in dem US-Patent 5,536,475 von Moubayed et al. beschriebenen Nebenmagnet-Trennbeutel. Er weist einen Einlassanschluss 69 und einen Auslassanschluss 70 auf. Der Einlassanschluss 69 ist über den Schlauch 71 mit dem unteren linken Kanal des Klemmenverteilers 18 verbunden. Der Auslassanschluss 70 ist über den Schlauch 73 mit dem unteren rechten Kanal des Klemmenverteilers 18 verbunden.
  • Bei dem Beutel 74 handelt es sich um einen Waschbeutel für die ausgewählten Zellen. Er hat zwei untere Anschlüsse. Der Einlassanschluss 75 ist über den Schlauch 77, der eine Einrichtung 77a zur Probennahme aufweist, mit dem unteren rechten Kanal 9b des Klemmenverteilers 9 verbunden. Der Auslassanschluss 76 ist über den Schlauch 78 mit dem unteren linken Kanal des Klemmverteilers 9 verbunden. Falls es erwünscht wird, kann der Waschbeutel für die ausgewählten Zellen durch einen IsoFlowTM-Beutel ersetzt werden.
  • Bei dem Beutel 79 handelt es sich um einen Endprodukt-Beutel. Er hat einen Injektionsbereich 80 und einen Einlassanschluss 81. Der die Einrichtung 82a zur Proben nahme tragende Schlauch 82 und die Klemme 83 verbinden den Einlassanschluss 81 mit dem unteren Kanal des Klemmenverteilers 45.
  • Bei dem Rahmen 84 handelt es sich um einen Aufbaurahmen, wie er in der internationalen Offenlegungsschrift WO 95/14142 von Deniega et al. beschrieben wird, zur Verwendung mit einer (nicht dargestellten) peristaltischen Pumpanordnung, wie sie in der internationalen Offenlegungsschrift WO 95/13837 von Chapman et al. beschrieben wurde. Die Schläuche 13, 15, 26 und 46 laufen jeweils durch eines der vier Pumpmodule der peristaltischen Pumpanordnung.
  • Das Volumen der Beutel kann abhängig vom Volumen der zu verarbeitenden Zellen variieren. Im kommerziellen Isolex® 300i Gerät hat jeder der Beutel 30, 36 und 39 ein Volumen von 2000 ml, jeder der Beutel 48, 53 und 79 ein Volumen von 150 ml und der Beutel 74 hat ein Volumen von 600 ml. Zur Verwendung in diesem System weist der IsoFlowTM-Beutel 5 ein Volumen von 400 ml auf.
  • Zum Beginn der Auswahl der Zellen wird das Einweg-Set aus 2 auf der Isolex® 300i angeordnet. Der den Puffer enthaltende Beutel 7 und der die Ausgangszellen enthaltende Beutel 44 werden befestigt. Bei den Ausgangszellen handelt es sich üblicherweise um ein Leukapheresis-Produkt aus einer Vorrichtung zur Auswahl von Zellen, wie beispielsweise einem Fenwall 3000 CS. Der Pufferbeutel hat eine Kapazität von 4000 ml und ein Anfangsvolumen von mindestens 3500 ml. Der Ausgangszellen-Beutel hat eine Kapazität von 1000 ml und ein Anfangsvolumen von ungefähr 500 ml. Durch eine geeignete Bedienung der Klemmen in den Klemmenverteilern und der Pumpen auf den Schläuchen 13, 15 und 46 wird zum Füllen des Systems den folgenden Elementen und verbindenden Schläuchen Pufferlösung zugefügt: dem IsoFlowTM-Beutel 5, der Nebenmagnet-Tasche 68, dem Filter 6 mit rotierender Membran, dem Filtratbeutel 30, dem Waschbeutel 74 für die ausgewählten Zellen, dem Beutel 53 für das Trennmittel, dem Antikörper-Beutel 48 und dem Ausgangszellen-Beutel 44. Während des Füllens wird dem IsoFlowTM-Beutel Fluid zugeführt, die Luft wird vom oberen Teil des Beutels entfernt, über den unteren Teil wird mehr Fluid zugeführt und die überschüssige Luft wird durch den Schlauch 8 in den Abfall-Beutel 30 abgeführt.
  • Zu diesem Zeitpunkt ist das System bereit, um Thrombozyten unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens aus dem Leukapheresis-Produkt in dem Ausgangszellen-Beutel 44 zu entfernen. Für die folgende Beschreibung werden die Klemmen in dem Klemmenverteiler 45 als Klemmen C1, C2, C3, C4 bezeichnet, die Klemmen in dem Klemmenverteiler 9 werden mit C5, C6, C7, C8 bezeichnet, die Klemmen in dem Klemmenverteiler 16 werden mit C9, C10, C11, C12 bezeichnet, die Klemmen in dem Klemmenverteiler 18 werden mit C13, C14, C15, C16 bezeichnet und die Klemmen in dem Klemmenverteiler 25 werden mit C17, C18, C19, C20 bezeichnet. Die Pumpe auf dem Schlauch 46 wird mit P1, Ausgangszellen-Pumpe bezeichnet, die Pumpe auf dem Schlauch 15 wird mit P2, Puffer-Pumpe bezeichnet, die Pumpe auf dem Schlauch 13 wird mit P3, Umlauf-Pumpe bezeichnet, die Pumpe auf der Leitung 26 wird mit P4, Filtrat-Pumpe bezeichnet und der Rotor des Filters 6 mit rotierender Membran wird als Pumpe P5 bezeichnet.
  • Vor dem Beginn des Waschens der Zellen werden die Klemmen C6, C8, C10, C11, C12, C14, C16 und C20 geöffnet und die Pumpen P2, P3, P4 und P5 sind in Bewegung. Auf diese Weise wird die Pufferlösung von dem Beutel 7 in den Einlassanschluss 11 und aus den Auslassanschlüssen 14 und 24 des Filters 6 mit der rotierenden Membran in den unteren Anschluss 1 und aus dem oberen Anschluss 2 des IsoFlowTM-Beutels 5 und in den Filtrat-Beutel 30 umgewälzt.
  • Um das Umlaufwaschen der Blutzellen zum Entfernen von Thrombozyten durchzuführen, sind die Klemmen C1, C6, C8, C12, C14, C16 und C20 geöffnet und die Pumpen P1, P2, P3, P4 und P5 sind in Bewegung. Eine Suspension aus ungewaschenen Blutzellen wird durch den Schlauch 43 aus dem Ausgangszellen-Beutel 44 in den unteren Kanal des Klemmenverteilers 45 und dann durch den Schlauch 46 aus diesem in den unteren linken Kanal 18a des Klemmenverteilers 18 gesaugt, wo sie mit Pufferlösung gemischt wird. Die Pufferlösung wird aus dem Puffer-Beutel 7 über den Schlauch 15 an den oberen rechten Kanal des Klemmenverteilers 16 und dann aus diesem durch den Schlauch 17 an den unteren linken Kanal 18a des Klemmenverteilers 18 gesaugt. Die verdünnte Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung fließt aus dem unteren linken Kanal 18a durch den Schlauch 19 in den unteren rechten Kanal des Klemmenverteilers 18, dann aus diesem über den Schlauch 20 an den unteren rechten Kanal 9b des Klemmenverteilers 9, wo sie mit zusätzlicher Pufferlösung aus dem oberen Anschluss 2 des IsoFlowTM-Beutels 5 vermischt wird. Die verdünnte Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung fließt von dem Kanal 9b über den Schlauch 10 zu dem Einlassanschluss 11 des Filters 6 mit rotierender Membran. Thrombozyten, einige rote Blutkörperchen und Puffer fließen durch die Membran und aus dem Auslassanschluss 24 über den Schlauch 23 an den oberen rechten Kanal des Klemmenverteilers 45, dann aus diesem durch die Schläuche 26 und 28 zu dem Filtrat-Beutel 30 (Klemme 31 offen, Klemme 40 geschlossen). (Die verwendete Membran mit nominal 4 Mikrometern entfernt ungefähr 95% der Thrombozyten aus einem Leukapheresis-Produkt, während ungefähr auch 50% der roten Blutkörperchen entfernt werden.) Eine angereicherte Suspension aus Blutzellen in Puffer fließt von dem Auslassanschluss 24 des Filters 6 mit rotierender Membran über den Schlauch 13 zu dem unteren linken Kanal des Klemmenverteilers 9, dann aus diesem über den Schlauch 12 durch den unteren Anschluss 1 in den IsoFlowTM-Beutel 5. Beim Fortsetzen dieses Verfahrens fließt eine Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung aus dem oberen Ende des IsoFlowTM-Beutels 5. Diese Zellen werden im Mischbereich 9b mit ungewaschenen Zellen aus dem Ausgangs-Beutel 44 gemischt und erneut durch den Filter 6 mit rotierender Membran umgewälzt. Das Umlaufwaschen wird fortgesetzt bis der erwünschte Grad an Entfernung von Thrombozyten erreicht wird.
  • Nach dem Entfernen der Thrombozyten werden der in Pufferlösung befindlichen angereicherten Suspension aus Blutzellen in dem IsoFlowTM-Beutel 5 in Pufferlösung befindliche Antikörper zugeführt. Zum Transfer der Antikörper-Lösung von dem Beutel 48 zum IsoFlowTM-Beutel 5 sind die Klemmen C3, C6, C8, C14, C16 und C20 geöffnet und die Pumpen P1, P3 und P5 sind in Bewegung. Die Antikörper und die Zellen werden in dem Mischbereich 9b durchmischt. Dann wird der Antikörper-Schlauch mit Pufferlösung gespült, während die Suspension aus Antikörpern/Zellen durch den IsoFlowTM-Beutel 5 und den Filter 6 mit rotierender Membran umgewälzt wird. Hierbei sind die Klemmen C6, C8, C10, C11, C14, C16 und C20 geöffnet und die Pumpen P1, P2, P3 und P5 sind in Bewegung. Als nächstes wird die Suspension aus Antikörpern/Zellen durch den IsoFlowTM-Beutel 5 und den Filter 6 mit rotierender Membran umgewälzt, um die Zellen durch eine Bindung an den Antikörper zu sensibilisieren. Hierbei sind die Klemmen C6, C8 und C20 geöffnet und die Pumpen P3 und P5 sind in Bewegung.
  • Nachdem die Zellen durch eine Bindung an die Antikörper sensibilisiert wurden, werden sie unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens gewaschen, um den Überschuss an nicht gebundenen Antikörpern zu entfernen. Mit geöffneten Klemmen C6, C8, C12, C14, C16 und C20 und laufenden Pumpen P2, P3, P4 und P5 wird eine Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung, die den Überschuss an ungebundenen Antikörpern beinhaltet, durch den oberen Anschluss 2 des IsoFlowTM-Beutels 5 gesaugt und fließt über den Schlauch 8 in den Mischbereich 9b des Klemmenverteilers 9. Aus dem Puffer-Beutel 7 wird über den Schlauch 15, den Klemmenverteiler 16, den Schlauch 17, den Klemmenverteiler 18 (linker Kanal), den Schlauch 19, den Klemmenverteiler 18 (rechter Kanal) und den Schlauch 20, wie zuvor beschrieben, Pufferlösung in den Mischbereich 9b gesaugt, wo sie mit der Suspension aus Blutzellen aus dem IsoFlowTM-Beutel 5 vermischt wird, um eine verdünnte Suspension aus Blutzellen zu bilden, die den Überschuss an ungebundenen Antikörpern enthält. Diese verdünnte Suspension fließt über den Schlauch 10 zum Einlassanschluss 11 des Filters 6 mit rotierender Membran. Das die in Puffer-Lösung befindlichen Antikörper enthaltende Filtrat fließt aus dem Auslassanschluss 24, über den Schlauch 23, den Klemmenverteiler 25, den Schlauch 26, den Schlauch 28 und den Anschluss 29 in den Filtrat-Beutel 30. Eine angereicherte Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung fließt von dem Auslassanschluss 14 des Filters 6 mit rotierender Membran über den Schlauch 13, den Klemmenverteiler 9 (linker unterer Kanal), den Schlauch 12 und den unteren Anschluss 1 in den IsoFlowTM-Beutel 5. Das Umlaufwaschen wird fortgesetzt, bis die Suspension aus Zellen den erwünschten Grad an ungebundenen Antikörpern enthält.
  • Nach der Antikörper-Sensibilisierung und dem Entfernen von überschüssigen ungebundenen Antikörpern werden die Zellen in die Hauptmagnet-Trennkammer 57 transferiert. Mit Antikörpern beschichtete paramagnetische Mikrokügelchen werden mit den Zellen vermischt, um zwischen den Mikrokügelchen und den sensibilisierten Zellen ein Konjugat zu erzeugen, das Konjugat wird von den nicht sensibilisierten Zellen magnetisch getrennt, die nicht sensibilisierten Zellen werden in den Abfall-Beutel 36 transferiert, der Kammer 57 wird das Peptid-Trennmittel zugeführt, um die ausgewählten Zellen freizusetzen, die ausgewählten Zellen werden in den Nebenmagnet-Trennbeutel transferiert, in dem jegliche übrig gebliebenen Mikrokügelchen magnetisch abgetrennt werden, und die ausgewählten Zellen werden in den Waschbeutel 74 für ausgewählte Zellen transferiert, Die ausgewählten Zellen werden dann umlaufgewaschen, um überschüssiges Peptid-Trennmittel unter Verwendung des Filters 6 mit rotierender Membran auf die übliche Weise zu entfernen. Falls es erwünscht wird, kann es sich bei dem Waschbeutel für die ausgewählten Zellen um einen IsoFlowTM-Beutel handeln und das Umlaufwaschen zum Entfernen des Peptid-Trennmittels kann unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden. Nach dem Entfernen des Peptid-Trennmittels werden die ausgewählten Zellen in den Endprodukt-Beutel 79 transferiert.
  • Autonomes System zum Waschen von Zellen
  • 3 stellt ein erfindungsgemäßes Einweg-Set dar, das dazu ausgelegt ist, in einer autonomen Vorrichtung zum Waschen von Zellen, d.h. in einer Vorrichtung, die keine Funktion zum Auswählen von Zellen wie die magnetische Auswahl von Zellen des Isolex® 300i Geräts aufweist, verwendet zu werden.
  • Das Einweg-Set umfasst einen IsoFlowTM-Beutel 5 mit einem oberen Anschluss 2 und einem unteren Anschluss 1, einen Filter 6 mit rotierender Membran mit einem Einlassanschluss 11 für eine verdünnte Suspension aus Blutzellen, einem Auslassanschluss 14 für eine angereicherte Suspension aus Blutzellen sowie einen Auslassanschluss 24 für Filtrat und einem Filtrat-Beutel 30 mit dem Einlassanschluss 29. Es kann weiterhin einen Beutel 79 für gewaschene Zellen mit einem Auslassanschluss 81 und/oder einen Beutel 44 für ungewaschene Zellen mit einem Auslassanschluss 47 und/oder einen Pufferlösung-Beutel 7 mit einem Auslassanschluss 21 umfassen. Der obere Anschluss 2 des IsoFlowTM-Beutels 5 ist über den Schlauch 8 mit dem Verbindungselement 89 verbunden. Der Anschluss 21 des Puffer-Beutels 7 ist über den Schlauch 15 mit dem Y-Verbindungselement 95 verbunden und Letzteres ist über den die Klemme C1 tragenden Schlauch 20 mit dem Verbindungselement 89 verbunden. Der Anschluss 47 des Beutels für ungewaschene Zellen ist über den die Klemme C3 tragenden Schlauch 43 mit dem Y-Verbindungselement 93 und dann über den Schlauch 91 mit dem Verbindungselement 89 verbunden. Das Verbindungselement 89 dient als Mischbereich für die in Pufferlösung befindlichen ungewaschenen Zellen aus dem Beutel 44, die in Pufferlösung befindlichen umlaufenden Zellen aus dem Beutel 5 und Pufferlösung aus dem Beutel 7. Das Verbindungselement 89 ist über den Schlauch 10 mit dem Einlassanschluss 11 des Filters 6 mit rotierender Membran verbunden. Der Filtrat-Auslassanschluss 24 des Spinners 6 ist über den Schlauch 23 mit dem Y-Verbindungselement 94 und über den Schlauch 26 mit dem Einlassanschluss 29 des Filtrat-Beutels 30 verbunden. Das Verbindungselement 95 ist über den die Klemme C2 tragenden Schlauch 92 mit dem Verbindungselement 94 verbunden. Das Verbindungselement 94 ist über den Schlauch 41 mit dem Druckwandler 90 verbunden. Der Auslassanschluss 14 des Spinners 6 ist über den Schlauch 13 mit dem unteren Anschluss 1 des IsoFlowTM-Beutels 5 verbunden. Das Y-Verbindungselement 93 ist über den die Klemme C4 tragenden Schlauch 82 mit dem Einlassanschluss 81 des Beutels 79 für gewaschene Zellen verbunden.
  • Während des Umlaufwaschens wird eine Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung über den oberen Anschluss 2 aus dem IsoFlowTM-Beutel 5 gesaugt und fließt über den Schlauch 8 in den Mischbereich 89. Die ungewaschenen Zellen in Pufferlösung werden durch die Transferpumpe P2 über den Anschluss 47 aus dem Beutel 44 und (bei geöffneter Klemme C3 und geschlossener Klemme C4) über den Schlauch 43 an das Y-Verbindungselement 93 und dann über den Schlauch 91 in den Mischbereich 89 gesaugt. Mir der Puffer-Pumpe P2 wird Pufferlösung durch den Anschluss 21 aus dem Beutel 7 und über den Schlauch 15 an das Verbindungselement 95 gesaugt. Bei offener Klemme C1 fließt Puffer über den Schlauch 20 in den Mischbereich 89. Eine verdünnte Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung fließt aus dem Mischbereich 89 über den Schlauch 10 an den Einlassanschluss 11 des Spinners 6. Aufgrund der Umlaufpumpe P3 fließt eine angereicherte Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung durch den Auslassanschluss 14 des Spinners 6 über den Schlauch 13 und den Einlassanschluss 1 in den IsoFlowTM-Beutel 5. Aufgrund der Pumpe P4 fließt durch den Auslassanschluss 24 des Spinners 6 und über den Schlauch 23 Filtrat zu dem Verbindungselement 94 und bei geschlossener Klemme C2 über den Schlauch 26 und den Einlassanschluss 29 in den Filtrat-Beutel 30. Das Umlaufwaschen wird fortgesetzt, bis die erwünschte Menge an Zielkomponente aus den Blutzellen entfernt wurde. Dann werden die Klemmen C1, C2 und C3 geschlossen, die Klemme C4 wird geöffnet und die Pumprichtung der Pumpe P1 umgekehrt, so dass die Suspension aus gewaschenen Zellen aus dem Beutel 5 über die Schläuche 8, 91 und 82 und den Anschluss 81 in den Beutel 79 für gewaschene Zellen fließt. Anschließend werden die Leitungen, die Beutel und der Spinner gespült, indem die Klemmen C1 und C3 geschlossen und die Klemmen C4 und C2 geöffnet werden und zum Spülen des Spinners, des IsoFlowTM-Beutels und der Leitungen mittels der Pumpe P2 in Serie mit den Pumpen P1 und P3 Puffer gepumpt wird.
  • Systemsteuerungen
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Umlaufwaschen wird die Filtratrate (f) üblicherweise auf ungefähr 70 ml/min festgelegt. Während des Transfers von Zellen in den Waschkreislauf bietet die Umlaufrate (r) die Hauptmöglichkeit zur Regulierung des Drucks (unter Verwendung des unten beschriebenen Konzentrationsverhältnisses CR) und variiert von 14 bis 70 ml/min. Während der Umlaufphase liegt die Umlaufrate im Bereich von ungefähr 24 bis 70 ml/min. Die Pufferlösungsrate (b) liegt im Bereich von 0 bis 70 ml/min, um ein minimales Skalierungsvolumen aufrechtzuerhalten und um als zweiter Mechanismus zur Regulierung des Druckes zu dienen. Der Rotor des Filters mit rotierender Membran wird während des normalen Betriebs mit einem Maximum von 3700 U/min und einem Minimum von ungefähr 2340 U/min betrieben.
  • Das Isolex® 300i System wird unter Verwendung von Mikroprozessoren automatisch gesteuert. Diese Mikroprozessoren steuern wiederum fünf Blöcke von jeweils vier Klemmen (Klemmen C1–C20), einen Pumpblock (P1–P4), einen Motorantrieb P5 für den Spinner (Antrieb für den Rotor des Filters 6 mit rotierender Membran) sowie eine Schwenkanordnung für den Behälter 57 mit einem fest eingebauten Magnetträger zur Erleichterung der Trennung von magnetischen Kügelchen (nicht dargestellt, aber in dem US-Patent 5,536,475 von Moubayed et al. beschrieben). Das System verwendet die Rückkopplung von sechs (nicht dargestellten) Waagen, zwei (nicht dargestellten, aber bei 67 an die Leitung 66 sowie bei 42 an die Leitung 41 angeschlossenen) Druckwandlern sowie von drei (nicht dargestellten, aber an die Leitungen 61, 66 und 41 angeschlossenen) Sätzen an Fluid- und Leitungsdetektoren. Während des Isolex® 300i-Verfahrens werden die Beutel 44, 53, 48 und 76 an die Waagen 1, 2, 3 beziehungsweise 4 gehängt. Die Beutel 74 und 5 werden gemeinsam an die Waage 5 gehängt. Der Puffer-Beutel 7 wird an die Waage 5 gehängt. Der Puffer-Beutel 7 wird an die Waage 6 gehängt. Die Beutel 36, 39 und 30 werden nicht an Waagen aufgehängt. Die Waage 5 wird dazu verwendet, das sich in dem Waschkreislauf befindliche Volumen an Zellprodukt zu ermitteln, indem das Referenzgewicht bei leerem IsoFlowTM-Beutel abgezogen wird. Die Waagen befinden sich im Turm des Isolex® 300i Geräts.
  • Das autonome System zum Waschen von Zellen kann unter der Verwendung von Mikroprozessoren auch automatisch arbeiten. Diese Mikroprozessoren steuern wiederum einen Block von jeweils vier Klemmen, einen Block von vier Pumpen und einen Motorantrieb für den Spinner. Das System benötigt eine Rückkopplung von vier Waagen, zwei Druckwandlern und drei Sätzen an Fluid- und Leitungsdetektoren.
  • Die Größe der Masse der Zellen wird minimiert, indem das Konzentrationsverhältnis (CR) so weit wie möglich erhöht wird. CR ist hierbei das Verhältnis der Rate des in den Filter mit rotierender Membran gelangenden Volumens an ungewaschenen, unverdünnten Zellen zu der Rate des Volumens an gewaschenen Zellen, die den Filter mit rotierender Membran verlassen. Im Waschkreislauf gibt es vier Variablen, um CR zu regeln, nämlich die Umlaufrate (r), die Pufferlösungsrate (b), die Aus gangszellenrate (c) und die Filtratrate (f). Die Beziehung lautet c + b = r + f und CR = c/r = 1 + (f – b)/r.
  • Sowohl für das Isolex® 300i, als auch für das autonome System werden die Zellen automatisch angereichert und gewaschen. Wir haben herausgefunden, dass durch Anreicherung, Verdünnung und erneute Anreicherung viele Male hintereinander das Volumen verlässlicher gesteuert werden kann. Folglich wird zwischen jeglichen anderen Zellprodukt-Zyklen durch den Spinner (das heißt den Filter mit rotierender Membran) das Zellvolumen verdünnt und wieder angereichert. Falls die Anzahl von noch ausstehenden Zyklen mit weniger als 2,5 Zyklen angegeben wird, wird mit der Verdünnung aufgehört. Während der Verdünnungen läuft die Filtratpumpe P4 nicht, die Pufferpumpe P2 läuft mit einer eingestellten Rate und die Umlaufpumpe P3 läuft mit ungefähr 110% der Pufferrate. Dies ermöglicht ein Spülen der Membran und verdünnt das Zellkonzentrat über den Anschluss mit den angereicherten Zellen.
  • Der Druck durch die Membran wird durch eine Steuerung des Konzentrationsverhältnisses CR unter Verwendung der Umlaufpumpe P3 reguliert. Das Konzentrationsverhältnis CR wird mittels einer PID(Propoportional/Integrative/Derivative)-Steuerung auf Basis der Druckmessungen auf einen Zieldruck eingestellt. Die Druckmessungen werden durch den mit der Filtratleitung verbundenen Druckwandler durchgeführt und werden an die auf die Flüssigkeit wirkenden Zentrifugaleffekte angepasst, um einen Druck durch die Membran zu ermitteln. Falls das Beutelvolumen unter das Zielvolumen fällt, wird CR nicht länger als Steuerparameter verwendet. Anstelledessen wird die Waage durch die Pufferpumpe P2 gesteuert und CR berechnet als: CR = c/r. Für ein vorgegebenes CR wird die Umlaufrate berechnet zu r = 70/CR – 1, wobei CR auf > –2 begrenzt wird.
  • Die Filtratrate (f) wird auf ihr Maximum gesetzt, um die Zeit zur Verarbeitung der Zellen zu minimieren. Der Filterdruck ist ein Anzeichen für die Anreicherung von Blutzellen entlang der Membran des Filters mit rotierender Membran. Falls jedoch entweder der Spinner 6, die Pufferpumpe P2 oder die Umlaufpumpe P3 nicht auf ihrer Geschwindigkeit laufen, verringert sich die Filtratrate. Das Verhältnis der ge messenen Raten des Spinners 6, der Pufferpumpe bzw. der Umlaufpumpe bezüglich der jeweils eingegebenen Rate wird berechnet. Daraufhin wird die Filtratrate berechnet zu f1 = 3/4·MRR·TFR + I/4·TFR, wobei f1 die einzustellende angepasste Rate mit minimalem Verhältnis in ml/min, MRR die oben beschriebenen minimalen Ratenverhältnisse und TFR die Ziel-Filtratrate (70 ml/min) darstellen. Die Filtratrate wird weiter verringert, wenn der oben beschriebene Fehler des Drucks (Ep) kleiner als –5 mmHg wird. Falls diese Bedingungen eintritt, wird die Filtratrate auf f2f1 + Ep + 5 gesetzt, wobei f2 die letztendlich eingegebene Filtratrate und f1 die oben beschriebene angepasste Filtratrate mit minimalem Verhältnis darstellt. Während der Verdünnungen wird die Filtratrate auf 0 gesetzt.
  • Die Umlaufrate (r) ist der Hauptparameter zur Regulierung. Die Pufferlösungsrate (b) wird verwendet, um das Konzentrationsverhältnis CR zwischen Werten von 1 und 2 einzustellen. Die Pufferpumpe P2 bietet die Haupteinstellmöglichkeit für die Steuerung der Waagen. Wenn das Fluidvolumen des IsoFlowTM-Beutels 5 unter das Ziel (20–35 ml) fällt, so wird der Puffer auf ungefähr 78 ml/min eingestellt. Dies ist ungefähr 8 ml/min schneller als die Filtratpumpe P4. Dies verursacht einen Anstieg des Gewichts des Beutels. Ist das Gewicht um ungefähr 5 ml angestiegen, so wird der Puffer wieder sekundär bezüglich der Konzentrationsverhältnis-Steuerung und die Pufferpumpe P2 wird entsprechend der Gleichung b = (70 + f)/2 – r·(CR – 1) eingestellt.
  • Da die Blutzellen durch Belastung beschädigt werden können, reguliert die Steuerung automatisch die Rotationsrate des Rotors des Filters mit rotierender Membran. Wenn die Umlaufrate (r) abnimmt, so steigt die Zeit, in der die Zellen dem Filter mit rotierender Membran ausgesetzt sind folgendermaßen: t = v/(r + f), wobei t und v die Zeit bzw. das Volumen in der rotierenden Membran darstellen. Nimmt r ab, so steigt die Belastung für die Zellen. Die Steuerung wirkt dem entgegen, indem die Rotationsrate linear abnimmt, wenn r kleiner wird.
  • Die Waschmenge basiert auf einer Schätzung des "Rests". Der Rest stellt den zu reduzierenden Zielbestandteil (z. B. Thrombozyten, Antikörper) dar. Diese Schätzung wird durch die Mischeigenschaften des IsoFlowTM-Beutels ermöglicht. Die Schätzung wird ähnlich berechnet, wie man bei hintereinander durchgeführten Verdünnungen den Rest berechnen würde. Jedoch wird sie mehrmals pro Sekunde neu berechnet. Die Formel lautet: FSRi = FSRi–1 – (Fi/(Bi + Ci) × (Ci/Vi) × FSPi–1 × TAwobei
    • i
    = das diskrete Zeitintervall
    FSRi
    = Anteil an anfänglichem Rest zur Zeit ti
    FSRi–1
    = Anteil an anfänglichem Rest zur Zeit ti–1
    Fi
    = mit der Rate f bewegtes Filtratvolumen im Zeitintervall i–1 bis i in Einheiten von ml gemessen
    Bi
    = mit der Rate b bewegtes Puffervolumen im Zeitintervall i–1 bis i in Einheiten von ml gemessen
    Ci
    = mit der Rate e bewegte Ausgangszellen zum Zeitintervall i in Einheiten von ml gemessen, einschließlich der Rate von dem IsoFlowTM-Beutel 5 sowie der zugeführten Rate an ungewaschenen Zellen, falls derartige Raten gegeben sein sollten, in den gleichen Einheiten
    Vi
    = Volumen des Zellprodukts im Zeitintervall i in ml
    TA
    = Zieladmittanz
  • Bei der Zieladmittanz handelt es sich um eine Konstante ohne Einheiten, die die Leichtigkeit beschreibt, mit der eine vorgegebene Substanz die Membran durchtritt (das Inverse der Impedanz der Membran). Für das Waschen von Thrombozyten wurde eine Zieladmittanz von 0,5 bis 1,0 ermittelt, wobei eine bevorzugte Einstellung 0,7 beträgt.
  • Für das Waschen von Antikörpern und Trennmittel wurde eine Zieladmittanz von zwischen 0,7 und 1,2 ermittelt, wobei eine bevorzugte Einstellung 1 beträgt. Die optimale Menge an zur Auswahl von CD34+ auf der Isolex 300i verwendeten Antikörpern wurde im Bereich von 50 bis 150 μg ermittelt.
  • Eine Schätzung für die durchschnittliche Anzahl, wie oft eine Zelle die rotierende Membran durchlaufen hat, dient als Unterstützung zur Bestimmung, wann ein Waschen beendet wird. Zellzyklen werden auf Basis der folgenden Gleichung geschätzt: Zellzykleni = ∫(Rj + Fj – Bj)/Vj = ∫Cj/Vj wobei
    • Rj
    = mit der Rate r bewegtes Umlaufvolumen im Zeitintervall j in Einheiten von ml gemessen und
    Zellzykleni
    = Anzahl der Zyklen durch das Gerät mit rotierender Membran, die das Zellprodukt zum Zeitintervall i durchlaufen hat.

Claims (5)

  1. Einweg-Set von Teilen für das Umlaufwaschen von Blutzellen umfassend einen Umlaufwaschbeutel (5) mit einem oberen Anschluss (2) und einem unteren Anschluss (1), einen Filter (6) mit rotierender Membran, der einen Einlassanschluss (11) für eine verdünnte Suspension aus Blutzellen in einer Pufferlösung, einen ersten Auslassanschluss (24) für Filtrat und einen zweiten Auslassanschluss (14) für eine angereicherte Suspension aus Blutzellen in Pufferlösung aufweist, sowie einen Filtratbeutel (30) einschließlich zugehöriger Schläuche, einschließlich eines Schlauches für einen Pufferlösung-Beutel (7), wobei der Kunststoffschlauch (8) den oberen Anschluss (2) des Umlaufwaschbeutels (5) mit einem Mischbereich (89) verbindet, der Kunststoffschlauch (20, 15) an einem Ende ein Einstich-Verbindungselement (21) für einen Pufferbeutel aufweist und mit demselben Mischbereich (89) verbunden ist, der Mischbereich (89) über einen Kunststoffschlauch (10) mit dem Einlassanschluss (11) des Filters (6) mit rotierender Membran verbunden ist, der erste Auslassanschluss (24) des Filters (6) mit rotierender Membran über den Kunststoffschlauch (23, 26) mit dem Einlassanschluss des Filtratbeutels (30) verbunden ist und der zweite Auslassanschluss (14) des Filters (6) mit rotierender Membran über den Kunststoffschlauch (13) mit dem unteren Anschluss (1) des Umlaufwaschbeutels (5) verbunden ist.
  2. Einweg-Set nach Anspruch 1, wobei der Umlaufwaschbeutel einen fest eingebauten Grobfilter mit einem Rohr aus einem halb-starren Kunststoffnetz (3) aufweist, das sich von dem oberen Anschluss in den Beutel erstreckt.
  3. Einweg-Set nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Umlaufwaschbeutel in seinem oberen Bereich eine Luftfalle aufweist, die einen sich von dem oberen Anschluss in den Beutel erstreckenden Kunststoffschlauch (4) umfasst.
  4. Einweg-Set nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Umlaufwaschbeutel einen fest eingebauten Grobfilter mit einem Rohr aus einem halb-starren Kunststoffnetz (3), das sich von dem oberen Anschluss in den Beutel erstreckt und das ein verschlossenes unteres Ende aufweist, sowie in seinem oberen Bereich eine Luftfalle aufweist, die einen sich innerhalb des Netzrohrs von dem oberen Anschluss in den Beutel erstreckenden Kunststoffschlauch (4) umfasst.
  5. Einweg-Set nach einem der vorangehenden Ansprüche, weiterhin umfassend andere Beutel und zugehörige Schläuche zur Verwendung in einem Gerät zur magnetischen Auswahl von Zellen, einschließlich eines Beutels (48) für eine Suspension aus Antikörpern in einem Puffer, eines Beutel (53) für eine Lösung eines Peptid-Trennmittels in einem Puffer, eines Beutels (74) für eine Suspension aus ausgewählten Zellen in einer Pufferlösung sowie eines Beutels (44) für eine Suspension aus nichtausgewählten Zellen in einer Pufferlösung.
DE69929303T 1998-01-08 1999-01-07 Wegwerfset zum umlaufwaschen von blutzellen Expired - Lifetime DE69929303T2 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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