CN107073397A - 用于缓冲溶液交换的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了用于交换缓冲液的系统和方法。根据一些实施方式，所述用于缓冲液交换的方法和系统可以是自动化的，和/或所述方法和系统可包括在过滤操作期间混合。

Description

用于缓冲溶液交换的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2014年5月21日提交的美国临时专利申请号62/001,450的优先权，该美国临时专利申请通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本公开的领域涉及用于交换缓冲液的系统和方法，根据特定的实施方式，用于缓冲液交换的自动化方法和系统，和/或包括在过滤操作期间混合(例如涡流)的方法和系统。
背景技术
各种生物组分例如蛋白质可被配制用于分析和/或进一步处理。这样的生物组分可在缓冲液中制备以保持相对窄的pH范围，在该pH范围中该组分具有生物学活性且保持生存力。交换缓冲液用于生物组分的进一步下游处理可能是被期望的。这种缓冲液的交换可能相对困难，因为生物组分必须从原来的缓冲液中被过滤并与第二缓冲液交换而不改变该生物组分的活性和生存力。
存在可用于生物组分的平行处理来自动交换缓冲溶液的方法和系统的需求。
发明内容
本公开一方面涉及从包含缓冲液和生物组分的混合物中交换缓冲液的自动化方法，其中混合物包含缓冲液和生物组分。提供容纳混合物的多个单独的储存器，混合物包括生物成分和第一缓冲液。储存器包括半透膜。加压储存器以强制第一缓冲液通过半透膜来制备缓冲液除净的剩余物。检测从单独的储存器中除去的第一缓冲液的量。将第二缓冲液添加到储存器。添加到单个储存器的第二缓冲液的量由从储存器除去的第一缓冲液的检测量确定。
本公开另一方面涉及从混合物中自动交换缓冲液的系统，其中混合物包含缓冲液和生物组分。该系统包括用于容纳具有半透膜的多个储存器，和用于在膜上产生压力差以强制第一缓冲液通过膜并在储存器中除去第一缓冲液制备剩余物的压力室。系统包括用于检测储存器中液体液位的传感器和用于向储存器添加第二缓冲液的分配系统。所述分配系统被配置为根据感测储存器中缓冲液除净的剩余物的液位向储存器添加一定量的第二缓冲液。
本公开另一方面涉及一种从混合物中除去低分子量载剂的方法，其中混合物包括高分子量组分或微生物和低分子量载剂。提供包括混合物的多个储存器，其中混合物包含高分子量组分和低分子量载剂。储存器包含半透膜。加压储存器以强制低分子量载剂通过半透膜以产生载剂除去缓冲液的剩余物。混合混合物，同时对储存器加压，以除去在半透膜表面处剩余物的堆积。
本公开另一方面涉及一种从混合物中除去低分子量载剂的系统，其中混合物包括高分子量组分或微生物和低分子量载剂。用于容纳具有半透膜的多个储存器，和用于在膜上产生压力差以强制第一缓冲液通过膜并在储存器中制备除去第一缓冲液的剩余物的压力室。系统还包括用于混合混合物同时从混合物中除去载剂的混合器。
附图说明
图1是压力组件的透视图；
图2是室门打开的压力组件的透视图；
图3是压力组件的侧视图；
图4是压力组件的过滤单元的透视图；
图5是未显示壁板的过滤单元的透视图；
图6是过滤单元的另一透视图；
图7是未显示接收板的过滤单元的透视图；
图8是未显示下部外壳的过滤单元的透视图；
图9是缓冲液交换系统的示意图；
图10是API配制系统的示意图；
图11是缓冲液交换系统的另一实施方式的示意图；
图12是图11的过滤单元的透视图；
图13是图11的过滤单元的横截面透视图；和
图14是在不同涡流RPM下过滤体积对时间的图。
整个附图对应的参考标记指示对应的部件。
具体实施方式
用于交换缓冲液的系统78的实施方式在图9中显示。该系统适合于例如从包含缓冲液和生物组分的混合物中自动交换缓冲液。该系统包括缓冲液交换储存器中作为平板92外壳的压力组件5。混合物的生物组分可选自蛋白质、肽、抗原、抗体、酶、微生物、DNA、RNA等等。如本文所述，初始混合物包括在混合物储存器中以第一缓冲液作为滤液从混合物中过滤后留下的剩余物或“除去第一缓冲液的剩余物”。基于滤液和/或剩余物的检测量第二缓冲液被加至储存器中。第二缓冲液与第一缓冲液相比可包括不同的组分、pH、浓度和/或纯度。初始混合物还可以也包括在过滤期间保留的其他组分(例如赋形剂等等)。
第二缓冲液可以以与第一缓冲液相同的体积量添加以维持生物组分的浓度或者以不同比例添加以浓缩或稀释组分。在本公开的一些实施方式中，从每个储存器中除去的第一缓冲液与添加到储存器的第二缓冲液的体积比为约1:1。在其他实施方式中，从每个储存器中除去的第一缓冲液与添加到储存器的第二缓冲液的体积比小于1:1以稀释生物组分。在其他实施方式中，体积比大于1:1以浓缩生物组分。
用于缓冲液交换的系统包括在图1中一般称为“5”的压力组件。应当注意，尽管可以参照缓冲溶液的交换描述压力组件，但是压力组件5也可以用于将高分子量组分与低分子量组分分离(术语“高”和“低”相对于彼此使用)。示例性方法包括过滤来自纸浆厂的废物，从牛奶中去除奶酪(例如，过滤牛奶)，病原体(例如细菌，酵母，真菌)，过程和废水处理，酶回收，果汁浓缩和澄清，透析和其他血液处理，生物溶液如裂解物和沉淀物的澄清，以及从用于造粒或进一步加工的微量级的培养物中收集酵母和细菌细胞。此类纯化方法可包括在过滤操作期间混合(例如涡流)以防止在如下所述的对半透膜表面的污染。
压力组件5包括限定室19(图2)的上部外壳7和包括用于密封该室的室门11(图1)。组件5包括功能盖13可用来固定在缓冲液交换期间使用的另外的储存器(例如微量滴定板)，和/或包括清理储存器的吸水垫。功能盖13可以是可除去的，以允许接近室19内的系统部件。
通过使用制动器45(图3，壁板未显示)和与门11相连的枢轴支架45，室门11可以升高以密封室或者降低。当降低室门11时，可操作制动器49将室门11撤回在轨道41上。一旦撤回室门11，过滤单元21可用来装载过滤孔(例如，微量滴定板)并添加缓冲液到混合物中。如图所示，制动器45、49是圆柱体。在其他实施方式中，使用其他适合的制动器系统。圆柱体可以是用通过空气口69(图8)供给的空气气动。
压力组件5包括过滤单元21，用于固定和过滤过滤储存器或过滤“井”(未显示)内的混合物。参考图4，过滤孔(本文也称作基底)(未显示)被手动降低到过滤单元21的接收器板27的开口23中。如图4中所示出的，接收器板27包括96个开口23用于容纳诸如在微量滴定板中的96个过滤孔。在多个实施方式中，接收板27包括至少2个开口或至少约3个、5个、10个、12个、16个、48个或至少约96个开口或更多。在这点上，本文使用术语“微量滴定板”不应被认为是限制性的且可使用将单独的储存器传送到系统的任何适合的基底。在其他实施方式中，储存器与系统是一体的(即，本身成为系统的一部分)。
过滤井可以通过降低井穿过室门开口或通过使用自动装载组件(未显示)手动地放置在接收器板27的开口23内。
通常，每个过滤井包括半透膜，该半透膜形成井的底部以允许生物混合物的过滤。在对腔室19加压时，压力差穿过膜以促进缓冲溶液通过膜并在储存器中产生除去缓冲液的剩余物。过滤基底可具有2个孔或至少约3个、5个、10个、12个、16个、48个或至少约96个孔或更多。孔的体积可以为约75ml或更小，或在其他实施方式中约25ml或更小，约16ml或更小，约8ml或更小，约4ml或更小，约1ml或更小，约750μl或更小，约500μl或更小或约250μl或更小。
半透膜一般具有小于被期望保留在储存器中的生物组分的孔径。例如，蛋白可具有20kDa或更大的尺寸且小于20kDa的孔径将用于保留蛋白。取决于生物组分，半透膜可以是超细过滤或纳米过滤尺寸的膜。在本公开内容的多个实施方式中，膜可具有约1000kDa或更小、约100kDa或更小或约10kDa或更小的孔径。商用的超细过滤膜包括与标准接收板兼容的来自EMD Millipore(Billerica，MA)的ULTRACEL-10膜。
当包含半透膜的储存器装载到过滤单元21时，室19被加压。空气或惰性气体被供给到与压力调节器55液体(供给线和返回线未显示)连通的口69(图8)。调节的压力被压力显示器59示出。压力调节器55与电磁阀53液体连通以加压压力室19(图2)。系统还包括用于控制制动器45、49(图3)的制动器电磁线圈63。系统包括压力释放阀71以防止系统的过度加压。调节器55、展示器59和电磁线圈53、63被罩在下部外壳67中的压力室之下(图1)。
室19可加压到至少约5psig(磅/英寸2)或至少约75psig的压力，或者如在其它实施方式中，至少约10psig，至少约30psig，至少约50psig或至少约75psig，以除去滤液(例如，约5psig到约100psig，约10psig到约100psig，或约5psig到约75psig)。滤液可被收集在滤液室89(图7)中并通过口75从过滤单元21中除去。收集的滤液可通过口67(图8)离开压力系统并被引入废物储存器(未显示)中。
在一些实施方式中，压力室19被加压以强制缓冲液通过半透膜同时混合生物混合物以防止在半透膜的表面污染(即剩余物(例如蛋白质)的堆积)。
混合通过涡流适当地完成。过滤单元21包括涡流单元99(图4)，其以圆周或轨道运动快速振荡以在混合物内产生涡流。通常，涡流在垂直于滤液流动方向的方向上发生，以减少渗余物在膜上的积聚。涡流单元99包括涡流驱动器(未显示)，以使接收器板27和容纳在板的开口23中的储存器(未显示)振荡。
涡流单元99可以振荡以约500rpm或更高，约1000rpm或更高，约1500rpm或更高或约2000rpm或更高(例如，约500rpm至约2500rpm或约1000rpm至约约2000rpm)。涡流单元99的振荡通过隔离器91(图5)与系统的其余部分隔离。螺栓81(图6)用于将基板83固定到涡流单元21的固定部分。固定螺钉(图4)将基板83附接到压力室的壳体。
用于自动化缓冲液交换的系统包括用于检测从每个储存器除去的滤液(即，第一缓冲液)的量(例如，体积或质量)和/或滞留物的量(即，除去第一缓冲液的剩余物)。传感器可以通过任何合适的方法操作，包括声学感测，电容，光，反射率，移位的空气体积或重量(即，质量)。在这点上，检测的滤液和/或滞留物的“量”可以指物质的体积，质量或液位。在本公开的一些实施例中，通过在(即，以实时方式)或过滤之后感测每个储存器中的液体液位的检测量。
过滤可以在几个循环中进行，其中混合物仅部分消耗缓冲液以维持生物组分的活性。可以进行几个循环的缓冲液交换，直到达到目标交换(例如，第一缓冲液至少约95％，至少约99％或甚至至少约99.9％已经被第二缓冲液交换)。
在过滤之后，室19被减压并且室门11(图1)被打开。X-Y平台70(图9)移动到室开口，固定过滤井并将其从室中移出并将储存器运送到感测站。在感测站，诸如非接触高度传感器的传感器72检测从每个储存器除去的第一缓冲液的量。或者，传感器可以存在于压力室19中，以原位测量从储存器中除去的第一缓冲液的量。
传感器72可以产生与从单独的储存器除去到控制系统(未显示)的第一缓冲液检测量的相关信号，控制系统可操作以控制用于将第二缓冲液分配到储存器中的分配系统。添加到每个储存器的第二缓冲液的量可以基于从储存器中除去的第一缓冲液的检测量(例如，基于感测到的储存器中缓冲液耗尽剩余物的水平)。分配系统可以包括X-Y平台70和分配器82(即分配尖端)。
在一些实施方式中，储存器从压力室19转移到用于向每个储存器添加第二缓冲液的系统中的另一工作站。在其他实施方式中，第二缓冲液与原位过滤储存器一起加入。
在实现所需的第二缓冲液的交换度之后，可以进一步处理(例如，添加表面活性剂)和/或分析生物成分。在一些实施方式中，储存器的生物成分被合并用于进一步处理或分析。
缓冲液交换系统(图9)可以包括用于缓冲液交换的附加站和储存器，包括多个缓冲液源储存器94、分配器废物储存器84、蛋白质供应源98、表面活性剂供应源86、分配末端88、最终配制站96、混合物温度控制装置(未显示)和/或起动和校准站90。
使用上述缓冲液交换方法的适于制备制剂和将活性药物成分(API)交换到感兴趣制剂中的系统58显示在图10中。系统58包括x-y平台64，分配末端(例如，X6，X12)66，68，pH洗涤站52，启动站54和校准站56。系统58还包括各种赋形剂62、制剂储存器38、储备缓冲液40、滴定和缓冲液储存46和酸(例如HCL)储存器42和碱(例如，NaOH)储存器44。
用于制剂制备和缓冲液交换的系统151的另一个实施方式显示在图11中。系统151用于从储备缓冲液和赋形剂制备工作制剂(例如具有特定pH的制剂)和浓度，并将感兴趣的生物成分(例如蛋白质)交换为这些工作制剂。
系统151包括过滤单元或“缓冲液交换模块”103。在所示的实施方式中，过滤单元103包括开口119(图13)，以接收并形成具有半透膜的六个配方储存器(未显示)。过滤单元151可以包括更多或更少的开口119(例如，至少2个、至少3个、至少5个、至少10个、至少12个、至少16个、至少48个或至少96个储存器)。具有生物成分和第一缓冲液的工作制剂被制备在或转移到每个储存器(未显示)中。组件可以通过储存器通过形成在盖175中的进入开口171(图12)添加，用于密封储存器。
缓冲液交换模块151被加压以强制第一缓冲液通过半透膜并离开储存器。加压可以通过将惰性气体例如N2注入储存器中以实现更高的过滤速率来实现。在除去第一缓冲液期间或之后，将第二缓冲液引入储存器中。
可以使用加压的惰性气体实时测量和监测每个储存器中的液位。测量在给定压力下用给定惰性气体流加压单个储存器所需的时间，并用于计算储存器中的总空隙体积。然后可以进一步使用储层中的体积的实时监测来计算通过半透膜的实时流速。
可以在给定实时体积反馈的情况下以编程方式完成第二缓冲液的重新填充。例如，系统151可以包括控制器，其被编程为重新填充储存器(1)一旦达到指定体积，(2)一旦达到预定时间，或(3)在根据算法计算的体积和时间的组合之后，最小化缓冲区交换处理时间。可以添加第二缓冲液以(1)在进行缓冲液交换时保持溶液中生物成分的恒定浓度，(2)在进行缓冲液交换时保持溶液中生物成分的最大浓度，或(3)浓缩生物成分达到可编程值。
类似地，可以在给定实时体积反馈(即，可以使用动态涡流)的情况下以编程方式激活涡流。系统151可以包括控制器，其被编程以控制涡流(1)，一旦达到指定的最小流速就开始，(2)维持恒定的流速，(3)以设定的时间/计划，或(4)作为流速和时间的函数，以算法计算以在最小涡流的情况下实现所需的缓冲液交换过程时间。
继续交换过程，直到达到交换的目标百分比。通常重复交换循环，直到至少约95％，至少约99％或甚至至少约99.9％的缓冲液已经交换。一旦交换完成，系统可以向每种制剂中加入目标量的表面活性剂。包括完全交换的制剂的储存器(未显示)可以从过滤单元103中取出用于进一步处理。
在过滤期间储存器内容物的混合可以通过涡流进行。过滤单元103包括涡流单元105，其以圆形或轨道运动快速振荡以在混合物内产生涡流。涡流单元105可以以与上述单元99(图4)类似的方式操作。涡流单元105还可以用于通过例如加热或冷却液体的循环对混合物进行温度控制。
系统151可以包括x-y平台125，并且可以包括用于缓冲液交换的另外的站和储存器。另外的站和储存器包括蛋白储备储存器131，成对缓冲源储存器121，分配器废物储存器101，洗涤储存器113，赋形剂储存器133，具有搅拌单元111的工作缓冲站109和表面活性剂供应135。
实施例
本公开的方法通过以下实施例进一步说明。这些实施例不应被视为是限制性的。
实施例1：振荡速率与IqG抗体在PBS中过滤的比较
图12的显示了使用60psi压力和2mm轨道用于以不同RPM涡流的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)中10mg/mL IgG抗体的过滤速率的图。
实施例2：过滤的IqG中多克隆IqG抗体的浓度
在以下条件下回收高浓度多克隆IgG：
多克隆IgG浓度：72mg/mL(大约消光系数：每1mg/mL为1.4AU)
缓冲液：PBS pH 6.98
交换缓冲液：PBS pH 5.98
使用缓冲液交换模块原型和CM3在96孔微量滴定板中对上述样品进行六次压力混合和再填充循环
每个循环为约90分钟(77分钟压力循环过滤50％体积，3分钟水平检查，10分钟用于液体添加)
过滤后，手动合并96孔微量滴定板的孔中的材料，但是该步骤也可以用自动化系统进行
在来自～38mL交换的材料的15mL等分试样上测量UV和pH
表1：交换前后缓冲液的UV数据
交换后的缓冲液基本上没有观察到蛋白质的损失。
如本文所用，当与尺寸，浓度，温度或其它物理或化学性质或特性的范围结合使用时，术语“约”，“基本上”，“基本上”和“大约”覆盖可能存在于属性或特性的范围的上限和/或下限中的变化，包括例如由舍入，测量方法或其他统计变化导致的变化。
当介绍本公开或其实施例的要素时，冠词“一”，“一个”，“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个要素。术语“包括”，“含有”，“容纳”和“具有”旨在是包括性的，并且意味着可以存在除所列出的元件之外的附加元件。指示特定方向(例如，“顶部”，“底部”，“侧面”等)的术语的使用是为了方便描述，并且不需要所描述物品的任何特定取向。
在不脱离本公开范围的情况下可以对上述构造和方法进行各种改变，本文旨在将上述说明书中所包含的和附图中所示的所有内容解释说明，其不旨在是限制性的。

Claims (54)

1.一种用于从混合物中交换缓冲液的自动化方法，其中混合物包括缓冲液和生物成分，所述方法包括：
提供容纳混合物的多个单独的储存器，混合物包括生物成分和第一缓冲液，储存器包括半透膜；
加压储存器以强制第一缓冲液通过半透膜来制备缓冲液除净缓冲液除净的剩余物；
检测从单独的储存器中所除去的第一缓冲液的量；和
将第二缓冲液添加到储存器，添加到单个储存器的第二缓冲液的量由从储存器除去的第一缓冲液的检测量确定。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括混合混合物以减少膜的污染。
3.根据权利要求2所述的方法，实施的混合过程在完成对储存器进行加压强制第一缓冲液通过半透膜以制备缓冲液除净的剩余物的同时减少膜的污染。
4.根据权利要求2或3所述的方法，所述混合包括涡流搅拌混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，所述涡流发生在垂直于流动方向的方向上以减少污染。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的方法，所述方法包括在两个或更多个周期中添加第二缓冲液，直到实现第一缓冲液的目标交换。
7.根据权利要求3所述的方法，所述涡流被控制以维持通过半透膜的恒定流速。
8.根据权利要求3所述的方法，所述涡流被控制以维持通过半透膜的最小流速。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的方法，所述从单个储存器中除去的第一缓冲液的量通过感测储存器中混合物的液位来检测。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的方法，所述从单个储存器中除去的第一缓冲液的量通过声学感测、电容、光反射率、加压时间或重量测量来检测。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的方法，所述从单个储存器中除去的第一缓冲液的检测量是检测到的体积。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的方法，所述生物成分选自由蛋白质、肽、抗原、抗体、酶、微生物DNA和RNA构成的组。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的方法，所述生物成分是蛋白质，并且具有的分子量大于约20kDa。
14.根据权利要求1至13中任意一项所述的方法，所述方法进一步包括发送有关从单独储存器除去第一缓冲液检测量的信号到控制系统以便控制分散第二缓冲液进入该储存器的分散系统。
15.根据权利要求14所述的方法，其中的第二缓冲液在第一缓冲液从储存器中除去的同时添加到该储存器。
16.根据权利要求1至15中任意一项所述的方法，所述半透膜的特征在于除去分子量为约100kDa或更低的组分。
17.根据权利要求1至15中任意一项所述的方法，所述半透膜的特征在于除去分子量为约10kDa或更低的组分。
18.根据权利要求1至17中任意一项所述的方法，所述每个储存器的工作体积为约75ml或更小、约25ml或更小、约16ml或更小、约8ml或更小、约4ml或更小、约1ml或更小、约750μl或更小、约500μl或更小或约250μl或更小。
19.根据权利要求1至18中任意一项所述的方法，所述系统包含至少3个，至少5个、至少10个、至少12个、至少16个、至少48个或至少96个储存器同时交换缓冲液。
20.根据权利要求1至19中任意一项所述的方法，所述方法包括在缓冲液交换期间控制混合物的温度。
21.根据权利要求1至20中任意一项所述的方法，所述缓冲液还包含赋形剂。
22.根据权利要求1至21中任意一项所述的方法，所述储存器安装在单个基底上。
23.根据权利要求1至22中任意一项所述的方法，所述从每个储存器除去的第一缓冲液和添加到储存器的第二缓冲液的体积比为约1:1。
24.根据权利要求1至22中任意一项所述的方法，所述从每个储存器除去的第一缓冲液和添加至所述储存器的第二缓冲液的体积比小于1:1以稀释生物成分或大于1:1以浓缩生物成分。
25.一种用于从混合物中交换缓冲液的自动化系统，其中混合物包括缓冲液和生物成分，所述系统包括：
用于接收具有半透膜的多个储存器，和用于在膜上产生压力差以强制第一缓冲液通过膜并在储存器中除去第一缓冲液从而制备剩余物的压力室；
用于检测储存器中液位的传感器；和
用于向储存器添加第二缓冲液的分配系统，分配系统被配置为基于感测储存器中缓冲液除净的剩余物的液位向储存器添加一定量的第二缓冲液。
26.根据权利要求25所述的系统，所述系统还包括混合该混合物，同时从混合物中除去第一缓冲液。
27.根据权利要求26所述的系统，所述混合器是涡流混合器。
28.根据权利要求25至27中任意一项所述的系统，所述系统还包括用于收集被强制通过半透膜的滤液的废物储存器。
29.根据权利要求25至28中任意一项所述的系统，所述系统还包括用于控制混合物温度的温度控制装置。
30.根据权利要求25至29中任意一项所述的系统，所述系统还包括多个供给缓冲液的储存器。
31.根据权利要求25至30中任意一项所述的系统，所述系统还包括控制系统，基于来自传感器的信号控制分配器以将第二缓冲液分配到储存器中。
32.根据权利要求25至31中任意一项所述的系统，所述传感器可操作用于声学感测、电容感测、光反射、加压时间或重量测量。
33.根据权利要求25至32中任意一项所述的系统，与储存器结合，所述储存器包括半透膜，其特征在于除去分子量为约100kDa或更小的组分。
34.根据权利要求25至32中任意一项所述的系统，与储存器组合，所述储存器包括半透膜，其特征在于除去分子量为约10kDa或更小的组分。
35.根据权利要求33或34所述的系统，所述每个储存器的工作体积为约75ml或更小、约25ml或更小、约16ml或更小、约8ml或更小、约4ml或更小、约1ml或更小、约750μl或更小、约500μl或更小或约250μl或更小。
36.根据权利要求33至35中任意一项所述的系统，所述系统包含至少2个、至少3个、至少5个、至少10个、至少12个、至少16个、至少48个或至少约96个储存器。
37.根据权利要求25至36中任意一项所述的系统，所述系统还包括至少2、至少3、至少5、至少10、至少12、至少16、至少48或至少约96个开口以容纳储存器。
38.一种从混合物中除去低分子量载剂的方法，其中混合物包括高分子量组分或微生物和低分子量载剂，所述方法包括：
提供容纳混合物的多个储存器，其中混合物包括高分子量组分和低分子量载剂，所述储存器上含有半透膜；
加压储存器以强制低分子量载剂通过半透膜以产生除去载剂的剩余物；和
混合混合物，同时对储存器加压，以除去在半透膜的表面处剩余物的积聚。
39.根据权利要求38所述的方法，对所述混合物涡流搅拌的同时对储存器加压以消除半透膜表面处剩余物的堆积。
40.根据权利要求39所述的方法，所述涡流发生在垂直于流动方向的方向上以减少污染。
41.根据权利要求38至40中任意一项所述的方法，所述高分子量组分选自包括蛋白质、肽、抗原、抗体、酶、微生物DNA和RNA的类别。
42.根据权利要求38至41中任意一项所述的方法，所述半透膜的特征在于除去分子量为约100kDa或更低的组分。
43.根据权利要求38至41中任意一项所述的方法，所述半透膜的特征在于除去分子量为约10kDa或更低的组分。
44.根据权利要求38至43中任意一项所述的方法，所述每个储存器的工作体积为约75ml或更小、约25ml或更小、约16ml或更小、约8ml或更小、约4ml或更小、约1ml或更小、约750μl或更小、约500μl或更小或约250μl或更小。
45.根据权利要求38至44中任意一项所述的方法，其中至少3个、至少5个、至少10个、至少12个、至少16个、至少48个或至少96个储存器同时交换缓冲液。
46.根据权利要求38至45中任意一项所述的方法，所述储存器安装在单个基底上。
47.一种从混合物中除去低分子量载体的系统，其中混合物包括高分子量组分或微生物和低分子量载体，所述系统包括：
用于容纳具有半透膜的多个储存器，和用于在膜上产生压力差以强制第一缓冲液通过膜并在储存器中制备第一缓冲液耗尽的剩余物的压力室；和
用于混合混合物同时从混合物中除去载体的混合器。
48.根据权利要求47所述的系统，其中所述混合器是涡流混合器，用于涡流混合物，同时从混合物中除去载剂。
49.根据权利要求47或48所述的系统，还包括用于收集被强制通过所述半透膜的滤液的废物储存器。
50.根据权利要求47至49中任意一项所述的系统，与储存器相组合，所述储存器含有半透膜，其特征在于除去分子量为约100kDa或更低的组分。
51.根据权利要求47至49中任意一项所述的系统，与储存器相组合，所述储存器包括半透膜，其特征在于除去分子量为约10kDa或更低的组分。
52.根据权利要求50或51所述的系统，所述每个储存器的工作体积为约75ml或更小、约25ml或更小、约16ml或更小、约8ml或更小、约4ml或更小、约1ml或更小、约750μl或更小、约500μl或更少或约250μl或更小。
53.根据权利要求50至52中任意一项所述的系统，所述系统包括至少2个、至少3个、至少5个、至少10个、至少12个、至少16个、至少48个或至少约96个储存器。
54.根据权利要求47至53中任意一项所述的系统，所述系统还包括至少2、至少3个、至少5个、至少10个、至少12个、至少16个、至少48个或至少约96个开口以容纳储存器。
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