ES2959185T3 - Sistemas y métodos de intercambio de soluciones tampón - Google Patents

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Abstract

Se describen sistemas y métodos para intercambiar soluciones tampón. De acuerdo con algunas realizaciones, los métodos y sistemas para el intercambio de tampón pueden automatizarse y/o los métodos y sistemas pueden incluir la mezcla durante las operaciones de filtrado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistemas y métodos de intercambio de soluciones tampón
Campo de la divulgación
El campo de la divulgación se relaciona con sistemas y métodos para intercambiar soluciones tampón y, según realizaciones particulares, métodos y sistemas automatizados para intercambio de tampón y/o métodos y sistemas que incluyen mezcla (por ejemplo, mezcla en vórtex) durante las operaciones de filtrado.
Antecedentes
Se pueden formular diversos componentes biológicos, tal como proteínas, para análisis y/o procesamiento posterior. Dichos componentes biológicos se pueden preparar en soluciones tampón para mantener un intervalo de pH relativamente estrecho en el que el componente es biológicamente activo y permanece viable. Puede ser deseable intercambiar soluciones tampón para un posterior procesamiento posterior del componente biológico. Tal intercambio de tampón puede ser relativamente difícil ya que el componente biológico debe filtrarse de la solución tampón nativa e intercambiarse con una segunda solución tampón sin alterar la actividad y viabilidad del componente biológico. Los documentos WO2012/171030, US2006/0171850 y US2005/0161377 divulgan métodos y sistemas para intercambiar soluciones tampón de aditivos.
Existe una necesidad de métodos y sistemas para el intercambio automatizado de soluciones tampón con procesamiento paralelo de componentes biológicos.
Sumario
Un aspecto de la presente divulgación está dirigido a un método automatizado para el intercambio de soluciones tampón a partir de mezclas que comprenden una solución tampón y un componente biológico, como se define en la reivindicación 1.
Se proporciona una pluralidad de depósitos individuales que contienen una mezcla que comprende un componente biológico y una primera solución tampón. Los depósitos contienen una membrana semipermeable. Los depósitos se presurizan para forzar la primera solución tampón a través de la membrana semipermeable para producir un residuo sin tampón. Se detectan las cantidades del primer tampón que se eliminaron de los depósitos individuales. Se agrega un segundo tampón a los depósitos. La cantidad de segundo tampón añadido a los depósitos individuales está determinada por la cantidad detectada de primer tampón que se eliminó del depósito.
Otro aspecto de la presente divulgación está dirigido a un sistema para el intercambio automatizado de soluciones tampón a partir de mezclas que comprenden una solución tampón y un componente biológico, como se define en la reivindicación 15.
El sistema incluye una cámara de presión para recibir una pluralidad de depósitos que tienen una membrana semipermeable y para crear una diferencia de presión a través de la membrana para forzar una primera solución tampón a través de la membrana y producir un primer residuo sin tampón en el depósito. El sistema incluye un sensor para detectar el nivel de fluido en los depósitos y un sistema dispensador para agregar una segunda solución tampón a los depósitos. El sistema dispensador está configurado para agregar una cantidad de segundo tampón a los depósitos en función del nivel detectado del residuo sin tampón en los depósitos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista en perspectiva de un conjunto de presión;
La figura 2 es una vista en perspectiva del conjunto de presión con la puerta de la cámara abierta;
La figura 3 es una vista lateral del conjunto de presión;
La figura 4 es una vista en perspectiva de una unidad de filtración del conjunto de presión;
La figura 5 es una vista en perspectiva de la unidad de filtración con un panel no mostrado;
La figura 6 es otra vista en perspectiva de la unidad de filtración;
La figura 7 es una vista en perspectiva de la unidad de filtración sin mostrar la placa receptora; La figura 8 es una vista en perspectiva de la unidad de filtración sin mostrar la carcasa inferior; La figura 9 es una vista esquemática de un sistema de intercambio de tampón;
La figura 10 es una vista esquemática de un sistema de formulación de API;
La figura 11 es una vista esquemática de un sistema de intercambio de tampón no según la invención;
La figura 12 es una vista en perspectiva de la unidad de filtración de la figura 11;
La figura 13 es una vista en perspectiva en sección transversal de la unidad de filtración de la figura 11; y
La figura 14 es un gráfico del volumen de filtración a lo largo del tiempo a diferentes RPM de vórtice.
Los caracteres de referencia correspondientes indican partes correspondientes en todos los dibujos.
Descripción detallada
En la figura 9 se muestra una realización de un sistema 78 para intercambiar soluciones tampón. El sistema es adecuado, por ejemplo, para el intercambio automatizado de soluciones tampón de mezclas que contienen un tampón y un componente biológico. El sistema incluye un conjunto de presión 5 para alojar una placa 92 de depósitos de intercambio de tampones. El componente biológico de la mezcla se puede seleccionar entre proteínas, péptidos, antígenos, anticuerpos, enzimas, microorganismos, ADN, ARN y similares. Como se usa en el presente documento, la mezcla inicial incluye una primera solución tampón que se filtra de la mezcla como un filtrado dejando un retenido o "primer residuo sin tampón" en el depósito de la mezcla. Se añade una segunda solución tampón al depósito en función de la cantidad detectada de filtrado y/o retenido. El segundo tampón puede incluir una composición, pH, concentración y/o pureza diferentes con respecto al primer tampón. La mezcla inicial también puede incluir otros componentes (por ejemplo, excipientes y similares) que también se retienen durante la filtración.
El segundo tampón se puede añadir en la misma cantidad volumétrica que el primer tampón para mantener la concentración de los componentes biológicos o se puede añadir en una proporción diferente para concentrar o diluir el componente. En algunas realizaciones de la presente divulgación, la relación volumétrica del primer tampón retirado de cada depósito y el segundo tampón agregado al depósito es aproximadamente 1:1. En otras realizaciones, la relación volumétrica del primer tampón retirado de cada depósito y el segundo tampón agregado a los depósitos es inferior a 1:1 para diluir el componente biológico. Aún en otras realizaciones, la relación volumétrica es mayor que 1:1 para concentrar el componente biológico.
El sistema para el intercambio de tampón incluye un conjunto de presión denominado generalmente "5" en la figura 1. Cabe señalar que, si bien el conjunto de presión puede describirse con referencia al intercambio de soluciones tampón, el conjunto de presión 5 también puede usarse para separar un componente de alto peso molecular de un componente de bajo peso molecular (los términos "alto" y "bajo" se utilizan con referencia entre sí). Los procesos ilustrativos incluyen filtración de efluentes de fábricas de pulpa de papel, fabricación de queso (por ejemplo, filtrado de leche), eliminación de patógenos (por ejemplo, bacterias, levaduras, hongos) de la leche, tratamiento de aguas residuales y de proceso, recuperación de enzimas, concentración y clarificación de jugos de frutas, diálisis y otros tratamientos de la sangre, clarificación de soluciones biológicas como lisados y precipitados y recolección de levaduras y células bacterianas de cultivos a microescala para su granulación o procesamiento posterior. Dichos métodos de purificación pueden implicar mezclar (por ejemplo, mezcla en vórtex) durante la operación de filtrado para evitar la incrustación de la superficie de la membrana semipermeable como se describe a continuación.
El conjunto de presión 5 incluye una carcasa superior 7 que define una cámara 19 (figura 2) e incluye una puerta de cámara 11 (figura 1) para sellar la cámara. El conjunto 5 incluye una cubierta funcional 13 que puede usarse para asegurar depósitos adicionales (por ejemplo, placas de microtitulación) usados durante el intercambio de tampón y/o incluye esteras secantes para limpiar los depósitos. La cubierta funcional 13 puede ser extraíble para permitir el acceso a los componentes del sistema dentro de la cámara 19.
La puerta de la cámara 11 puede elevarse para sellar la cámara o puede bajarse mediante el uso del actuador 45 (figura 3, panel lateral no mostrado) y el soporte de pivote 45 que está conectado a la puerta 11. Al bajar la puerta de la cámara 11, se puede operar el actuador 49 para retraer la puerta de la cámara 11 sobre un carril 41. Al retraerse la puerta de la cámara 11, se puede acceder a la unidad de filtración 21 para cargar los pocillos de filtración (por ejemplo, una placa de microtitulación) y añadir tampón a las mezclas. Como se muestra, los accionadores 45, 49 son cilindros. En otras realizaciones, se utilizan otros sistemas accionadores adecuados. Los cilindros pueden ser neumáticos con aire suministrado a través del puerto de aire 69 (figura 8).
El conjunto de presión 5 incluye una unidad de filtración 21 para asegurar y filtrar mezclas dentro de depósitos de filtración o "pozos" (no mostrados). Con referencia a la figura 4, los pozos de filtración (también denominados en el presente documento "sustrato") (no mostrados) se bajan manualmente dentro de las aberturas 23 de una placa receptora 27 de la unidad de filtración 21. Como se muestra en la figura 4, la placa receptora 27 incluye 96 aberturas 23 para recibir 96 pocilios de filtración, como en una placa de microtitulación. En diversas realizaciones, la placa receptora 27 incluye al menos 2 aberturas o al menos aproximadamente 3, 5, 10, 12, 16, 48 o al menos aproximadamente 96 aberturas o más. A este respecto, el uso del término "placa de microtitulación" en el presente documento no debe considerarse limitante y puede usarse cualquier sustrato adecuado para suministrar depósitos individuales al sistema. En otras realizaciones, los depósitos son integrales con el sistema (es decir, forman parte del propio sistema).
Los pocillos de filtración se pueden colocar dentro de las aberturas 23 de la placa receptora 27 manualmente bajando los pocillos a través de la abertura de la puerta de la cámara o mediante el uso de un conjunto de carga automatizado (no mostrado).
Generalmente, cada pozo de filtración incluye una membrana semipermeable que forma el fondo del pozo para permitir la filtración de la mezcla biológica. Al presurizar la cámara 19, se forma una diferencia de presión a través de la membrana para forzar la solución tampón a través de la membrana y producir un residuo sin tampón en el depósito. El sustrato de filtración puede tener 2 pocillos o al menos aproximadamente 3, 5, 10, 12, 16, 48 o al menos aproximadamente 96 pocillos o más. El volumen de los pocillos puede ser aproximadamente 75 ml o menos o, como en otras realizaciones, aproximadamente 25 ml o menos, aproximadamente 16 ml o menos, aproximadamente 8 ml o menos, aproximadamente 4 ml o menos, aproximadamente 1 ml o menos, aproximadamente 750 μl o menos, aproximadamente 500 μl o menos o aproximadamente 250 μl o menos.
La membrana semipermeable generalmente tendrá un tamaño de poro menor que el tamaño del componente biológico que se desea retener en los depósitos. Por ejemplo, las proteínas pueden tener un tamaño de 20 kDa o más y se usarían tamaños de poro de menos de 20 kDa para retener la proteína. Dependiendo del componente biológico, la membrana semipermeable puede ser una membrana del tamaño de una ultrafiltración o una nanofiltración. En diversas realizaciones de la presente divulgación, la membrana puede tener tamaños de poro de aproximadamente 1000 kDa o menos, aproximadamente 100 kDa o menos o aproximadamente 10 kDa o menos. Las membranas de ultrafiltración disponibles comercialmente incluyen la membrana ULTRACEL-10 de Merck Millipore (Billerica, MA) que es compatible con placas receptoras estándar.
Al cargar los depósitos que contienen la membrana semipermeable en la unidad de filtración 21, la cámara 19 se presuriza. Se suministra aire o gas inerte al puerto 69 (figura 8) que está en comunicación fluida con un regulador de presión 55 (no se muestran las líneas de suministro y retorno). La presión regulada se indica mediante un indicador de presión 59. El regulador de presión 55 está en comunicación fluida con una válvula solenoide 53 para presurizar la cámara de presión 19 (figura 2). El sistema también incluye solenoides actuadores 63 para controlar los actuadores 45, 49 (figura 3). El sistema incluye una válvula de alivio de presión 71 para evitar la sobrepresurización del sistema. El regulador 55, la pantalla 59 y los solenoides 53, 63 están alojados debajo de la cámara de presión en una carcasa inferior 67 (figura 1).
La cámara 19 puede presurizarse a una presión de al menos aproximadamente 5 psig (34 kPa) o, como en otras realizaciones, al menos aproximadamente 10 psig (69 kPa), al menos aproximadamente 30 psig (207 kPa), al menos aproximadamente 50 psig (345 kPa) o al menos aproximadamente 75 psig (517 kPa) para eliminar el filtrado (por ejemplo, desde aproximadamente 5 psig (34 kPa) hasta aproximadamente 100 psig (689 kPa), desde aproximadamente 10 psig (34 kPa) hasta aproximadamente 100 psig (689 kPa), o desde aproximadamente 5 psig (34 kPa) hasta aproximadamente 75 psig (517 kPa)). El filtrado puede recogerse en una cámara de filtrado 89 (figura 7) y retirarse de la unidad de filtración 21 a través del puerto 75. El filtrado recogido puede salir del sistema de presión a través del puerto 67 (figura 8) e introducirse en un contenedor de residuos (no mostrado).
En algunas realizaciones, la cámara de presión 19 está presurizada para forzar la solución tampón a través de la membrana semipermeable mientras se mezcla simultáneamente la mezcla biológica para evitar la incrustación (es decir, la acumulación de residuos (por ejemplo, proteína)) en una superficie de la membrana semipermeable.
La mezcla se logra adecuadamente mediante mezcla en vórtex. La unidad de filtración 21 incluye una unidad de vórtice 99 (figura 4) que oscila rápidamente en un movimiento circular u orbital para crear un vórtice dentro de la mezcla. Generalmente, la mezcla en vórtex se produce en una dirección normal a la dirección del flujo del filtrado para reducir la acumulación de retenido en la membrana. La unidad de vórtice 99 incluye un motor de vórtice (no mostrado) para hacer oscilar la placa receptora 27 y los depósitos (no mostrados) recibidos en las aberturas 23 de la placa.
La unidad de vórtice 99 puede oscilar a aproximadamente 500 rpm o más, aproximadamente 1000 rpm o más, aproximadamente 1500 rpm o más o aproximadamente 2000 rpm o más (por ejemplo, desde aproximadamente 500 rpm a aproximadamente 2500 rpm o desde aproximadamente 1000 rpm a aproximadamente 2000 rpm). Las oscilaciones de la unidad de vórtice 99 están aisladas del resto del sistema mediante aisladores 91 (figura 5). Se utilizan pernos roscados 81 (figura 6) para asegurar una placa base 83 a la parte estacionaria de la unidad de mezcla en vórtex 21. Los tornillos cautivos (figura 4) fijan la placa base 83 a la carcasa de la cámara de presión.
El sistema para el intercambio automatizado de tampón incluye un sensor para detectar la cantidad (por ejemplo, volumen o masa) de filtrado (es decir, primera solución tampón) eliminada de cada depósito y/o la cantidad de retenido (es decir, primer residuo sin tampón) retenido en el depósito. El sensor puede funcionar mediante cualquier método adecuado que incluya detección acústica, capacitancia, luz, reflectancia, volumen o peso de aire desplazado (es decir, masa). En este sentido, la "cantidad" de filtrado y/o retenido detectado puede referirse al volumen, masa o nivel del material. En algunas realizaciones de la presente divulgación, las cantidades se detectan detectando el nivel de fluido en cada depósito durante (es decir, en tiempo real) o después de la filtración.
La filtración se puede realizar en varios ciclos en los que la mezcla se agota solo parcialmente del tampón para mantener la viabilidad del componente biológico. Se pueden realizar varios ciclos de intercambio de tampón hasta que se logre un intercambio objetivo (por ejemplo, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 99 % o incluso al menos aproximadamente el 99,9 % del primer tampón ha sido intercambiado por el segundo tampón).
Después de la filtración, se despresuriza la cámara 19 y se abre la puerta de la cámara 11 (figura 1). Una plataforma X-Y 70 (figura 9) se mueve hacia la abertura de la cámara, asegura los pozos de filtración y los retira de la cámara y transporta los depósitos a una estación de detección. En la estación de detección, un sensor 72, tal como un sensor de altura sin contacto, detecta la cantidad de primera solución tampón extraída de cada depósito. Alternativamente, el sensor puede estar presente en la cámara de presión 19 para medir,in situ,la cantidad de primer tampón eliminado de los depósitos.
El sensor 72 puede generar una señal relacionada con la cantidad detectada del primer tampón que se eliminó de los depósitos individuales a un sistema de control (no mostrado) operable para controlar un sistema dispensador para dispensar la segunda solución tampón en los depósitos. La cantidad de segundo tampón añadido a cada depósito puede basarse en la cantidad detectada de primer tampón que se eliminó del depósito (por ejemplo, basándose en el nivel detectado del residuo sin tampón en el depósito). El sistema dispensador puede incluir una plataforma X-Y 70 y un dispensador 82 (es decir, una punta dispensadora). En algunas realizaciones, los depósitos se transfieren desde la cámara de presión 19 a otra estación de trabajo en el sistema para agregar un segundo tampón a cada depósito. En otras realizaciones, el segundo tampón se añade con los depósitos de filtraciónen el lugar.
Después de lograr el grado deseado de intercambio del segundo tampón, el componente biológico puede procesarse adicionalmente (por ejemplo, agregarse tensioactivo) y/o analizarse. En algunas realizaciones, los componentes biológicos de los depósitos se agrupan para su posterior procesamiento o análisis.
El sistema de intercambio de tampón (figura 9) puede incluir estaciones y recipientes adicionales para el intercambio de tampón que incluyen una pluralidad de contenedores de fuente de tampón 94, un recipiente dispensador de residuos 84, suministro de proteínas 98, suministro de tensioactivo 86, puntas dispensadoras 88, una estación de formulación final 96, un dispositivo de control de temperatura de la mezcla (no mostrado) y/o una estación de cebado y calibración 90.
En la figura 10 se muestra un sistema 58 adecuado para la preparación de formulaciones y el intercambio de ingrediente farmacéutico activo (API) en la formulación de interés utilizando los procesos de intercambio de tampón descritos anteriormente. El sistema 58 incluye una plataforma x-y 64, puntas dispensadoras (por ejemplo, X6, X12) 66, 68, estación de lavado de pH 52, estación de cebado 54 y estación de calibración 56. El sistema 58 también incluye varios excipientes 62, receptáculos de formulación 38, tampones madre 40, titulación y almacenamiento de tampón 46 y almacenamiento de ácido (por ejemplo, HCL) 42 y almacenamiento de base (por ejemplo, NaOH) 44.
En la figura 11 se muestra un sistema 151 para la preparación de formulaciones y el intercambio de tampones no según la invención. El sistema 151 se utiliza para preparar una formulación de trabajo (por ejemplo, una formulación con pH específico) y concentraciones de tampones madre y excipientes e intercambia el componente biológico (por ejemplo, proteína) de interés en estas formulaciones de trabajo.
El sistema 151 incluye una unidad de filtración o "módulo de intercambio de tampón" 103. En la realización ilustrada, la unidad de filtración 103 incluye aberturas 119 (figura 13) para recibir y formar un sello hermético con seis depósitos de formulación (no mostrados) que tienen una membrana semipermeable. La unidad de filtración 151 puede incluir más o menos aberturas 119 (por ejemplo, al menos 2, al menos 3, al menos 5, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 48 o al menos 96 depósitos). Se prepara o se transfiere a cada depósito (no mostrado) una formulación de trabajo que tiene un componente biológico y una primera solución tampón. Se pueden agregar componentes a través de los depósitos a través de aberturas de acceso 171 (figura 12) formadas en una cubierta 175 para sellar los depósitos.
El módulo de intercambio de tampón 151 está presurizado para forzar al primer tampón a través de la membrana semipermeable y fuera de los depósitos. La presurización se puede lograr inyectando un gas inerte como N<2>en los depósitos para permitir una mayor tasa de filtración. Se introduce una segunda solución tampón en los depósitos durante o después de la retirada de la primera solución tampón.
El nivel de líquido en cada depósito se puede medir y monitorear en tiempo real utilizando el gas inerte presurizado. El tiempo necesario para presurizar un depósito individual a una presión determinada con un flujo de gas inerte determinado se mide y se utiliza para calcular el volumen vacío total en el depósito. El monitoreo en tiempo real del volumen en el depósito puede usarse luego para calcular el caudal en tiempo real a través de la membrana semipermeable.
La recarga de la segunda solución tampón se puede realizar mediante programación dada la retroalimentación del volumen en tiempo real. Por ejemplo, el sistema 151 puede incluir un controlador programado para rellenar un depósito (1) una vez que se alcanza un volumen específico, (2) una vez que se alcanza un tiempo predeterminado, o (3) después de una combinación de volumen y tiempo calculada algorítmicamente para minimizar el tiempo del proceso de intercambio de tampón. La segunda solución tampón se puede agregar para (1) mantener una concentración constante del componente biológico en la solución mientras se realiza un intercambio de tampón, (2) mantener una concentración máxima de componente biológico en la solución mientras se realiza un intercambio de tampón, o (3) concentrar el componente biológico a un valor programable.
De manera similar, el vórtice se puede activar mediante programación dada la retroalimentación de volumen en tiempo real (es decir, se puede utilizar el vórtice dinámico). El sistema 151 puede incluir un controlador programado para controlar el vórtice (1) para que comience una vez que se alcance un caudal mínimo especificado, (2) para mantener un caudal constante, (3) para que comience a una hora/horario establecido, o (4) en función del caudal y el tiempo calculado algorítmicamente para lograr el tiempo de proceso de intercambio de tampón deseado con un mínimo de vórtice.
El proceso de intercambio continúa hasta que se logra el porcentaje objetivo de intercambio. Normalmente, los ciclos de intercambio se repiten hasta que se haya intercambiado al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 99 % o incluso al menos aproximadamente el 99,9 % del tampón. Una vez que se completa un intercambio, el sistema puede agregar una cantidad objetivo de tensioactivo a cada formulación. Los depósitos (no mostrados) que contienen las formulaciones completamente intercambiadas pueden retirarse de la unidad de filtración 103 para su posterior procesamiento.
La mezcla del contenido del depósito durante la filtración se puede realizar mediante mezcla en vórtex. La unidad de filtración 103 incluye una unidad de vórtice 105 que oscila rápidamente en un movimiento circular u orbital para crear un vórtice dentro de la mezcla. La unidad de vórtice 105 puede funcionar de manera similar a la unidad 99 (figura 4) descrita anteriormente. La unidad de vórtice 105 también se puede usar para controlar la temperatura de las mezclas mediante, por ejemplo, circulación de fluidos de calentamiento o enfriamiento.
El sistema 151 puede incluir una plataforma x-y 125 y puede incluir estaciones y recipientes adicionales para el intercambio de tampón. Las estaciones y recipientes adicionales incluyen un recipiente de reserva de proteína 131, recipientes de fuente de tampón emparejados 121, recipiente de residuos dispensador 101, recipiente de lavado 113, recipientes de excipiente 133, estación de tampón de trabajo 109 con unidad de agitación 111 y suministro de tensioactivo 135.
Ejemplos
Los procesos de la presente divulgación se ilustran adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos no deben verse en un sentido limitante.
Ejemplo 1: Comparación de la tasa de oscilación en la filtración de anticuerpos IgG en PBS
El gráfico de la figura 12 muestra tasas de filtración de 10 mg/ml de anticuerpo IgG en solución salina tamponada con fosfato (PBS) 1X usando una presión de 60 psi (414 kPa) y un orbital de 2 mm para mezcla en vórtex con RPM variables.
Ejemplo 2: Filtración de anticuerpo IgG policlonal de concentración de IgG
Se recuperó IgG policlonal de alta concentración en las siguientes condiciones:
• Concentración de IgG policlonal: 72 mg/mL (coeficiente de extinción aproximado: 1,4 AU por 1 mg/ml)
• Tampón: PBS pH 6,98
• Tampón de intercambio: PBS pH 5,98
• Se utilizaron el prototipo del módulo de intercambio de tampón y CM3 para realizar seis ciclos de llenado y mezclado a presión en la muestra anterior en una placa de microtitulación de 96 pocillos
• Cada ciclo duró aproximadamente 90 minutos (ciclo de presión de 77 minutos para filtrar el 50 % del volumen, verificación de nivel de 3 minutos y 10 minutos para agregar líquido)
• Después de la filtración, el material de los pocilios de una placa de microtitulación de 96 pocilios se reunió manualmente, pero esta etapa también se puede realizar con un sistema automatizado
• Los rayos UV y el pH se midieron en una alícuota de 15 ml de los ~38 ml de material intercambiado
Tabla 1: Datos UV previos posteriores al intercambio de tampón
No se observó sustancialmente ninguna pérdida de proteínas después del intercambio de tampón.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "alrededor", "sustancialmente", "esencialmente" y "aproximadamente", cuando se usan junto con rangos de dimensiones, concentraciones, temperaturas u otras propiedades o características físicas o químicas, pretenden cubrir las variaciones que puedan existir en los límites superior y/o inferior de los rangos de las propiedades o características, incluidas, por ejemplo, las variaciones resultantes del redondeo, la metodología de medición u otra variación estadística.
Al introducir elementos de la presente divulgación o la(s) realización(es) de la misma, los artículos "un", "una", "el/a" y "dicho/a" pretenden significar que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene" y "que tiene" pretenden ser inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados. El uso de términos que indican una orientación particular (por ejemplo, "arriba", "abajo", "lateral", etc.) es por conveniencia de la descripción y no requiere ninguna orientación particular del artículo descrito.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un método automatizado para el intercambio de soluciones tampón a partir de mezclas que comprenden una solución tampón y un componente biológico, comprendiendo el método:
proporcionar un conjunto de presión (5), comprendiendo el conjunto de presión una carcasa superior (7) y una carcasa inferior (67), en donde la carcasa superior comprende:
una cámara de presión (19);
una unidad de filtración (21) dentro de la cámara de presión para asegurar y filtrar mezclas dentro de una pluralidad de depósitos de filtración individuales,
comprendiendo la unidad de filtración una placa receptora (27); y
una puerta de cámara (11) configurada para sellar la cámara de presión;
colocar la pluralidad de depósitos individuales, comprendiendo cada uno una membrana semipermeable y conteniendo una mezcla que comprende un componente biológico y una primera solución tampón en la placa receptora de la unidad de filtración;
presurizar la cámara de presión suministrando aire o un gas inerte a un puerto (69), estando el puerto en comunicación fluida con un regulador de presión (55) y estando el regulador de presión en comunicación fluida con una válvula solenoide (53);
presurizar los depósitos individuales dentro de la cámara de presión para forzar de ese modo la primera solución tampón a través de la membrana semipermeable para producir un residuo sin tampón, en donde se usa una válvula de alivio de presión (71) para evitar la sobrepresurización del sistema, y en donde la válvula solenoide, la válvula de liberación de presión y el regulador de presión están dispuestos dentro de la carcasa inferior;
detectar con un sensor una cantidad de la primera solución tampón que se eliminó de cada uno de los depósitos individuales; y
agregar una segunda solución tampón a los depósitos individuales, estando determinada la cantidad de la segunda solución tampón añadida a los depósitos individuales por la cantidad detectada de la primera solución tampón que se eliminó de cada uno de los depósitos individuales.
2. El método según la reivindicación 1, que comprende, además, mezclar la mezcla para reducir la incrustación de la membrana semipermeable y/u opcionalmente en donde la mezcla se realiza simultáneamente con la presurización de los depósitos individuales para reducir la incrustación de la membrana semipermeable mientras se fuerza la primera solución tampón a través de la membrana semipermeable para producir un residuo sin tampón.
3. El método según la reivindicación 2, en donde la mezcla comprende mezclar en vórtex la mezcla y/u opcionalmente en donde la mezcla en vórtex se produce en una dirección normal a la dirección del flujo para reducir la incrustación.
4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende añadir la segunda solución tampón en dos o más ciclos hasta que se logre un intercambio objetivo de la primera solución tampón.
5. El método según la reivindicación 3, en donde la mezcla en vórtex se controla para mantener un caudal constante a través de la membrana semipermeable o en donde la mezcla en vórtex se controla para mantener un caudal mínimo a través de la membrana semipermeable.
6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad de la primera solución tampón que se eliminó de los depósitos individuales se detecta detectando un nivel de la mezcla en los depósitos individuales mediante detección acústica, capacitancia, reflectancia de luz, tiempo de presurización o medición de peso.
7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la cantidad detectada de la primera solución tampón que se eliminó de los depósitos individuales es un volumen detectado.
8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el componente biológico se selecciona del grupo que consiste en proteínas, péptidos, antígenos, anticuerpos, enzimas, microorganismos, ADN y ARN, y/u opcionalmente en donde el componente biológico es una proteína y tiene un peso molecular superior a aproximadamente 20 kDa.
9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende, además, enviar una señal relacionada con la cantidad detectada de la primera solución tampón que se eliminó de los depósitos individuales a un sistema de control operable para controlar un sistema dispensador (82) para dispensar la segunda solución tampón en los depósitos individuales, y/u opcionalmente en donde la segunda solución tampón se agrega a los depósitos individuales mientras que la primera solución tampón se retira de los depósitos individuales, y/u opcionalmente en donde la membrana semipermeable estácaracterizada porun corte de peso molecular de aproximadamente 100 kDa o menos o aproximadamente 10 kDa o menos.
10. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde cada uno de los depósitos individuales tiene un volumen de trabajo de aproximadamente 75 ml o menos, aproximadamente 25 ml o menos, aproximadamente 16 ml o menos, aproximadamente 8 ml o menos, aproximadamente 4 ml o menos, aproximadamente 1 ml o menos, aproximadamente 750 pi o menos, aproximadamente 500 pi o menos o aproximadamente 250 pi o menos, y/u opcionalmente en donde al menos 3, al menos 5, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 48 o al menos 96 depósitos se intercambian simultáneamente.
11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende controlar la temperatura de la mezcla durante el intercambio de tampón.
12. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la solución tampón comprende, además, un excipiente.
13. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los depósitos individuales están montados sobre un único sustrato.
14. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la relación volumétrica de la primera solución tampón extraída de cada depósito individual y la segunda solución tampón añadida a cada depósito individual es aproximadamente 1:1 y/o, como alternativa, en donde la relación volumétrica de la primera solución tampón extraída de cada depósito individual y de la segunda solución tampón añadida a cada depósito individual es inferior a 1:1 para diluir el componente biológico o superior a 1:1 para concentrar el componente biológico.
15. Un sistema para el intercambio automatizado de soluciones tampón a partir de mezclas que comprenden una solución tampón y un componente biológico, comprendiendo el sistema:
i) un conjunto de presión (5), comprendiendo el conjunto de presión una carcasa superior (7) y una carcasa inferior (67), en donde la carcasa superior comprende:
a) una cámara de presión (19);
b) una unidad de filtración (21) para asegurar y filtrar mezclas dentro de una pluralidad de depósitos de filtración individuales, comprendiendo la unidad de filtración una placa receptora (27); y
c) una puerta de la cámara (11) configurada para sellar la cámara;
ii) un regulador de presión (55) adecuado para suministrar aire o un gas inerte a un puerto (69), presurizando así la cámara de presión; estando el regulador de presión en comunicación fluida con una válvula solenoide (53) para presurizar la cámara de presión;
iii) una válvula de alivio de presión (71) para evitar la sobrepresurización del sistema;
iv) un sensor (72) para detectar el nivel de fluido en cada uno de los depósitos individuales; y
v) un sistema dispensador (82) para agregar una segunda solución tampón a los depósitos, estando configurado el sistema dispensador para agregar una cantidad de la segunda solución tampón a los depósitos en función del nivel detectado del residuo sin tampón en los depósitos;
en donde la placa receptora de la unidad de filtración es adecuada para recibir una pluralidad de depósitos, comprendiendo cada uno una membrana semipermeable, y en donde la cámara de presión es adecuada para crear una diferencia de presión a través de la membrana semipermeable para forzar el paso de una primera solución tampón a través de la membrana semipermeable y producir un primer residuo sin tampón en el depósito; y
en donde la válvula solenoide, la válvula de liberación de presión y el regulador de presión están dispuestos dentro de la carcasa inferior.
16. El sistema según la reivindicación 15, que comprende, además, un mezclador para mezclar la mezcla mientras se retira la primera solución tampón de la mezcla, y/u opcionalmente en donde el mezclador es un mezclador vorticial.
17. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, que comprende, además, cualquiera de (i) un recipiente de residuos para recoger el filtrado forzado a través de la membrana semipermeable.
(ii) un dispositivo de control de temperatura para controlar la temperatura de las mezclas,
(iii) una pluralidad de contenedores fuente de tampón (94),
(iv) un sistema de control operable para controlar un dispensador para dispensar la segunda solución tampón en los depósitos basándose en una señal del sensor.
18. El sistema según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el sensor puede funcionar para detección acústica, detección de capacitancia, reflectancia de luz, tiempo de presurización o medición de peso.
19. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde la membrana semipermeable estácaracterizada porun corte de peso molecular de aproximadamente 100 kDa o menos o aproximadamente 10 kDa o menos.
20. El sistema según la reivindicación 19, en donde cada depósito tiene un volumen de aproximadamente 75 ml o menos, aproximadamente 25 ml o menos, aproximadamente 16 ml o menos, aproximadamente 8 ml o menos, aproximadamente 4 ml o menos, aproximadamente 1 ml o menos, aproximadamente 750 pI o menos, aproximadamente 500 pI o menos o aproximadamente 250 pI o menos; y/o que comprende opcionalmente al menos 2, al menos 3, al menos 5, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 48 o al menos aproximadamente 96 depósitos.
21. El sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, que comprende, además, una placa receptora (27) que tiene al menos 2, al menos 3, al menos 5, al menos 10, al menos 12, al menos 16, al menos 48 o al menos aproximadamente 96 aberturas para recibir depósitos.
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