ES2254699T3 - Formulacion farmaceutica que comprende iota-carragenano y al menos un polimero gelificante neutro. - Google Patents

Formulacion farmaceutica que comprende iota-carragenano y al menos un polimero gelificante neutro.

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ES2254699T3 ES02744027T ES02744027T ES2254699T3 ES 2254699 T3 ES2254699 T3 ES 2254699T3 ES 02744027 T ES02744027 T ES 02744027T ES 02744027 T ES02744027 T ES 02744027T ES 2254699 T3 ES2254699 T3 ES 2254699T3
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Abstract

Una formulación farmacéutica oral que comprende iota-carragenano, uno o más polímeros gelificantes neutros, y un ingrediente farmacéuticamente activo básico, formulación la cual inhibe la liberación del ingrediente farmacéuticamente activo básico a partir de la formulación, a pH ácido.

Description

Formulación farmacéutica que comprende iota-carragenano y al menos un polímero gelificante neutro.
La presente invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica oral, que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo básico que tiene una solubilidad dependiente del pH, que inhibe la liberación del ingrediente activo farmacéutico básico de la formulación a un pH ácido (preferiblemente por debajo de pH 3), y proporciona preferiblemente una liberación del ingrediente farmacéuticamente activo sustancialmente controlada independiente del pH, a lo largo del amplio intervalo de pH en el tubo digestivo; a un procedimiento para la fabricación de dicha formulación, y al uso de dicha formulación en medicina.
Las formulaciones farmacéuticas eficaces de liberación controlada son productos farmacéuticos deseables, por cuanto permiten: la optimización de la terapia con fármacos, y una oportunidad tanto para disminuir la frecuencia de la dosis como para minimizar los efectos secundarios indeseables. Sin embargo, el diseño de tales sistemas de liberación controlada no es una materia simple, especialmente cuando la formulación farmacéutica está destinada a la administración oral y ha de pasar a través del tubo digestivo, que muestra, entre otras características, una amplia variación del pH a lo largo de su longitud.
Muchos fármacos que muestran propiedades básicas se ionizan a pH bajo y se hacen significativamente más solubles en esta región de pH en comparación con un entorno más neutro. Esta manifestación de la solubilidad dependiente del pH en el tubo digestivo puede dar como resultado perfiles variables de liberación del fármaco, con problemas paralelos de biodisponibilidad in vivo.
Se han descrito diversos intentos para superar el problema de la solubilidad de fármacos básicos dependiente del pH. Estas estrategias incluyen el uso de un polímero entérico, que es insoluble a pH bajo, para retrasar la liberación del fármaco en entornos de pH bajo [véase, por ejemplo, el documento US4968508, y A. Streubel et al. J. Controlled Release, 67, 101-110 (2000)], o la incorporación de un ácido orgánico de bajo peso molecular para crear un pH micromedioambiental ácido en el interior de la matriz de la formulación, manteniendo constante de este modo la solubilidad del fármaco [véase, por ejemplo, K.E. Gabr., Eur. J. Pharm. Biopharm. 38(6), 199-202 (1992), y V.K. Thoma y Th. Zimmer, Pharm. Ind. 51(1), 98-101 (1989)]. La incorporación de un polímero aniónico (por ejemplo, alginato de sodio) que muestra una solubilidad dependiente del pH en una formulación farmacéutica que también comprende un polímero neutro, dio propiedades gelificantes insolubles a pH bajo, dando como resultado una fuerte barrera de difusión la cual se supuso que era el mecanismo principal que retrasa la liberación del fármaco a pH bajo [documento US4792452, y P. Timmins et al. Pharmaceutical Development and Technology, 2(1), 25-31 (1997)]. Otros métodos han implicado el empleo de polímeros cargados para influir en la liberación del fármaco ya sea interaccionando iónicamente con el fármaco [véase C. Caramella et al. Pharm. Res. 14(11), 531 (1997), H.Y. Park et al. Drug Delivery, 5 13-18 (1998), N. Caram-Lelham, Ph. D. thesis, Uppsala University (1996)] o influyendo en las propiedades gelificantes y de hinchamiento de estos polímeros [véase K.M. Picker, Drug Dev. and Ind. Pharmacy, 25(3) 339-346 (1999)]. Las formulaciones usadas aquí se basaron generalmente en un tipo de polímero.
Baveja et al., Int J Pharmaceutics 39, 39-45 (1987), describe que cuando se mezcla un polímero no iónico (HPMC) con un polímero aniónico (NaCMC), se retrasa la liberación. Ranga Rao et al., Drug Dev Ind Pharmacy, 14, 2299 (1988), describe mezclas de metilcelulosa y NaCMC para dar diferentes perfiles de liberación. En el documento WO 99/21586 se describen mezclas de lambda-carragenano e ingrediente activo.
Se han dado a conocer combinaciones de estrategias para dar un perfil de liberación independiente del pH [véanse los documentos WO 96/26717, WO 99/29305 y WO 99/39698]. Estos tres documentos describen una formulación de matriz de tres componentes que comprende tres polímeros con una solubilidad acuosa y propiedades de hinchamiento típicamente diferentes, cuya composición se puede variar, con ajuste de estas propiedades, para dar velocidades ajustables de liberación. Dos de los componentes implican un polímero gelificante con una solubilidad significativa dependiente del pH, tal como alginato de sodio, y un polímero gelificante con una solubilidad baja o insignificante dependiente del pH, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o poli(óxido de etileno). El tercer componente implica un polímero de revestimiento entérico, tal como un copolímero de ácido metacrílico (documento WO 96/26717); EUDRAGIT® L o S, que son tipos específicos de polímeros de ácido metacrílico, (documento WO 99/29305); o un polímero insoluble en agua, tal como etilcelulosa (documento WO 99/39698). Sin embargo, estas estrategias, en general, no se han dirigido específicamente a fármacos básicos, y dependen de polímeros de tipo de revestimiento entérico o insolubles en agua, tales como un polímero de ácido metacrílico, o de un polímero gelificante dependiente del pH, tal como alginato de sodio, para retrasar la liberación del fármaco en entornos de pH bajos, al menos en
parte.
BONFERONI M.C. ET AL.: "On the employment of lambda-carrageenan in matrix system. II. lambda-Carrageenan and hydroxypropylmethylcellulose mixtures" JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE vol. 30, 1994, páginas 175-182, describe una composición que contiene un lambda-carragenano y una HPMC, pero no menciona al iota-carragenano.
Los documentos US-A-4.792.452, EP-A1-0.539.059, JP57149217A y WO9921586A no mencionan el iota-carragenano.
HAM-YONG PARK ET AL: "Effect of pH on drug release from polysaccharide tablets" DRUG DELIVERY vol. 5, 1998, páginas 13-18, describe formulaciones en comprimidos que contienen alginato de sodio o iota-carragenano, pero no menciona el uso de polímeros gelificantes neutros.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica oral que comprende iota-carragenano, uno o más polímeros gelificantes neutros y un ingrediente farmacéuticamente activo básico; formulación la cual inhibe la liberación del ingrediente farmacéuticamente activo básico a partir de la formulación a un pH ácido (preferiblemente por debajo de pH 3; especialmente alrededor de pH 1).
Una liberación sustancialmente independiente del pH significa que la velocidad de liberación está significativamente retrasada a pH 1, y está ligeramente incrementada o no se ve afectada a pH 6,8, de forma que la cantidad de ingrediente farmacéuticamente activo básico liberado en cualquier momento se hace menos dependiente del pH.
La presente invención proporciona además una formulación farmacéuticamente oral que comprende iota-carragenano, uno o más polímeros gelificantes neutros, y un ingrediente farmacéuticamente activo básico.
El iota-carragenano está presente, preferiblemente, en la formulación de la invención en una cantidad de más de 15% en peso. El iota-carragenano es preferiblemente de origen natural. Un tipo de iota-carragenano de grado farmacéutico (disponible de FMC Biopolymer) tiene una viscosidad no menor que 5 centipoise (cps), preferiblemente en el intervalo 5-10 cps (para una disolución al 1,5% calentada hasta 82ºC, después de lo cual la viscosidad se mide a 75ºC con un viscosímetro Brookfield LV que lleva acoplado un husillo nº 1 que se mueve a una velocidad de 30 rpm). Un tipo de iota-carragenano de grado técnico (disponible de Fluka Biochemica) tiene preferiblemente una viscosidad no menor que 14 mPa.s, para una disolución acuosa al 0,3% calentada hasta 20ºC, después de lo cual la viscosidad se mide usando un viscosímetro de bola descendente, de tipo Haake, usado junto con termostato Lauda C3 y Hakke Mess-System III, y usando bolas de acero inoxidable de densidad 7,8 g/cm^{3} revestidas con oro.
El polímero gelificante neutro es un único, o una mezcla de más de un, polímero neutro erosionable que tiene propiedades gelificantes y que tiene una solubilidad sustancialmente independiente del pH. El polímero gelificante neutro está presente, preferiblemente, en la formulación en una cantidad de más del 10%, pero preferiblemente más del 20% en peso. {"Erosionable" y "erosión" se refiere a la disolución o disgregación, ya sea sola o en combinación. La disolución se puede potenciar mezclando, y la desintegración se puede potenciar mediante interacción mecánica con materia sólida}.
Los polímeros gelificantes neutros adecuados incluyen poli(óxido de etileno) (PEO), derivados y miembros de la familia de PEO (por ejemplo, polietilenglicol (PEG), que existe preferiblemente de forma natural en el estado sólido, de peso molecular o viscosidad adecuados). De este modo, el polímero gelificante neutro es, por ejemplo, un poli(óxido de etileno) o polietilenglicol.
Si se usa como un polímero gelificante neutro individual, un PEO tiene preferiblemente un MW (peso molecular) de \geq 4 millones (4M) (por ejemplo, un MW de 4 a 8 millones), que corresponde a un intervalo de viscosidad de la disolución acuosa de 1650-5500 mPa.s (0 1650-5500 cps; medido para una disolución acuosa al 1% a 25ºC, usando un viscosímetro de Brookfield RVF, con un husillo nº 2, a 2 rpm). Otros ejemplos de PEO adecuados incluyen un PEO de MW de alrededor de 5 millones (5M), que corresponde a un intervalo de viscosidad de la disolución acuosa de 5500-7500 mPa.s, o un PEO de MW de alrededor de 8 millones (8M), que corresponde a un intervalo de viscosidad de la disolución acuosa de 10000-15000 mPa.s. Este intervalo cubre el valor para una viscosidad típica de la disolución (en cps) medida a 25ºC, calculado para este polímero, en la USP 24/NF 19, 2000 edición, p. 2285-2286. De este modo, un PEO puede tener un MW de 4-8 millones.
Si se usa PEG como un único polímero gelificante neutro, preferiblemente tiene un peso molecular elevado, por ejemplo, un MW de alrededor de 20000, que corresponde a un intervalo de viscosidad de 2700-3500 mPa.s (o 2700-3500 cps), medido usando una disolución acuosa al 50% (p/p) a 20ºC, usando un viscosímetro capilar (Ubbelohde o equivalente). [Referencia: European Pharmacopoeia 3ª Ed., 2000, Suplemento, p. 908-909].
Otros polímeros gelificantes adecuados incluyen derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxietilcelulosa (HEC) (pero preferiblemente HPMC), con viscosidades adecuadamente elevadas (por ejemplo, "HPMC 10000 cps", "HPMC 15000 cps", "HEC de tipo HH" o "HEC de tipo H"). Cuando se usan como un único polímero neutro, los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa como "HPMC 10000 cps" y "HPMC 15000 cps" tienen, respectivamente, viscosidades aparentes de 7500-14000 mPa.s (o 7500-14000 cps) y 11250-21000 mPa.s (o 11250-21000 cps), cuando se miden a 20ºC con una disolución acuosa al 2% (p/p), calculado con referencia a la sustancia seca, usando un viscosímetro capilar (Ubbelohde o equivalente). Un tipo de polímero de hidroxietilcelulosa, por ejemplo "Natrosol 250 Pharma, tipo HH", de Hercules Incorporated (Aqualon), muestra típicamente una viscosidad de Brookfield de alrededor de 20.000 mPa.s usando un instrumento modelo LVF de Brookfield Synchro-Lectric, a las condiciones de concentración de disolución al 1%, husillo nº 4, velocidad del husillo 30 rpm, factor 200, 25ºC (véase el folleto Physical and Chemical Properties de Natrosol, 33.007-E6 (1993),
p. 21).
Cuando se usa una mezcla de polímeros gelificantes neutros, la mezcla puede comprender, por ejemplo, una mezcla o combinación de dos o más PEO, dos o más HPMC, un PEO y una HPMC, o un PEO y un PEG. Por ejemplo, se podría mezclar un PEO de MW de 4, 5 u 8 millones con un PEO de MW de 1 millón, un PEO de MW de 400.000, un PEO de MW de 100.000 o un PEG de MW de 6000.
Como alternativa, se puede usar un polímero gelificante neutro (por ejemplo un PEO) en combinación con un polímero neutro no gelificante (tal como un PEG de bajo MW, por ejemplo un PEG que tiene un MW por debajo de 10000). Los ejemplos de PEG de bajo MW en tal combinación incluyen un PEG de MW de 8000 (que corresponde a un intervalo de viscosidad de 260-510 mPa.s), o un PEG de MW de 6000 (que corresponde a un intervalo de viscosidad de 200-270 mPa.s).
Una mezcla o combinación de dos o más grados de HPMC puede incluir tanto grados de viscosidad más baja (no gelificante) como grados de viscosidad más alta (gelificante). Por ejemplo, se pueden usar "HPMC 50 cps", "HPMC 15 cps" y "HPMC 6 cps", que tienen, respectivamente, viscosidades aparentes de 40-60 mPa.s, 11,3-21,0 mPa.s y 4,8-7,2 mPa.s,según el método definido anteriormente,como mezclas con "HPMC 10000 cps" o "HPMC 15000 cps".
Una mezcla de dos o más polímeros del mismo tipo, pero de diferentes MW, da un mejor control de la erosión cuando la formulación de la invención está en forma de comprimido. Cuando se usa solo o en mezcla, cuanto mayor es el MW del PEO usado, menor es la cantidad de este polímero que se necesita para obtener una formulación según la invención.
La formulación exacta de la invención depende del peso molecular y de la distribución de peso molecular del polímero gelificante escogido, así como de la calidad de cada uno de los polímeros empleados.
En un aspecto de la invención, el polímero gelificante neutro es un PEO de MW de alrededor de 4 millones o más, un PEG de MW de alrededor de 20000 o más, o un derivado de celulosa que tiene una viscosidad aparente de alrededor de 7500 cps o más (medido como antes).
La relación de polímero gelificante neutro (por ejemplo PEO, PEG o HPMC; especialmente PEO o HPMC; o sus mezclas entre sí o de 2 o más PEO o HPMC) a iota-carragenano está preferiblemente en el intervalo 20:80 a 80:20 (especialmente alrededor de 40:60 a 60:40, por ejemplo alrededor de 50:50).
Los ingredientes farmacéuticamente activos básicos tienen uno o más grupos básicos que tienen un pKa preferiblemente de 1 a 12 (por ejemplo de 1 a 10 (especialmente de 1 a 7)), y que tienen también opcionalmente uno o más grupos básicos que tienen un pKa de más de 10. De este modo, el ingrediente farmacéuticamente activo básico puede poseer uno o más valores de pKa, pero al menos uno es, preferiblemente, de 1 a 12 (por ejemplo de 1 a 10 (especialmente de 1 a 7)). Los ejemplos de grupos básicos en estos ingredientes farmacéuticamente activos básicos que tienen pKa de 1 a 12 (por ejemplo de 1 a 10) incluyen hidroxiamidinas, aminas secundarias o terciarias, o amidas primarias y secundarias.
Los ingredientes farmacéuticamente activos básicos adecuados tienen preferiblemente una solubilidad acuosa baja a media (por ejemplo, una solubilidad acuosa de hasta 50 mg/ml (especialmente 0,001 a 20 mg/ml) a 25ºC y a pH 7,0), y están cargados positivamente con una o más cargas positivas (dependiendo del número y del pKa de los grupos básicos en el ingrediente farmacéuticamente activo) a pH bajo (por ejemplo pH 1 a 6 (especialmente pH 1 a 2)).
Un ingrediente farmacéuticamente activo básico adecuado es, por ejemplo, un compuesto que tiene actividad cardiovascular (tal como un inhibidor de trombina peptídico, o similar a péptido). Los inhibidores de trombina peptídicos tienen un peso molecular por debajo de 1000, tienen 1, 2, 3 ó 4 enlaces peptídicos, y muestran una solubilidad dependiente del pH. Incluyen los inhibidores de trombina peptídicos (y sus profármacos) descritos generalmente, y de forma más específica, en la publicación de revisión de Claesson en Blood Coagul. Fibrin. 5, 411 (1994), así como los descritos en la patente US nº 4.346.078; en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/23499, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 9S/01422, WO 93/05069, WO 93/1115, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO 93/18060 y WO 95/01168; y en las Publicaciones de Patentes Europeas n^{os} 623.596, 648.780, 468.231, 559.046, 641.779, 185.390, 526.877, 542.525, 195.212, 362.002, 364.344, 530.167, 293.881, 686.642, 669.317 y 601.459. Los inhibidores de trombina peptídicos (o sus profármacos) incluyen especialmente inogatrán, melagatrán {HOOC-CH_{2}-RCgl-Aze-Pab-H; glicina, N-[2-[2-[[[[4(aminoiminometil)fenil]-metil]amino]-carbonil]-1-acetidinil]1-ciclohexil-2-oxoetil]-, [2R-[2S]]-} y H376/95 {ximelagatrán; EtO_{2}C-CH_{2}-RCgl-Aze-Pab-OH, véase el Ejemplo 17 del documento WO 97/23499; glicina, N-[1-ciclohexil-2-[2-[[[[4-[(hidroxiimino)aminometil]-fenil]-metil]amino]carbonil]-1-acetidinil]-2-oxoetil]-, éster etílico, [S-(R*,S*)]-}.
En otro aspecto, los inhibidores de trombina peptídicos (o sus profármacos) incluyen inogatrán, melagatrán, H376/95, Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) y Ph(3-Cl)(S-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-
Pab(OMe).
En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación como se describe aquí en este documento, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo básico es:
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) {Compuesto A};
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) {Compuesto D};
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) {Compuesto E};
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) {Compuesto F};
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH) {Compuesto G};
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) {Compuesto H}.
El Compuesto G se puede preparar mediante métodos similares a los descritos más abajo para la preparación de los Compuestos F y H.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en la que el ingrediente farmacéuticamente activo básico es:
1.
4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo (com- puesto el cual se denomina en lo sucesivo como Compuesto B);
2.
2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;
3.
2-{7-[4-(4-cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;
4.
2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (compuesto el cual se denomina en lo sucesivo como Compuesto C);
habiéndose descrito estos compuestos en el documento WO 01/28992.
En un aspecto adicional, el ingrediente farmacéuticamente activo básico es metoprolol o una sal del mismo (tal como un succinato o un tartrato del mismo).
La formulación de la presente invención puede incluir: un aditivo del procesamiento, un agente estabilizante, un plastificante, un colorante, un lubricante (tal como estearilfumarato de sodio), un aglutinante, una carga o un tensioactivo, u otro excipiente usado normalmente en una preparación farmacéutica.
En un aspecto particular, la formulación de la presente invención incluye un agente lubricante (tal como estearilfumarato de sodio).
En otro aspecto de la presente invención, la relación molar de iota-carragenano a ingrediente farmacéuticamente activo básico está en el intervalo de 3:1 a 1:3.
En un aspecto adicional, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende 15-80% de iota-carragenano.
En otro aspecto, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende 15-80% de uno o más polímeros gelificantes neutros.
En un aspecto adicional, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende 1-50% de un ingrediente farmacéuticamente activo básico.
En aún un aspecto adicional, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende 0-10% (especialmente 1-10%) de un aditivo del procesamiento, un agente estabilizante, un plastificante, un colorante, un lubricante, un aglutinante o una carga, u otro excipiente usado normalmente en una preparación farmacéutica.
Se piensa que el mecanismo detrás de la inhibición de la liberación del ingrediente farmacéuticamente activo básico a partir de la formulación a pH ácido (especialmente la liberación controlada sustancialmente independiente del pH) es el siguiente. A pH bajo, es de esperar que el fármaco con el ingrediente farmacéuticamente activo básico tenga una solubilidad relativamente elevada puesto que está en un estado fuertemente ionizado, y, por tanto, sería de esperar que mostrase un perfil de liberación rápida a partir de cualquier matriz neutra. Se supone que, a pH ácido y en presencia de iota-carragenano, existe una atracción iónica entre el iota-carragenano cargado negativamente y el fármaco cargado positivamente, lo que retrasa la liberación del fármaco y de este modo contribuye a un perfil de liberación más constante. A un pH mayor, cuando el fármaco está ionizado de forma menos fuerte, o no está ionizado en absoluto, y, por tanto, sería de esperar que mostrase un perfil de liberación lenta a partir de cualquier matriz neutra, se supone que la interacción iónica propuesta anteriormente también es menos significativa y el perfil de liberación está controlado predominantemente por los perfiles combinados de hinchamiento, gelificación y erosión del polímero o polímeros gelificantes neutros, y del polímero aniónico, el iota-carragenano, usados en la formulación.
Las propiedades finales de hinchamiento, gelificación y erosión de la formulación de la invención se refieren a propiedades como el peso molecular y la distribución de peso molecular del polímero o polímeros gelificantes, y del polímero aniónico, y también están relacionadas con la velocidad de hidrólisis, dependiente del pH, del polímero aniónico. De este modo, se pueden obtener diferentes velocidades de liberación para el ingrediente farmacéuticamente activo básico ajustando la naturaleza (por ejemplo el peso molecular o la distribución de peso molecular) del polímero gelificante, la cantidad de iota-carragenano presente en la formulación, y/o la relación de polímero gelificante a iota-carragenano.
La formulación de la presente invención se puede presentar como una forma de dosificación sólida (tal como un comprimido, una cápsula, un pelete, o un polvo disperso en un recipiente adecuado, o en forma de una formulación múltiple (tal como peletes revestidos administrados en un comprimido, cápsula o saquito)).
En un aspecto, la invención proporciona un comprimido que comprende 20-500 mg (especialmente 40-60 mg) de ingrediente farmacéuticamente activo básico (tal como H376/95; o Compuesto A, B o C).
Cuando la formulación farmacéutica de la presente invención está presente en un comprimido, el comprimido se obtiene preferiblemente de forma que todo el ingrediente farmacéuticamente activo básico se libere, en forma ionizada o no ionizada, dependiendo del pH de cada parte del tubo digestivo, durante un período de alrededor de 20 horas, por ejemplo 18-22 horas (como alternativa, durante 20 a 26 horas).
En aún un aspecto adicional, se proporciona un procedimiento para preparar una formulación de la presente invención, que comprende mezclar iota-carragenano, uno o más polímeros gelificantes neutros y un ingrediente farmacéuticamente activo básico, y, opcionalmente, comprimir dicha mezcla (preferiblemente en presencia de un agente lubricante {tal como estearilfumarato de sodio, vendido con el nombre comercial PRUV^{TM}}) para formar un comprimido.
Una formulación en comprimido se puede preparar, por ejemplo, mediante compresión directa o mediante una técnica de granulación en húmedo.
Para la técnica de compresión directa, se mezcla a conciencia un ingrediente farmacéuticamente activo básico con un polímero gelificante e iota-carragenano, y con excipientes adicionales según sea necesario. Se tamiza un lubricante (tal como estearilfumarato de sodio), y se añade a la mezcla de iota-carragenano, seguido de un mezclamiento adicional. La mezcla resultante se comprime entonces en comprimidos.
Para la técnica de granulación en húmedo, se mezcla a conciencia un ingrediente farmacéuticamente activo básico con un polímero gelificante y con iota-carragenano. La mezcla resultante se puede humedecer entonces con:
una disolución de un aglutinante adecuado (tal como polivinilpirrolidona (PVP)) disuelto en un disolvente adecuado (tal como etanol o agua); o un disolvente adecuado (tal como etanol o agua);
y la mezcla resultante se granula usando procedimientos de granulación estándares o modificados (tales como la granulación por pulverización). Después de secar el granulado resultante (por ejemplo, en un horno a una temperatura adecuada (tal como alrededor de 50ºC) durante un período adecuado (tal como 20-24 horas)), el granulado se muele (por ejemplo se muele en seco o en húmedo), se mezcla con un agente lubricante (tal como estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio o talco), y la composición resultante se comprime en comprimidos. El granulado seco se podría usar para rellenar cápsulas (tales como cápsulas hechas de gelatina).
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una formulación como se describe aquí anteriormente.
Los compuestos activos contra la trombina, y sus profármacos, se pueden usar para el tratamiento y/o profilaxis de trombosis e hipercoagulabilidad de la sangre y/o tejidos de animales, incluyendo el hombre. Se sabe que la hipercoagulabilidad puede conducir a enfermedades tromboembólicas. Las patologías asociadas con hipercoagulabilidad y enfermedades tromboembólicas que se pueden mencionar incluyen resistencia heredada o adquirida a proteína C activada, tal como la mutación del factor V (factor V de Leiden), y deficiencias heredadas o adquiridas de antitrombina III, de proteína C, de proteína S, de cofactor II de heparina. Otras patologías que se sabe están asociadas con hipercoagulabilidad y enfermedad tromboembólica incluyen anticuerpos antifosfolípidos circulantes (anticoagulante de Lupus), homocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina, y defectos de la fibrinolisis, así como síndromes de coagulación (por ejemplo coagulación intravascular diseminada (DIC)) y lesión vascular en general (por ejemplo, debido a cirugía).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación como se describe aquí anteriormente para uso en terapia (tanto curativa como profiláctica), por ejemplo como un medicamento (tal como un medicamento para enfermedades cardiovasculares, por ejemplo tromboembolia).
Una formulación de la invención es útil en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de la presente formulación para tratar un trastorno cardiovascular (por ejemplo tromboembolia) en un animal de sangre caliente que sufre o que tiene riesgo de padecer dicho trastorno.
Ciertos inhibidores de trombina peptídicos, o sus profármacos, se pueden preparar mediante las metodologías descritas a continuación.
Procedimientos generales
La TLC se realizó en gel de sílice. El análisis mediante HPLC quiral se realizó usando una columna Chiralcel OD 46 mm x 250 mm, con una columna de seguridad de 5 cm. La temperatura de la columna se mantuvo a 35ºC. Se usó un caudal de 1,0 ml/min. Se usó un detector de UV Gilson 115 a 228 nm. La fase móvil consistió en hexanos, etanol y ácido trifluoroacético, y las relaciones apropiadas se enumeran para cada compuesto. Típicamente, el producto se disolvió en una cantidad mínima de etanol, y éste se diluyó con la fase móvil.
En las preparaciones a continuación, la LC-MS/MS se realizó usando un instrumento HP-1100 equipado con un inyector CTC-PAL y con una columna 5 Tm, 4 x 100 mm ThermoQuest, Hypersil BDS-C18. Se usó un detector de MS API-3000 (Sciex). El caudal fue 1,2 ml/min, y la fase móvil (gradiente) consistió en 10-90% de acetonitrilo con 90-10% de acetato amónico acuoso 4 mM, conteniendo ambos 0,2% de ácido fórmico. De otro modo, el espectro de masas de baja resolución (LRMS) se registró usando un espectrómetro Micromass ZQ en modo de ESI iónico de cambio posneg (intervalo de masa m/z 100-800); y el espectro de masas de alta resolución (HRMS) se registró usando un espectrómetro Micromass LCT en modo ES de ionización negativa (intervalo de masas m/z 100-1000), con leucina encefalina (C_{28}H_{37}N_{5}O_{7}) como patrón de masa interno.
Los espectros de RMN ^{1}H se registraron usando tetrametilsilano como el patrón interno.
Preparación de Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) {Compuesto A}
1
(i) 3-Cloro-5-metoxibenzaldehído
Se añadió gota a gota 3,5-dicloroanisol (74,0 g, 419 mmoles) en THF (200 ml) a magnesio metálico (14,2 g, 585 mmoles, prelavado con HCl 0,5 N) en THF (100 ml) a 25ºC. Después de la adición, se añadió gota a gota 1,2-dibromoetano (3,9 g, 20,8 mmoles). La mezcla marrón oscura resultante se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió N,N-dimetilformamida (60 ml) de una sola vez. La mezcla se repartió entre éter dietílico (3 x 400 ml) y HCl 6 N (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite. La cromatografía ultrarrápida (2 x) sobre gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (4:1), dio el compuesto del subtítulo (38,9 g, 54%) como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
(ii) 3-Cloro-5-hidroxibenzaldehído
Una disolución de 3-cloro-5-metoxibenzaldehído (22,8 g, 134 mmoles; véase la etapa (i) anterior), en CH_{2}Cl_{2} (250 ml), se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (15,8 ml, 167 mmoles) durante 15 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 h, se añadió H_{2}O (50 ml) lentamente. La disolución se extrajo entonces con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) dio el compuesto del subtítulo (5,2 g, 25%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,68 (s, 1H).
(iii) 3-Cloro-5-difluorometoxibenzaldehído
Una disolución de 3-cloro-5-hidroxibenzaldehído (7,5 g, 48 mmoles; véase la etapa (ii) anterior), en 2-propanol (250 ml), y KOH al 30% (100 ml) se calentó a reflujo. Mientras se agitaba, se burbujeó CHClF_{2} en la mezcla de reacción durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) dio el compuesto del subtítulo (4,6 g, 46%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,60 (t, J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H).
(iv) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OTMS)CN
Una disolución de 3-cloro-5-difluorometoxi-benzaldehído (4,6 g, 22,3 mmoles; véase la etapa (iii) anterior), en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron ZnI_{2} (1,8 g, 5,6 mmoles) y cianuro de trimetilsililo (2,8 g, 27,9 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 15 h. La mezcla se concentró parcialmente a vacío produciendo el compuesto del subtítulo como un líquido, el cual se usó directamente en la etapa (v) más abajo sin purificación ni caracterización adicionales.
(v) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
Se añadió gota a gota Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OTMS)CN (6,82 g, supóngase 22,3 mmoles; véase la etapa (iv) anterior) a HCl/EtOH (500 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h, después se concentró parcialmente a vacío produciendo el compuesto del subtítulo como un líquido, el cual se usó en la etapa (vi) sin purificación ni caracterización adicional.
(vi) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Se disolvió Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt (6,24 g, supóngase 22,3 mmoles; véase la etapa (v) anterior) en THF (250 ml), se añadió H_{2}SO_{4} 0,5 M (400 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 65 h, se enfrió y después se concentró parcialmente a vacío para eliminar la mayoría del THF. La mezcla de reacción se extrajo entonces con Et_{2}O (3 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido, el cual se usó en la etapa (vii) sin purificación ni caracterización adicional.
(vii) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Una disolución de Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (6,25 g, supóngase 22,3 mmoles; véase la etapa (vi) anterior), en 2-propanol (175 ml), y KOH al 20% (350 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se concentró entonces parcialmente a vacío para eliminar la mayor parte del 2-propanol. La mezcla que queda se acidificó con H_{2}SO_{4} 1 M, se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3:1), dio la sal amónica del compuesto del subtítulo. La sal amónica se disolvió entonces en una mezcla de EtOAc (75 ml) y H_{2}O (75 ml), y se acidificó con HCl 2 N. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo (3,2 g, 57% de las etapas (iv) a (vii)).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H).
(viii) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH (a) y Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(S)CH(OAc)C(O)OH (b)
Una mezcla de Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OH (3,2 g, 12,7 mmoles; véase la etapa (vii) anterior) y lipasa PS "Amano" (-2,0 g), en acetato de vinilo (125 ml) y MTBE (125 ml), se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de Celite®, y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3:1), produciendo las sales amónicas de los compuestos del subtítulo (a) y (b). El compuesto (a), como una sal, se disolvió en H_{2}O, se acidificó con HCl 2 N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto (a) del subtítulo (1,2 g, 37%).
Para el compuesto (a) del subtítulo:
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H).
(ix) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Se añadió PyBOP (2,8 g, 5,3 mmoles) y colidina (1,3 g, 10,6 mmoles) a una disolución de Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH (1,1 g, 4,4 mmoles; véase la etapa (viii) anterior) y H-Aze-Pab(Teoc) (véase la Solicitud de Patente Internacional WO 00/42059, 2,6 g, 5,7 mmoles) en DMF (50 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, y después a temperatura ambiente durante 15 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se cromatografió de forma ultrarrápida sobre gel de sílice (3 x), eluyendo en primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (9:1), después con EtOAc:EtOH (20:1), y finalmente eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (95:5), para dar el compuesto del subtítulo (1,0 g, 37%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla de rotámeros) \delta 7,79-7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,48 (m, 5H), 6,89 y 6,91 (t, J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,12 y 5,20 (s, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 3,97-4,55 (m, 6H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 2H), 0,09 (s, 9H) MS (m/z) 611 (M+1)^{+}.
(x) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc)
Se disolvió Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,40 g, 0,65 mmoles; véase la etapa (ix) anterior) en 20 ml de acetonitrilo, y se añadieron 0,50 g (6,0 mmoles) de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina. La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se lavó con agua, con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Rendimiento: 0,41 g (91%).
RMN ^{1}H (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,83 (bt, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,4-4,2 (b, 1H), 4,17-4,1 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,42 (m, 1H) 0,97 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
(xi) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
Se disolvió Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe, Teoc) (0,40 g, 0,62 mmoles; véase la etapa (x) anterior), en 5 ml de TFA, y se dejó reaccionar durante 30 minutos. El TFA se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} (ac.). La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se lavó con agua, con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto se liofilizó en agua/acetonitrilo. No fue necesaria ninguna purificación. Rendimiento: 0,28 g (85%).
RMN ^{1}H (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,89 (bt, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,51 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,80 (bs, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 1H). RMN ^{13}C (125 MHz; CDCl_{3}): (carbonos de carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,9, 170,8, 152,7, 152,6.
HRMS calculado para C_{22}H_{23}ClF_{2}N_{4}O_{5} (M-H)^{-} 495,1242, encontrado 495,1247.
Preparación del Compuesto D (Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe)) (i) 2,6-Difluoro-4[(metilsulfinil)(metiltio)metil]benzoni-trilo
Se disolvió (metilsulfinil)(metiltio)metano (7,26 g, 0,0584 moles) en 100 ml de THF seco, en argón, y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota, con agitación, butil-litio en hexano (16 ml, 1,6 M, 0,0256 moles). La mezcla se agitó durante 15 min. Mientras, una disolución de 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (4,0 g, 0,025 mmoles) en 100 ml de THF seco se enfrió hasta -78ºC en argón, y la primera disolución se añadió, a través de una cánula, a esta última disolución durante un período de 35 min. Después de 30 min, se retiró el baño de enfriamiento y, cuando la reacción alcanzó la temperatura ambiente, se vertió en 400 ml de agua. El THF se evaporó, y la capa acuosa que queda se extrajo tres veces con éter dietílico. La fase etérea combinada se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Rendimiento: 2,0 g (30%).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,4-7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H, diastereómero), 4,91 (s, 1H, diastereómero), 2,88 (s, 3H, diastereómero), 2,52 (s, 3H, diastereómero), 2,49 (s, 3H, diastereómero), 2,34 (s, 3H, diastereómero), 1,72 (ancho, 1H).
(ii) 2,6-Difluoro-4-formilbenzonitrilo
Se disolvió 2,6-difluoro-4[(metilsulfinil)(metiltio)-metil]benzonitrilo (2,17 g, 8,32 mmoles; véase la etapa (i) anterior) en 90 ml de THF, y se añadieron 3,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 días y después se vertió en 450 ml de agua. Le siguieron tres extracciones con EtOAc, y la fase etérea combinada se lavó dos veces con bicarbonato sódico acuoso y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Rendimiento: 1,36 g (98%). La posición del grupo formilo se estableció mediante RMN ^{13}C. La señal procedente de los carbonos fluorados, a 162,7 ppm, mostró el patrón de acoplamiento esperado con dos constantes de acoplamiento del orden de 260 Hz y 6,3 Hz, respectivamente, que corresponden a un acoplamiento ipso y meta de los átomos de flúor.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,35 (s, 1H), 7,33 (m, 2H).
(iii) 2,6-Difluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo
Se disolvió 2,6-difluoro-4-formilbenzonitrilo (1,36 g, 8,13 mmoles; véase la etapa (ii) anterior) en 25 ml de metanol, y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en porciones, con agitación, borohidruro de sodio (0,307 g, 8,12 mmoles) y la reacción se dejó durante 65 min. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre éter dietílico y bicarbonato sódico acuoso. La capa etérea se lavó con más bicarbonato de sodio acuoso y con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto bruto cristalizó pronto, y se pudo usar sin purificación adicional. Rendimiento: 1,24 g (90%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,10 (ancho, 1H).
(iv) Metanosulfonato de 4-ciano-2,6-difluorobencilo
Se añadió trietilamina (0,81 g, 8,1 mmoles) con agitación a una disolución enfriada con hielo de 2,6-difluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo (1,24 g, 7,32 mmoles; véase la etapa (iii) anterior) y cloruro de metanosulfonilo (0,93 g, 8,1 mmoles) en 60 ml de cloruro de metileno. Después de 3 h a 0ºC, la mezcla se lavó dos veces con HCl 1 M y una vez con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo usar sin purificación adicional. Rendimiento: 1,61 g (89%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
(v) 4-Azidometil-2,6-difluorobenzonitrilo
Una mezcla de metanosulfonato de 4-ciano-2,6-difluorobencilo (1,61 g, 6,51 mmoles; véase la etapa (iv) anterior) y azida sódica (0,72 g, 0,0111 moles), en 10 ml de agua y 20 ml de DMF, se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El resultante se vertió subsiguientemente en 200 ml de agua y se extrajo tres veces con éter dietílico. La fase etérea combinada se lavó cinco veces con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se evaporó una pequeña muestra para RMN, y el producto se cristalizó. El resto se evaporó cuidadosamente pero sin llegar a sequedad completa. Se asumió que el rendimiento (teóricamente 1,26 g) fue casi cuantitativo, basándose en RMN y en HPLC analítica.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (m, 2H), 4,46 (s, 2H).
(vi) 4-Aminometil-2,6-difluorobenzonitrilo
Esta reacción se llevó a cabo según el procedimiento descrito en J. Chem. Res. (M) (1992) 3128. Se añadió una disolución de borohidruro de sodio (0,834 g, 0,0221 moles) en 20 ml de agua a una suspensión de 520 mg de Pd al 10%/C (50% de humedad) en 20 ml de agua. Se produjo cierto desprendimiento de gas. Se disolvió 4-azidometil-2,6-difluorobenzonitrilo (1,26 g, 6,49 mmoles; véase la etapa (v) anterior) en 50 ml de THF, y se añadió a la mezcla acuosa, en un baño de hielo, durante 15 min. La mezcla se agitó durante 4 h, después se añadieron 20 ml de HCl 2 M, y la mezcla se filtró a través de Celite. El Celite se aclaró con más agua, y la fase acuosa combinada se lavó con EtOAc y se alcalinizó subsiguientemente con NaOH 2 M. Le siguió una extracción, tres veces, con cloruro de metileno, y la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Rendimiento: 0,87 g (80%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,51 (ancho, 2H).
(vii) 2,6-Difluoro-4-terc-butoxicarbonilaminometilbenzoni-trilo
Se disolvió una disolución de 4-aminometil-2,6-difluorobenzonitrilo (0,876 g, 5,21 mmoles; véase la etapa (vi) anterior) en 50 ml de THF, y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,14 g, 5,22 mmoles) en 10 ml de THF. La mezcla se agitó durante 3,5 h. El THF se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó tres veces con HCl 0,5 M y con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo usar sin purificación adicional. Rendimiento: 1,38 g (99%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (m,2H), 4,95 (ancho, 1H), 4,43 (ancho, 2H), 1,52 (s, 9H).
(viii) Boc-Pab(2,6-diF)(OH)
Una mezcla de 2,6-difluoro-4-terc-butoxicarbonil-aminometilbenzonitrilo (1,38 g, 5,16 mmoles; véase la etapa (vii) anterior), hidrocloruro de hidroxilamina (1,08 g, 0,0155 moles) y trietilamina (1,57 g, 0,0155 moles) en 20 ml de etanol, se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo usar sin purificación adicional. Rendimiento: 1,43 g (92%). RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14 (m, 2H), 4,97 (ancho, 1H), 4,84 (ancho, 2H), 4,40 (ancho, 2H), 1,43 (s, 9H).
(ix) Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc
Esta reacción se llevó a cabo según el procedimiento descrito por Judkins et al., Synth. Comm. (1998) 4351. Se hidrogenó Boc-Pab(2,6-diF)(OH) (1,32 g, 4,37 mmoles; véase la etapa (viii) anterior), anhídrido acético (0,477 g, 4,68 mmoles) y 442 mg de Pd al 10%/C (50% de humedad), en 100 ml de ácido acético, a 5 atm de presión durante 3,5 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se aclaró con etanol y se evaporó. El residuo se liofilizó en acetonitrilo y agua y unas pocas gotas de etanol. El producto del subtítulo se pudo usar sin purificación adicional. Rendimiento: 1,49 g (99%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
(x) Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc)
Se añadió carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo y de p-nitrofenilo (1,67 g, 5,89 mmoles) a una disolución de Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc (1,56 g, 5,49 mmoles; véase la etapa (ix) anterior) en 100 ml de THF y 1 ml de agua. Se añadió gota a gota, durante 5 min, una disolución de carbonato potásico (1,57 g, 0,0114 moles) en 20 ml de agua. La mezcla se agitó toda la noche. El THF se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno, y la fase orgánica combinada se lavó dos veces con bicarbonato sódico acuoso, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, con heptano/EtOAc = 2/1, dio 1,71 g (73%) del compuesto puro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43 (m, 2H), 4,97 (ancho, 1H), 4,41 (ancho, 2H), 4,24 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,11 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
(xi) Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
Se disolvió Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (1,009 g, 2,35 mmoles; véase la etapa (x) anterior) en 50 ml de EtOAc saturado con HCl (g). La mezcla se dejó durante 10 min., se evaporó y se disolvió en 18 ml de DMF, y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron Boc-Aze-OH (0,450 g, 2,24 mmoles), PyBOP (1,24 g, 2,35 mmoles) y finalmente diisopropiletilamina (1,158 g, 8,96 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y después se vertió en 350 ml de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, con heptano:EtOAc (1:3), dio 1,097 g (96%) del compuesto deseado.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (m, 2H), 4,65-4,5 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,45-2,3 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).
(xii) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
Se disolvió Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (0,256 g, 0,500 mmoles; véase la etapa (xi) anterior) en 20 ml de EtOAc saturado con HCl (g). La mezcla se dejó durante 10 min., y se evaporó y se disolvió en 5 ml de DMF. Se añadieron Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH (0,120 g, 0,475 mmoles; véase la Preparación A(viii) anterior), PyBOP (0,263 g, 0,498 mmoles) y finalmente diisopropiletilamina (0,245 g, 1,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y después se vertió en 350 ml de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, con EtOAc, dio 0,184 g (60%) del compuesto deseado del subtítulo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla de rotámeros) \delta 7,55-7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H, rotámero principal), 7,27 (m, 1H, rotámero secundario), 7,2-7,1 (m, 2H), 6,90 (t, 1H, rotámero principal), 6,86 (t, 1H, rotámero secundario), 5,15 (s, 1H, rotámero principal), 5,12 (m, 1H, rotámero secundario), 5,06 (s, 1H, rotámero secundario), 4,72 (m, 1H, rotámero principal), 4,6-4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H, rotámero principal), 4,24 (m, 2H), 4,13 (m, 1H, rotámero principal), 4,04 (m, 1H, rotámero secundario), 3,95 (m, 1H, rotámero secundario), 2,62 (m, 1H, rotámero secundario), 2,48 (m, 1H, rotámero principal), 2,22 (m, 1H, rotámero principal), 2,10 (m, 1H, rotámero secundario), 1,07 (m, 2H), 0,07
(m, 9H).
(xiii) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe, Teoc)
Una mezcla de Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (64 mg, 0,099 mmoles; véase la etapa (xii) anterior) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (50 mg, 0,60 mmoles), en 4 ml de acetonitrilo, se calentó a 70ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y la fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo usar sin purificación adicional. Rendimiento: 58 mg (87%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90 (bt, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25-6,95 (m, 5H), 6,51, (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,6-4,5 (m, 2H), 4,4-3,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,87 (ancho, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,01, (s, 9H).
(xiv) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe)
Se disolvió Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe, Teoc) (58 mg, 0,086 mmoles; véase la etapa (xiii) anterior) en 3 ml de TFA, se enfrió en un baño de hielo y se dejó reaccionar durante 2 h. El TFA se evaporó, y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con carbonato sódico acuoso y con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se liofilizó en agua y acetonitrilo para dar 42 mg (92%) del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (bt, 1H), 7,2-7,1 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 6,52 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 3H), 4,6-4,45 (m, 2H), 4,29 (ancho, 1 H), 4,09 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,85 (ancho, 1H). RMN ^{13}C (100 MHz; CDCl_{3}): (carbonos de carbonilo y/o de amidina) \delta 172,1, 169,8, 151,9 APCI-MS: (M + 1) = 533/535 m/z.
Preparación del compuesto E (Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)) (i) Metanosulfonato de (2-monofluoroetilo)
Se añadió trietilamina (23,7 g, 234 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (10,7 g, 93,7 mmoles), en nitrógeno, a una disolución agitada magnéticamente de 2-fluoroetanol (5,0 g, 78,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml), a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con HCl 2 N (100 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (9,7 g, 88%) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,76 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H).
(ii) 3-Cloro-5-monofluoroetoxibenzaldehído
Se añadió en nitrógeno una disolución de metanosulfonato de (2-monofluoroetilo) (9,7 g, 68,2 mmoles; véase la etapa (i) anterior) en DMF (120 ml) gota a gota, a temperatura ambiente, a una disolución de 3-cloro-5-hidroxibenzaldehído (8,2 g, 52,5 mmoles; véase la Preparación A(ii) anterior) y carbonato potásico (9,4 g, 68,2 mmoles) en DMF (10 ml). La mezcla se calentó hasta 100ºC durante 5 h, y después se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se vertió en HCl 2 N enfriado con hielo, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El aceite marrón se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con Hex:EtOAc (4:1), para dar el compuesto del subtítulo (7,6 g, 71%) como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,92 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,87 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 3 Hz, 1H).
(iii) Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R,S)CH(OTMS)CN
Se añadió cianuro de trimetilsililo (7,4 g, 75,0 mmoles) gota a gota, a 0ºC en nitrógeno, a una disolución de 3-cloro-5-monofluoroetoxibenzaldehído (7,6 g, 37,5 mmoles; véase la etapa (ii) anterior) y yoduro de cinc (3,0 g, 9,38 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (310 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, y a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluyó con H_{2}O (300 ml), la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo (10,6 g, 94%) como un aceite marrón que se usó sin purificación ni caracterización adicional.
(iv) Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml) a Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R,S)CH(OTMS)CN (10,6 g, 5,8 mmoles; véase la etapa (iii) anterior), y la disolución se agitó a 100ºC durante 3 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se enfrió adicionalmente hasta 0ºC, se basificó lentamente con NaOH 3 N (\sim 300 ml), y se lavó con Et_{2}O (3 x 200 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N (80 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos combinados de EtOAc se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (8,6 g, 98%) como un sólido amarillo pálido que se usó sin purificación adicional.
R_{f} = 0,28 (90:8:2 CHCl_{3}: MeOH: NH_{4}OH concentrado)
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,77-4,81 (m, 1H), 4,62-4,65 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H).
(v) Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(S)CH(OAc)C(O)OH (a) y Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)OH (b)
Una disolución de Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (8,6 g, 34,5 mmoles; véase la etapa (iv) anterior) y lipasa PS "Amano" (4,0 g), en acetato de vinilo (250 ml) y MTBE (250 ml), se calentó a 70ºC en nitrógeno durante 3 d. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la enzima se eliminó por filtración a través de Celite®. La torta del filtro se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró a vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N (90:8:2), dio la sal de trietilamina del compuesto (a) del subtítulo como un aceite amarillo. Además, se obtuvo la sal de trietilamina del compuesto (b) del subtítulo (4,0 g). La sal del compuesto (b) del subtítulo se disolvió en H_{2}O (250 ml), se acidificó con HCl 2 N, y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para producir el compuesto (b) del subtítulo (2,8 g, 32%) como un aceite amarillo.
Datos para el Compuesto (b) del Subtítulo
R_{f} = 0,28 (90:8:2 CHCl_{3}: MeOH: NH_{4}OH concentrado)
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RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,77-4,81 (m, 1H), 4,62-4,65 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,15-4,18 (m, 1H).
(vi) Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)
Se añadió HAze-Pab(OMe)\cdot2HCl (1,43 g, 4,27 mmoles, véase la Solicitud de Patente Internacional WO 00/42059), PyBOP (1,89 g, 3,68 mmoles), y DIPEA (1,06 g, 8,23 mmoles), en nitrógeno, a 0ºC, a una disolución de Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)OH (818 mg, 3,29 mmoles; véase la etapa (v) anterior) en DMF (30 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, y después a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo primero con CHCl_{3}:EtOH (15:1), y en segundo lugar con EtOAc:EtOH (20:1) para dar el compuesto del título (880 mg, 54%).
R_{f =} 0,60 (10:1 CHCl_{3:}EtOH)
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla compleja de rotámeros) \delta 7,58-7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,05-7,08 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 4,77-4,82 (m, 1H), 4,60-4,68 (m, 1H), 3,99-4,51 (m, 7H), 3,82 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H).
RMN ^{13}C (150 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo y/o de amidina) \delta 173,3, 170,8, 152,5, APCI-MS: (M + 1) = 493 m/z.
Preparación del Compuesto F (Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)) (i) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc)
Se disolvió Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,148 g, 0,24 mmoles, véase la Preparación D. etapa (ix) anterior) en 9 ml de acetonitrilo, y se añadieron 0,101 g (1,45 mmoles) de hidrocloruro de hidroxilamina. La mezcla se calentó a 70ºC durante 2,5 h, se filtró a través de Celite®, y se evaporó. El producto bruto (0,145 g; 75% puro) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(ii) Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
Se disolvió Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc) (0,145 g, 0,23 mmoles; véase la etapa (i) anterior) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 9 ml de TFA. Se dejó que la reacción transcurriera durante 60 minutos. El TFA se evaporó, y el residuo se purificó usando HPLC preparativa. Las fracciones de interés se reunieron y se liofilizaron (2 x), produciendo 72 mg (rendimiento a lo largo de dos etapas, 62%) del compuesto del título.
MS (m/z) 482 (M – 1)^{-}; 484 (M + 1)^{+}
RMN ^{1}H (400 MHz; CD_{3}OD): \delta 7,58 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H rotámero principal), 6,86 (t, 1H rotámero secundario), 5,18 (s, 1H rotámero principal; y (m, 1H rotámero secundario), 5,12 (s, 1H rotámero secundario), 4,77 (m, 1H rotámero principal), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H rotámero principal), 4,14 (m, 1H rotámero principal), 4,06 (m, 1H rotámero secundario), 3,95 (m, 1H rotámero secundario), 2,66 (m, 1H rotámero secundario), 2,50 (m, 1H rotámero principal), 2,27 (m, 1H rotámero principal), 2,14 (m, 1H rotámero secundario).
RMN ^{13}C (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo y/o de amidina, rotámeros) \delta 172,4, 172,3, 172,0, 171,4 152,3, 152,1.
Preparación del Compuesto H (Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)) (i) Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)
Se disolvió Boc-Aze-Pab(Z) (véase la Solicitud de Patente Internacional WO 97/02284, 92 mg, 0,197 mmoles) en 10 ml de EtOAc saturado con HCl (g), y se dejó que reaccionara durante 10 min. El disolvente se evaporó, y el residuo se mezcló con Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH (50 mg, 0,188 mmoles), PyBOP (109 mg, 0,209 mmoles), y finalmente con diisopropiletilamina (96 mg, 0,75 mmoles) en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2 h, y después se vertió en 50 ml de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto bruto se cromatografió de forma ultrarrápida sobre gel de sílice, con EtOAc:MeOH (9:1). Rendimiento: 100 mg (87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD mezcla de rotámeros) \delta 7,85-7,75 (m, 2H), 7,45-7,25 (m, 7H), 7,11 (m, 1H, rotámero principal), 7,08 (m, 1H, rotámero secundario), 7,05-6,9 (m, 2H), 6,13 (bt, 1H), 5,25-5,05 (m, 3H), 4,77 (m, 1H, parcialmente oculta por la señal de CD_{3}OH), 4,5-3,9 (m, 7H), 2,64 (m, 1H, rotámero secundario), 2,47 (m, 1H, rotámero principal), 2,25 (m, 1H, rotámero principal), 2,13 (m, 1H, rotámero secundario).
\newpage
(ii) Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
Se mezclaron hidrocloruro de hidroxilamina (65 mg, 0,94 mmoles) y trietilamina (0,319 g, 3,16 mmoles) en 8 ml de THF, y se sometió a ultrasonidos durante 1 h a 40ºC. Se añadió Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) (96 mg, 0,156 mmoles; véase la etapa (i) anterior), con 8 ml más de THF. La mezcla se agitó a 40ºC durante 4,5 días. El disolvente se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante RPLC preparativa con CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (40:60). Rendimiento: 30 mg (38%). Pureza: 99%.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla de rotámeros) \delta 7,6-7,55 (m, 2H), 7,35-7,3 (m, 2H), 7,12 (m, 1H, rotámero principal), 7,09 (m, 1H, rotámero secundario), 7,05-6,9 (m, 2H), 6,15 (triplete de multipletes, 1H), 5,15 (m, 1H, rotámero secundario), 5,13 (s, 1H, rotámero principal), 5,08 (s, 1H, rotámero secundario), 4,77 (m, 1H, rotámero principal), 4,5-4,2 (m, 5H), 4,08 (m, 1H, rotámero principal), 3,97 (m, 1H, rotámero secundario), 2,66 (m, 1H, rotámero secundario), 2,50 (m, 1H rotámero principal), 2,27 (m, 1H, rotámero principal), 2,14 (m, 1H, rotámero secundario).
RMN ^{13}C (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo y/o de amidina, mezcla de rotámeros) \delta 172,8, 172,2, 171,4, 159,1, 158,9, 154,2.
APCI-MS: (M + 1) = 497/499 m/z.
Abreviaturas
Ac =
acetilo
APCI =
ionización química a presión atmosférica (en relación con MS)
API =
ionización a presión atmosférica (en relación con MS)
ac. =
acuoso
Aze(y (S)-Aze) =
(S)-azetidin-2-carboxilato (excepto que se especifique de otro modo)
Boc =
terc-butiloxicarbonilo
br =
ancho (en relación con RMN)
CI =
ionización química (en relación con MS)
d =
día(s)
d =
doblete (en relación con RMN)
DCC =
diciclohexilcarbodiimida
dd =
doblete de dobletes (en relación con NMR)
DIBAL-H =
hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA =
diisopropiletilamina
DMAP =
4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
DSC =
calorimetría diferencial de barrido
DVT =
trombosis de venas profundas
EDC =
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
eq. =
equivalentes
ES =
electropulverización
ESI =
interfaz de electropulverización
Et =
etilo
éter =
éter dietílico
EtOAc =
acetato de etilo
EtOH =
etanol
Et_{2}O =
éter dietílico
HATU =
hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBTU =
[Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio]
HCl =
ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno gaseoso o sal de hidrocloruro (dependiendo del contexto)
Hex =
hexanos
HOAc =
ácido acético
HPLC =
cromatografía de líquidos de altas prestaciones
LC =
cromatografía de líquidos
m =
multiplete (en relación con RMN)
Me =
metilo
MeOH =
metanol
min. =
minuto(s)
MS =
espectroscopía de masas
MTBE =
metil-terc-butiléter
RMN =
resonancia magnética nuclear
OAc =
acetato
Pab =
para-amidinobencilamino
H-Pab =
para-amidinobencilamina
Pd/C =
paladio sobre carbón
Ph =
fenilo
PyBOP =
hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
q =
cuartete (en relación con RMN)
QF =
fluoruro de tetrabutilamonio
rt/RT =
temperatura ambiente
s =
singlete (en relación con RMN)
t =
triplete (en relación con RMN)
TBTU =
[tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio]
TEA =
trietilamina
Teoc =
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo
TEMPO =
radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
TFA =
ácido trifluoroacético
TGA =
análisis termogravimétrico
THF =
tetrahidrofurano
TLC =
cromatografía de capa fina
UV =
ultravioleta
Los prefijos n-, s-, i-, t- y terc- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso, y terciario.
Los Ejemplos 1-5 y 8-14 ilustran la invención. Los Ejemplos 6 y 7 están presentes sólo con fines comparativos, y no forman parte de la presente invención. En los Ejemplos y Figuras, las relaciones dadas entre corchetes se refieren a la relación en % en peso de polímero gelificante neutro a iota-carragenano, y no tienen en cuenta el ingrediente farmacéuticamente activo básico o cualquier otro componente que pueda estar presente. En las Figuras que se acompañan:
Figura 1: liberación de H376/95 a partir de mezclas con relación variable de composición de relación variable de composición de iota-carragenano y PEO, 4 M. Los comprimidos se analizaron durante 2 horas a pH 1, y durante el tiempo restante a pH 6,8.
Figura 2: liberación de H376/95 a partir de mezclas con relación de composición (20:80) de PEO con diferente peso molecular e iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 2 horas a pH 1, y durante el tiempo restante a pH 6,8.
Figura 3: liberación de H376/95 a partir de mezclas co relación de composición (80:20) de PEO con diferente peso molecular e iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 2 horas a pH 1, y durante el tiempo restante a pH 6,8.
Figura 4: liberación de H376/95 a partir de mezclas con relación de composición variable de iota-carragenano y HPMC, 10.000 cps. Los comprimidos se analizaron durante 2 horas a pH 1, y durante el tiempo restante a pH 6,8.
Figura 5: liberación de H376/95 a partir de mezclas con la relación de composición (50:50) de PEO, 4 M e iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 24 horas en diferentes medios artificiales.
Figura 6: liberación de H376/95 a partir del polímero gelificante neutro PEO 4M, analizado en diferentes medios artificiales.
Figura 7: liberación de H376/95 a partir del polímero aniónico iota-carragenano, analizado en diferentes medios artificiales.
Figura 8: liberación del Compuesto A a partir de mezclas con la relación de composición (50:50) de iota-carragenano y PEO, 4 M, a pH 1 y 6,8. Los comprimidos se analizaron durante 24 horas en diferentes medios artificiales.
Figura 9: liberación del Compuesto A a partir de mezclas con la relación de composición (50:50) de iota-carragenano y HPMC, 10.000 cps, a pH 1 y pH 6,8. Los comprimidos se analizaron durante 24 horas en diferentes medios artificiales.
Figura 10: liberación del Compuesto B a partir de iota-carragenano mezclado con el polímero neutro PEO, 4 M, en la relación (50:50) y (80:20). Los comprimidos se analizaron durante 2 horas en pH 1, y durante el tiempo restante en pH 6,8.
Figura 11: liberación del Compuesto B a partir de iota-carragenano mezclado con el polímero neutro HPMC, 10.000 cps, en la relación (50:50). Los comprimidos se analizaron durante 2 horas en pH 1, y durante el tiempo restante en pH 6,8.
Ejemplo 1
Este Ejemplo muestra la liberación de H376/95 a partir de mezclas con relación variable de composición de PEO, 4 M, e iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 2 horas a pH 1, y durante el tiempo restante a pH 6,8.
Relación PEO 4M:iota-Carragenano (80:20) (50:50) (20:80)
H376/95 50,5 mg 50,5 mg 50,5 mg
Poli(óxido de etileno), 4M 160,0 mg 100,0 mg 40,0 mg
(Continuación)
Relación PEO 4M:iota-Carragenano (80:20) (50:50) (20:80)
Iota-Carragenano 40,0 mg 100,0 mg 160,0 mg
Estearilfumarato de sodio 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Peso del comprimido 253 mg 253 mg 253 mg
Los comprimidos se fabricaron mediante compresión directa. El ingrediente activo, PEO 4 M, y el iota-carragenano se mezclaron a conciencia, y se añadió un agente lubricante, estearilfumarato de sodio, a través de un tamiz de 0,7 mm. Se realizó un mezclamiento final adicional, y la mezcla se comprimió con un punzón de 9 mm en una prensa para comprimidos que tiene un único punzón. Los comprimidos se analizaron en un baño de disolución, UPS II (50 rpm, 37ºC, medio artificial), que contiene HCl 0,1 M, pH 1, durante dos horas. Después, los comprimidos se colocaron en un baño de disolución con un tampón de fosfato 0,1 M, pH 6,8, y se analizaron posteriormente. En la Figura 1 se presentan los resultados del análisis. La formulación (50:50) muestra un perfil de liberación esencialmente independiente del pH, a un intervalo de pH entre 1-6,8. Se puede concluir adicionalmente que, cuando se mezclan relaciones diferentes del polímero iónico, iota-carragenano, y el polímero gelificante neutro, PEO 4M, se puede modificar la velocidad de liberación en medios con diferente pH.
Ejemplo 2
Este Ejemplo muestra la liberación de H376/95 a partir de mezclas con una relación de composición (20:80) de PEO con diferente peso molecular e iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 2 horas a pH 1, y durante el tiempo restante a pH 6,8.
Relación PEO 4 M u 8 M:iota-Carragenano (20:80)
H376/95 50,5 mg
Poli(óxido de etileno) 40,0 mg
Iota-Carragenano 160,0 mg
Estearilfumarato de sodio 2,5 mg
Peso del comprimido 253 mg
Los comprimidos se fabricaron y se analizaron según el Ejemplo 1. Los resultados del análisis se presentan en la Figura 2, y muestran que, usando un mayor peso molecular del polímero gelificante neutro, se proporciona una velocidad de liberación más lenta en pH neutro. La velocidad de liberación en la región de pH bajo no se ve afectada debido a que hay una cantidad suficiente de polímero aniónico incluido en la formulación.
Ejemplo 3
Este Ejemplo muestra la liberación de H376/95 a partir de mezclas con una relación de composición (80:20) de PEO con diferente peso molecular a iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 2 horas a pH 1, y durante el tiempo restante a pH 6,8.
Relación PEO 1 M o 4 M:iota-Carragenano (80:20)
H376/95 50,5 mg
Poli(óxido de etileno) 160,0 mg
Iota-Carragenano 40,0 mg
Estearilfumarato de sodio 2,5 mg
Peso del comprimido 253 mg
Los comprimidos se prepararon y se analizaron según el Ejemplo 1. La Figura 3 muestra cómo, usando un polímero gelificante con mayor peso molecular, se puede disminuir la velocidad de liberación en pH neutro. Al mismo tiempo, el efecto retardante de la liberación en pH 1 es menos diferente debido a que se usa una cantidad más pequeña de iota-carragenano, en comparación con los ejemplos mostrados en la Figura 2.
Ejemplo 4
Este Ejemplo muestra la liberación de H376/95 a partir de mezclas con una relación variable de composición de iota-carragenano y HPMC, 10.000 cps. Los comprimidos se analizaron durante 2 horas a pH 1, y durante el tiempo restante a pH 6,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Relación HPMC:iota-Carragenano (80:20) (50:50) (20:80)
H376/95 50,5 mg 50,5 mg 50,5 mg
HPMC, 10.000 cps 160,0 mg 100,0 mg 40,0 mg
Iota-Carragenano 40,0 mg 100,0 mg 160,0 mg
Estearilfumarato de sodio 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg
Peso del comprimido 253 mg 253 mg 253 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se prepararon y se analizaron según el Ejemplo 1. En la Figura 4 se presentan los resultados del análisis en diferentes medios de disolución. La formulación (50:50) muestra nuevamente un perfil de liberación esencialmente independiente del pH, a un intervalo de pH entre 1-6,8. Se puede concluir que la velocidad de liberación nuevamente se puede modificar mezclando diferentes relaciones de otros diversos polímeros gelificantes neutros, en este caso HPMC, 10.000 cps, con el polímero aniónico, iota-carragenano.
Ejemplo 5
Este Ejemplo muestra la liberación de H376/95 a partir de una mezcla con la relación de composición (50:50) de PEO 4M e iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 24 horas en diferentes medios.
\vskip1.000000\baselineskip
Relación PEO, 4 M:iota-Carragenano (50:50)
H376/95 50,5 mg
Poli(óxido de etileno), 4 M 100,0 mg
Iota-Carragenano 100,0 mg
Estearilfumarato de sodio 2,5 mg
Peso del comprimido 253 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se fabricaron a través de compresión directa, según el Ejemplo 1. Los análisis se obtuvieron en baños de disolución (aparato 2 de USP, con los comprimidos situados en un cesto^{1} a lo largo la corriente de flujo), en los que se analizaron tres comprimidos durante 24 horas en cada medio, HCl 0,1 M y un tampón de fosfato 0,1 M, pH 6,8, con etanol (EtOH) al 5% añadido para mejorar la solubilidad del fármaco. Los resultados, presentados en la Figura 5, muestran claramente que se puede obtener un comprimido con un perfil de liberación independiente del pH, cuando se usa una composición con partes iguales de PEO 4 M e iota-carragenano. [^{1} Un cesto cuadrangular casero de malla de alambre, soldado en uno de sus lados superior estrecho, al final de una varilla de acero. La varilla se hace pasar a través de la cubierta de la vasija de disolución, y se fija por medio de dos tuercas de Teflón, 3,2 cm desde el centro de la vasija. El borde inferior del fondo del cesto se ajusta para que esté 1 cm por encima de la paleta. El cesto se coloca a lo largo de la corriente del flujo, con el comprimido a ensayar situado en su borde].
\newpage
Ejemplo 6
Este Ejemplo muestra la liberación de H376/95 a partir del polímero gelificante neutro PEO 4 M en ausencia de iota-carragenano, y se analizó en diferentes medios artificiales.
\vskip1.000000\baselineskip
H376/95 50,5 mg
Poli(óxido de etileno), 4 M 200,0 mg
Estearilfumarato de sodio 2,5 mg
Peso del comprimido 253 mg
Los comprimidos se fabricaron mediante compresión directa, según el Ejemplo 1. Los análisis se realizaron separadamente en diferentes baños de disolución. Los comprimidos, en las vasijas que contienen HCl 0,1 M, se analizaron durante 2 horas. Cuando se usa como medio de disolución tampón de fosfato 0,1 M, pH 6,8, los comprimidos se analizaron durante 20 horas. Los resultados en la Figura 6 muestran que la velocidad de liberación a pH 1 es significativamente mayor que la liberación a pH 6,8, indicando que el uso del polímero neutro solo no es suficiente para dar un perfil de liberación independiente del pH para un fármaco básico que posee una solubilidad dependiente del pH.
Ejemplo 7
Este Ejemplo muestra la liberación de H376/95 a partir del polímero aniónico iota-carragenano en ausencia de un polímero gelificante neutro, y se analizó en diferentes medios artificiales.
\vskip1.000000\baselineskip
H376/95 50,5 mg
Iota-Carragenano 200,0 mg
Estearilfumarato de sodio 2,5 mg
Peso del comprimido 253 mg
Los comprimidos se fabricaron a través de compresión directa, según el Ejemplo 1. Los análisis se realizaron separadamente en diferentes baños de disolución, similar al Ejemplo 6. La Figura 7 muestra cómo la velocidad de liberación a pH 1 es menor, comparada con la liberación a pH 6,8. Este efecto no se muestra cuando se usa cualquier otro homopolímero que se haya ensayado como polímero matriz.
Ejemplo 8
Este Ejemplo muestra la liberación de Compuesto A a partir de una mezcla con una relación de composición (50:50) de PEO 4 M e iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 24 horas en diferentes medios.
\vskip1.000000\baselineskip
Peso (mg)
Compuesto A 50,0
Iota-Carragenano (Fluka) 100,0
PEO, 4 M (Union Carbide) 100,0
PRUV^{TM} 2,5
El ingrediente activo se mezcló manualmente con los polímeros y con el lubricante. La mezcla se comprimió directamente en comprimidos.
\newpage
Ejemplo 9
Este Ejemplo muestra la liberación del Compuesto A a partir de una mezcla con la relación de composición (50:50) de HPMC, 10.000 cps, e iota-carragenano. Los comprimidos se analizaron durante 24 horas en diferentes medios.
\vskip1.000000\baselineskip
Peso (mg)
Compuesto A 50,0
Iota-Carragenano (Fluka) 100,0
HPMC, 10.000 cps 100,0
PRUV^{TM} 2,5 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se mezcló manualmente con los polímeros y con el lubricante. La mezcla se comprimió directamente en comprimidos.
Evaluación de la Liberación Acumulativa del Compuesto A a partir de Comprimidos de los Ejemplos 8 y 9
Se ensayaron dos comprimidos individuales para determinar la liberación del fármaco en 900 ml de medio, usando un aparato de disolución 2 (paleta + cesto^{1}) de USP, a 50 rpm y 37ºC. Los medios de disolución usados fueron ácido clorhídrico 0,1 M (pH 1) y tampón de fosfato de sodio 0,1 M (pH 6,8), con 5% de etanol añadido para mejorar la solubilidad del fármaco. Se verificó que la adición de etanol no afectó significativamente la velocidad de liberación de estas composiciones. La cuantificación en línea se realizó usando el sistema de fibra óptica de C Technologies, con 235 nm como la longitud de onda analítica cuando se usó HCl 0,1 M como el medio de disolución, y con 250 nm como la longitud de onda analítica cuando se usó tampón de fosfato modificado, pH 6,8, como el medio de disolución. Como longitud de onda de referencia, se usó 350 nm con ambos medios.
Ejemplo 10
Este Ejemplo muestra la liberación del Compuesto B a partir de una mezcla con una relación de composición (50:50) de PEO 4 M e iota-carragenano.
\vskip1.000000\baselineskip
Peso (mg) Cantidad (%)
Compuesto B 41,0 16
Iota-Carragenano (Fluka) 104,0 41 ("50")
PEO, 4 M (Union Carbide) 104,0 41 ("50")
PRUV 2,5 1 
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se obtuvieron según el Ejemplo 9. En la Figura 10 se muestran los datos de liberación.
\newpage
Ejemplo 11
Este Ejemplo muestra la liberación del Compuesto B a partir de una mezcla con una relación de composición (80:20) de PEO 4 M e iota-carragenano.
\vskip1.000000\baselineskip
Peso (mg) Cantidad (%)
Compuesto B 41,0 16
Iota-Carragenano (Fluka) 41,8 17 ("20")
PEO, 4 M (Union Carbide) 167,2 66 ("80")
PRUV 2,5 1 
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se obtuvieron según el Ejemplo 9. En la Figura 10 se muestran los datos de liberación.
Ejemplo 12
Este Ejemplo muestra la liberación del Compuesto B a partir de una mezcla con una relación de composición (50:50) de HPMC, 10.000 cps, e iota-carragenano.
\vskip1.000000\baselineskip
Peso (mg) Cantidad (%)
Compuesto B 41,0 16
Iota-Carragenano (FLUKA) 104,0 41 ("50")
HPMC, 10.000 cps (60SH) 104,0 41 ("50")
PRUV 2,5 1 
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se obtuvieron según el Ejemplo 9. En la Figura 11 se muestran los datos de liberación.
Ejemplo 13 Compresión directa del Compuesto C con HPMC, 10.000 cPs
La sustancia activa y el material de excipientes se mezclaron en una cuba batidora. La mezcla se lubricó con estearilfumarato de sodio, y se comprimió en comprimidos usando una prensa excéntrica.
\vskip1.000000\baselineskip
Peso Cantidad
Compuesto C 50 mg 16,2%
HPMC 10.000 cps 255,0 mg 82,8%
Estearilfumarato de sodio 2,5 mg 1,0%
Datos de velocidad de liberación 
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo (min.) % liberado en tampón pH 1,1 % liberado en tampón pH 6,8
0 0 0
15 - -
30 8 -
45 - -
60 13 7
120 20 12
180 26 -
240 31 19
360 40 25
480 48 31
600 55 36
720 61 41
840 66 45
960 71 49
1080 75 53
1200 79 56 
\vskip1.000000\baselineskip
Compresión directa del Compuesto C con HPMC 10.000 cPs e iota-carragenano, relación 50:50
La sustancia activa y el material de los excipientes se mezclaron en una cuba batidora. La mezcla se lubricó con estearilfumarato de sodio, y se comprimió en comprimidos usando una prensa excéntrica.
\vskip1.000000\baselineskip
Peso Cantidad
Compuesto C 50 mg 16,2%
HPMC, 10.000 cps 127,0 mg 41,4%
Iota-Carragenano (FLUKA) 127,0 mg 41,4%
Estearilfumarato de sodio 3,0 mg 1,0%
Datos de la velocidad de liberación
Tiempo (min.) % liberado en tampón pH 1,1 % liberado en tampón pH 6,8
0 0 -
15 - -
30 3 -
45 - -
60 4 4
120 7 8
180 10 -
240 12 16
360 17 27
480 22 38
600 27 51
720 32 63
840 37 75
960 41 87
1080 46 94
1200 50 97
Las velocidades de liberación se determinaron según lo siguiente. Se estudiaron tres comprimidos individuales para determinar la liberación del fármaco en 900 ml de medio, usando un aparato de disolución 2 (paleta + cesto^{1}) de USP, a 50 rpm y 37ºC. Los medios de disolución usados fueron ácido clorhídrico 0,1 M (pH 1) y tampón de fosfato de sodio 0,1 M (pH 6,8). La cuantificación en línea se realizó usando el sistema de fibra óptica de C Technologies, con 220 nm como la longitud de onda analítica cuando se usó HCl 0,1 M como el medio de disolución, y con 260 nm como la longitud de onda analítica cuando se usó el tampón de fosfato, pH 6,8, como el medio de disolución. Como longitud de onda de referencia, se usó 350 nm con ambos medios. Para las primeras dos horas del análisis, el valor de liberación se midió cada 15 minutos, y después cada hora durante el resto del análisis.
Ejemplo 14
Peso Cantidad
Compuesto D 100 mg 20%
HPMC, 10.000 cps 200 mg 40%
Iota-Carragenano 200 mg 40%
Estearilfumarato de sodio 5 mg 1%
Esta formulación se puede preparar como se describe en el Ejemplo 13.

Claims (12)

1. Una formulación farmacéutica oral que comprende iota-carragenano, uno o más polímeros gelificantes neutros, y un ingrediente farmacéuticamente activo básico, formulación la cual inhibe la liberación del ingrediente farmacéuticamente activo básico a partir de la formulación, a pH ácido.
2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo básico tiene un grupo básico que tiene un pKa de 1 a 10.
3. Una formulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo básico es ximelagatrán o Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe); Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); o Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe).
4. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo básico es:
4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo;
2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;
2-{7-[4-(4-cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo; o
2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo.
5. Una formulación según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que el polímero gelificante neutro es un poli(óxido de etileno), polietilenglicol, o una mezcla de dos o más poli(óxidos de etileno) diferentes.
6. Una formulación según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que el polímero gelificante neutro es una hidroxipropilmetilcelulosa, o una mezcla de dos o más hidroxipropilmetilcelulosas diferentes.
7. Una formulación según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que el polímero gelificante neutro es una mezcla de una hidroxipropilmetilcelulosa y un poli(óxido de etileno).
8. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación del polímero gelificante neutro a iota-carragenano está en el intervalo 20:80 a 80:20.
9. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente farmacéuticamente activo básico es metoprolol.
10. Un procedimiento para preparar una formulación según la reivindicación 1, procedimiento que comprende mezclar iota-carragenano, uno o más polímeros gelificantes neutros y un ingrediente farmacéuticamente activo básico.
11. El uso de una formulación según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento.
12. El uso de una formulación según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cardiovascular.
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