ES2251894T3 - Procedimiento de purificacion de pravastatina. - Google Patents
Procedimiento de purificacion de pravastatina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2251894T3 ES2251894T3 ES04811862T ES04811862T ES2251894T3 ES 2251894 T3 ES2251894 T3 ES 2251894T3 ES 04811862 T ES04811862 T ES 04811862T ES 04811862 T ES04811862 T ES 04811862T ES 2251894 T3 ES2251894 T3 ES 2251894T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compactin
- composition
- pravastatin
- water
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Composición que comprende pravastatina y menos de aproximadamente 0, 1% de pravastatina C en peso.
Description
Procedimiento de purificación de
pravastatina.
La presente invención comprende procedimientos
para aislar y purificar pravastatina a partir de reacciones
llevadas a cabo en caldos de fermentación acuosos. Particularmente,
la presente invención comprende la síntesis, el aislamiento y la
purificación de pravastatina, tal como pravastatina preparada por
fermentación de compactina.
\vskip1.000000\baselineskip
Las complicaciones de las enfermedades
cardiovasculares, tales como infartos de miocardio, ictus o
enfermedades vasculares periféricas, constituyen la causa de la
mitad de las muertes en Estados Unidos. Se ha relacionado un nivel
elevado de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el flujo sanguíneo
con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de
sangre y pueden fisurar los vasos sanguíneos y provocar trombosis.
Goodman y Gilman, THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, p. 879
(9th ed., 1996). Se ha demostrado que la reducción de los niveles
de LDL en plasma reduce el riesgo de casos clínicos en pacientes con
enfermedad cardiovascular y en pacientes no afectados por dicha
enfermedad cardiovascular pero que presentan hipercolesterolemia.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research
Clinics Program, 1984a, 1984b.
Actualmente, los fármacos de estatina son los
fármacos terapéuticamente más eficaces disponibles para reducir el
nivel de LDL en el flujo sanguíneo de un paciente con riesgo por
enfermedad vascular. Esta clase de fármacos incluyen, entre otros,
compactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina.
Se ha dilucidado con cierto detalle el mecanismo de acción de los
fármacos de estatina. Los fármacos de estatina interrumpen la
síntesis de colesterol y otros esteroles en el hígado, inhibiendo
competitivamente la enzima
3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima
A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La
HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de
HMG-CoA a mevalonato, que es la etapa determinante
de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. En consecuencia,
la inhibición de la HMG-CoA reductasa conduce a una
reducción en la velocidad de formación de colesterol en el
hígado.
Pravastatina es el nombre médico común del
compuesto químico ácido
[1S-[1\alpha(\beta*,\delta*)2\alpha,6\alpha,8\beta(R*),8a\alpha]]-1,2,6,
7,8,8a-hexahidro-\beta,\delta,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalen-heptanoico (número de registro CAS
81093-370). La estructura molecular de la pravastatina en la forma ácida libre está representada por la fórmula (I):
7,8,8a-hexahidro-\beta,\delta,6-trihidroxi-2-metil-8-(2-metil-1-oxobutoxi)-1-naftalen-heptanoico (número de registro CAS
81093-370). La estructura molecular de la pravastatina en la forma ácida libre está representada por la fórmula (I):
La pravastatina posee una cadena alquílica
terminada por un grupo ácido carboxílico cerrado en una lactona y
que soporta dos grupos hidroxilo, uno en la posición \beta y un
segundo la posición \delta, con respecto al grupo ácido
carboxílico. La cadena alquílica es la parte de la molécula que se
enlaza con la HMG-CoA reductasa. El grupo ácido
carboxílico y el grupo hidroxilo de la posición \delta tienden a
la lactonización. Los compuestos que forman una lactona, como las
estatinas, pueden existir en la forma ácida libre o en la forma de
lactona, o en una mezcla en equilibrio de ambas formas. Los
compuestos que forman lactonas provocan dificultades de
procesamiento durante la preparación de fármacos de estatina debido
a que las formas ácida libre y de lactona de los compuestos
presentan diferentes polaridades. Un procedimiento para purificar
una forma eliminará impurezas, pero probablemente también elimina
la otra forma, lo que redunda en un rendimiento global más bajo. En
consecuencia, se debe poner el máximo cuidado a la hora de
manipular compuestos lactonizables a efectos de aislarlos con un
rendimiento elevado.
La pravastatina presenta una ventaja terapéutica
importante con respecto a otras estatinas. La pravastatina inhibe
selectivamente la síntesis de colesterol en el hígado y el intestino
delgado, pero no afecta sustancialmente a la síntesis de colesterol
que tiene lugar en las células periféricas. Koga, T. et al,
Biochim. Biophys. Acta, 1045, 115-120 (1990). La
selectividad parece debida, en parte, a la presencia de un grupo
hidroxilo en la posición C-6 del núcleo
hexahidronaftaleno. La posición C-6 esta ocupada por
un átomo de hidrógeno en la compactina y un grupo metilo en la
lovastatina. La pravastatina es menos capaz de permear a través de
las membranas lipofílicas de las células periféricas que los otros
congéneres más lipofílicos. Serajuddin et al, J. Pharm.
Sci., 80, 830-34 (1991). Además, se cree que la
movilidad limitada de la pravastatina es responsable de su acción
más localizada en el hígado y el intestino.
Según la patente 4.346.227, la pravastatina se
puede obtener por fermentación de compactina utilizando una
variedad de microorganismos: Absidia coerulea IFO
4423-esporas, Cunninghamella echinulata IFO
4445, Streptomyces-rosochromogenus
NRRL-1233, Syncephalastrum racemosum IFO 4814
y Syncephalastrum racemosum IFO 4828. En el ejemplo 1 de la
patente '227, tras la fermentación, la pravastatina se separó del
caldo de fermentación acidificando dicho caldo hasta un pH de 3 y
extrayendo la pravastatina y otras sustancias orgánicas no
hidrofílicas con acetato de etilo, seguido del lavado con salmuera.
El ácido libre de pravastatina se lactonizó por adición de una
cantidad catalítica de ácido trifluoroacético, a continuación se
neutralizó con bicarbonato sódico diluido, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa
preparativa ("HPLC").
La patente US nº 5.942.423 da a conocer la
hidroxilación microbiana de compactina a pravastatina utilizando
una cepa de Actinomadura. En las formas de realización
preferidas, la pravastatina se aísla, enriquece, separa o purifica,
utilizando técnicas comúnmente conocidas, tales como precipitación,
extracción y cromatografía. La HPLC se da a conocer como el
procedimiento preferido de aislamiento de la pravastatina a partir
del caldo de fermentación.
La patente US nº 5.202.029 describe un
procedimiento para la purificación de inhibidores de la
HMG-CoA reductasa utilizando HPLC. El experto en la
materia reconocerá que la HPLC no es un procedimiento de
purificación rentable para la preparación a gran escala de
compuestos químicos, y las dificultades asociadas con la
purificación de grandes volúmenes puede obligar a desestimar la
utilización de HPLC. Tras la separación de las impurezas en la
columna de HPLC, el inhibidor de HMG-CoA reductasa
se diluye a partir de la columna de HPLC como un soluto disuelto en
el eluyente. El eluyente se evapora parcialmente y a continuación se
añade agua a efectos de inducir la cristalización del inhibidor de
la HMG-CoA reductasa.
La patente US nº 5.616.595 da a conocer un
procedimiento continuo para recuperar compuestos insolubles en agua
a partir de un caldo de fermentación por filtración tangencial. El
caldo de fermentación se hace circular en ciclos a través de un
filtro y se vuelve más concentrado en cada ciclo, debido a la
pérdida de agua a través de dicho filtro. Una vez que se alcanza
una concentración deseada, el caldo concentrado se suspende con un
disolvente en el que el compuesto deseado es soluble. A
continuación, la suspensión se hace circular en ciclos a través del
filtro. El compuesto deseado se recolecta como un filtrado y a
continuación se aísla de dicho filtrado. Opcionalmente, el
compuesto se puede purificar adicionalmente. Esta patente afirma que
el procedimiento es aplicable a una amplia variedad de compuestos,
incluyendo lovastatina, pravastatina y simvastatina.
El documento WO02/30415 da a conocer un
procedimiento para recuperar pravastatina de sodio a partir de un
caldo de fermentación, en el que la pravastatina de sodio está
sustancialmente libre de lactona de pravastatina y epiprava, el
epímero C-6 de la pravastatina.
El documento EP0605230 da a conocer una clase de
derivados de hexanhidronaftaleno éster, incluyendo compactina C,
así como su preparación y aplicaciones.
Actualmente, el procedimiento económicamente más
plausible para preparar pravastatina consiste en la hidroxilación
enzimática de compactina en la posición C-6. Sin
embargo, los procedimientos conocidos para aislar una estatina a
partir de un caldo de fermentación no resultan adecuados para aislar
pravastatina pura, particularmente a partir de la sal sódica de
pravastatina. Además, los procedimientos utilizados actualmente no
alcanzan niveles farmacéuticamente aceptables de pureza o,
alternativamente, exigen una separación cromatográfica
económicamente impracticable a efectos de alcanzar una pureza
elevada.
La presente invención comprende un procedimiento
para la preparación de una composición de pravastatina que
comprende, por lo menos, menos del 0,1% de ácido
3S,5S-3,5-dihidroxi-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hidroxi-2-metil-8-[[(2S)-2-metilpentanoil]oxi]-1,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoico
(pravastatina C), comprendiendo dicho procedimiento la utilización
de una composición de compactina que comprende menos del 0,16% de
ácido pentanoico,
2-metil-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-7-metil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil
éster,
[1S-[1\alpha(R*),7\beta,8\beta(2S*,4S*),8a\beta]]
(compactina C).
La presente invención comprende procedimientos
para sintetizar pravastatina que comprende menos de aproximadamente
0,1% en peso de pravastatina C, comprendiendo dicho
procedimiento:
- a)
- purificar una composición que comprende compactina C hasta que la cantidad de compactina C es inferior a aproximadamente 0,16% en peso, y
- b)
- sintetizar pravastatina utilizando la compactina procedente de a).
La etapa de purificación en a) se puede llevar a
cabo mediante un procedimiento de cristalización que comprende
disolver o suspender compactina, por lo menos, en un disolvente
orgánico miscible con agua; añadir agua en una relación de volumen
de 0,16 a 0,4 con respecto al disolvente orgánico miscible con agua
a la mezcla de reacción; enfriar la mezcla de reacción a una
temperatura a la que cristaliza la compactina; y recolectar los
cristales puros de compactina.
En una forma de realización preferida, la
presente invención comprende procedimientos para sintetizar
pravastatina que presenta menos de 0,1% en peso de pravastatina C,
comprendiendo dichos procedimientos:
- a)
- disolver o suspender una composición que comprende compactina y compactina C, por lo menos, en un disolvente orgánico miscible con agua;
- b)
- añadir agua en una relación de 0,16 a 0,4 con respecto al disolvente orgánico miscible con agua;
- c)
- enfriar la mezcla de reacción;
- d)
- aislar una muestra de la composición que comprende compactina y compactina C resultante de c);
- e)
- medir la cantidad de compactina C en la muestra aislada de d);
- f)
- determinar si la cantidad de compactina C en e) es o no inferior a 0,16% en peso; y
- g)
- purificar por cristalización la composición resultante de d) si la cantidad de compactina C medida en e) es de aproximadamente 0,16% en peso o mayor, hasta que la cantidad de compactina C es inferior al 0,16% en peso, y sintetizar una composición de pravastatina a partir de la composición purificada de este modo; o,
- h)
- si la cantidad de compactina C medida en e) es inferior al 0,16% en peso, sintetizar una composición de pravastatina a partir de la composición de la etapa d).
En una forma de realización preferida, la
pravastatina se sintetiza por hidroxilación de compactina,
conteniendo dicha compactina menos del 0,16% en peso de compactina
C.
En una forma de realización, la invención da a
conocer un procedimiento para preparar una composición que
comprende pravastatina de sodio con menos del 0,1% en peso de
pravastatina C. El procedimiento incluye empezar con una muestra de
compactina que comprende un nivel suficientemente bajo de compactina
C. Preferentemente, la cantidad de compactina C en la muestra de
compactina es inferior al 0,16% en peso. El procedimiento
comprende:
- a)
- obtener, por lo menos, una muestra, por lo menos, de un lote de compactina;
- b)
- medir la cantidad de compactina C en la muestra de a);
- c)
- seleccionar el lote de compactina que comprende menos del 0,16% en peso de compactina C, en base a la medición o mediciones llevadas a cabo en b); y
- d)
- utilizar el lote seleccionado en c) para sintetizar pravastatina de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos según la presente invención
producen pravastatina de alta pureza: i) utilizando materiales de
partida relativamente puros para sintetizar la pravastatina, o ii)
utilizando cromatografía de adsorción. En consecuencia, en un
aspecto de la presente invención, se sintetiza pravastatina de alta
pureza utilizando compactina pura, obtenida, por lo menos, mediante
una etapa de purificación de compactina antes de la síntesis de
pravastatina, o seleccionando un lote de compactina pura.
La pravastatina de alta pureza y alto
rendimiento se obtiene sin necesidad de múltiples extracciones o de
purificación por HPLC. En consecuencia, la invención es más rentable
y práctica que los procedimientos anteriores para aislar
pravastatina, cubriendo la necesidad de la técnica de un
procedimiento económicamente práctico para preparar pravastatina a
escala preparativa.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "pravastatina C" (utilizado también en la Farmacopea
Europea) se refiere a la impureza de pravastatina que presenta el
nombre químico ácido
3S,5S-3,5-dihidroxi-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hidroxi-2-metil-8-[[(2S)-2-metilpentanoil]oxi]-1,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "compactina C" se refiere a la impureza de compactina
que presenta el nombre químico ácido pentanoico,
2-metil-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-7-metil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil
éster, [1S-[1\alpha
(R*),7\beta,8\beta(2S*,4S*),8a\beta]]. El número de
registro es 159225-32-8.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "lote de compactina" se refiere a una composición
que consiste esencialmente en compactina, la cual puede contener
niveles bajos de impurezas, una de las cuales puede ser compactina
C. Tal como se utiliza en la presente memoria en relación con un
lote de compactina, el término "muestra" se refiere a una
parte del "lote de compactina" que se extrae con el propósito
de medir el nivel de compactina C.
La presente invención da a conocer un
procedimiento para sintetizar una composición de pravastatina que
comprende menos del 0,1% en peso de pravastatina C, que
comprende:
- a)
- purificar una composición que comprende compactina y compactina C hasta obtener una composición que comprende menos del 0,16% de compactina C en peso, y
- b)
- utilizar la composición resultante de a) para sintetizar una composición de pravastatina.
La composición de a) se puede purificar por
cristalización. Preferentemente, la composición de a) se cristaliza
hasta que contiene menos del 0,15% en peso de compactina C.
Preferentemente, la composición de pravastatina sintetizada en b)
contiene menos del 0,04% en peso de pravastatina C, más
preferentemente menos del 0,03% en peso de pravastatina C, y de la
forma más preferida, la composición comprende menos del 0,02% en
peso de pravastatina C.
El procedimiento de cristalización comprende
disolver o suspender compactina, por lo menos, en un disolvente
orgánico miscible con agua, a efectos de formar una mezcla de
reacción; añadir agua a la mezcla de reacción, en un volumen de
0,16 a 0,4 en relación con el disolvente orgánico miscible con agua;
enfriar la mezcla de reacción a cierta temperatura hasta que
cristaliza la compactina; y recoger los cristales puros de
compactina. Opcionalmente, el procedimiento de cristalización se
puede repetir cuanto se necesite para obtener la pureza deseada de
compactina.
Preferentemente, el disolvente orgánico miscible
con agua comprende, por lo menos, uno de entre cetonas
C_{3-5}, nitrilos y alcoholes
C_{1-4}. Más preferentemente, el disolvente
orgánico miscible con agua es, por lo menos, uno de entre acetona,
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
acetonitrilo, metil etil cetona. De la forma más preferida, el
disolvente orgánico miscible con agua es, por lo menos, uno de entre
acetona, metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
El volumen de disolvente orgánico miscible con
agua necesaria para disolver o suspender la compactina puede ser
determinado fácilmente por un experto en la materia con poca o
ninguna experimentación. El volumen variará en función de la
cantidad de compactina y el punto de ebullición del disolvente
orgánico miscible con agua. Típicamente, el volumen de disolvente
orgánico miscible con agua es suficiente para disolver o suspender
la compactina a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico
miscible con agua. Preferentemente, el volumen de disolvente
orgánico miscible con agua es aproximadamente siete veces la masa de
compactina, y más preferentemente es aproximadamente cinco veces la
masa de compactina.
Preferentemente, la cantidad de agua añadida es
de 0,17 a 0,4 veces el volumen del disolvente orgánico miscible con
agua. Antes de la adición de agua, la mezcla de reacción se calienta
a una temperatura de 30ºC a reflujo, y preferentemente a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.
La mezcla de reacción se debe enfriar a una
temperatura a la que cristalice la compactina. La temperatura
adecuada puede ser fácilmente determinada por el experto en la
materia como la temperatura a la cual se hacen visibles los
cristales. Típicamente, la reacción de compactina se enfría a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC, y preferentemente a una
temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC. La mezcla de reacción se
enfría típicamente a una velocidad de 1ºC a 6ºC por hora y
preferentemente a una velocidad de 2ºC a 4ºC por hora. Tras el
enfriamiento, la mezcla de reacción se puede calentar opcionalmente
hasta aproximadamente 30ºC durante 16 horas antes de enfriarla una
segunda vez.
A continuación, los cristales de composición se
recolectan utilizando cualquier procedimiento comúnmente conocido
por el experto en la materia. Dichos procedimientos incluyen, sin
limitarse a los mismos, centrifugación, embudo de filtración,
filtración de membrana o filtración a presión. A continuación, los
cristales de compactina se lavan con una solución de disolvente
orgánico miscible con agua, preferentemente en una relación del
volumen de 1:1. Posteriormente, los cristales de compactina
recolectados se secan utilizando técnicas comúnmente conocidas por
el experto en la materia. A continuación, la compactina pura se
utiliza para sintetizar una composición de pravastatina de alta
pureza.
Otro procedimiento para obtener una composición
de pravastatina que comprende menos de 0,1% de pravastatina C
comprende la medición de la compactina C en muestras de lotes de
compactina fabricados. Dicho procedimiento comprende la selección
de aquellos lotes de compactina que contienen menos del 0,16% en
peso de compactina C, y la síntesis de la composición de
pravastatina a partir de los lotes seleccionados. Si el lote de
compactina contiene aproximadamente 0,16% en peso de compactina C o
más, el lote de compactina se puede purificar por cristalización,
de acuerdo con un procedimiento tal como el descrito anteriormente.
Una de las ventajas de la presente invención consiste en que se
obtiene pravastatina de alta pureza sin necesidad de llevar a cabo
una purificación por HPLC.
La medición de la compactina C en las muestras
de lotes de compactina se puede llevar a cabo mediante técnicas
estándar de química analítica, por ejemplo HPLC de fase inversa
otros procedimientos cromatográficos adecuados. La síntesis de
pravastatina de sodio por hidroxilación enzimática de compactina,
así como el aislamiento de la pravastatina pura, se describen en
las patentes US nº 5.942.423 y nº 4.346.227, que se incorporan a la
presente memoria como referencia. El caldo de fermentación o
hidroxilación a partir del cual se aísla posteriormente la
pravastatina puede ser cualquiera de los caldos acuosos conocidos
para fermentación a escala industrial de la compactina.
La pravastatina o compactina purificadas se
pueden utilizar para preparar formulaciones farmacéuticas. Además
del ingrediente o ingredientes, las formulaciones farmacéuticas
pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a
la formulación con una variedad de propósitos. Los diluyentes
incrementan la carga de una composición farmacéutica sólida, y
pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica que contiene
la composición sea más fácil de manejar para el paciente y para el
cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por
ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa
microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de
calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa,
fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de calcio tribásico,
caolina, carbonato de la agresión, óxido de magnesio,
maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®),
cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y
talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se
compactan en una forma de dosificación, tal como un comprimido,
pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a enlazar
el ingrediente activo y otros excipientes entre sí tras la
compresión. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas
sólidas incluyen, sin limitarse a los mismos, acacia, ácido
algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa de
sodio, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal
hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por
ejemplo, Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo,
Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio,
maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por
ejemplo, Kollidon®, Plasdone®, almidón pregelatinizado, alginato de
sodio y almidón.
La velocidad de disolución de una composición
farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente se puede
incrementar mediante la adición de un desintegrante a la
composición. Dichos desintegrantes incluyen ácido algínico,
carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por
ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®),
dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona
(por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de
magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina,
polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado,
alginato de sodio, glicolato sódico de almidón (por ejemplo,
Explotab®) y almidón.
Se pueden añadir agentes deslizantes para
mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para
mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden
funcionar como deslizantes incluyen, sin limitarse a los mismos,
dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en
polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Cuando se prepara una forma de dosificación tal
como un comprimido mediante la compactación de una composición
pulverizada, dicha composición se somete a presión por parte de un
punzón y un molde. Algunos excipientes e ingredientes activos
tienen tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del
molde, lo que puede provocar que el producto presente erosiones y
otras irregularidades superficiales. Se puede añadir un lubricante
a la composición a efectos de reducir la adhesión y facilitar la
liberación del molde del producto. Dichos lubricantes incluyen
estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de
glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino
hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral,
polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio,
estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de
zinc.
Los agentes aromatizantes y los potenciadores
del sabor hacen que la forma de dosificación sea más agradable para
el paciente. Los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor
comunes para productos farmacéuticos pueden incluir, sin limitarse
a los mismos, maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido
cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también se
pueden teñir utilizando cualquier colorante farmacéuticamente
aceptable a efectos de mejorar su aspecto y/o facilitar la
identificación del producto y el nivel de unidad de dosificación
por parte del paciente.
En una composición farmacéutica líquida, la
pravastatina o compactina, combinadas con cualquier otro excipiente
sólido, se disuelven o suspenden en un portador líquido tal como
agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o
glicerina.
La composición farmacéutica líquida puede
contener agentes tensoactivos con el fin de dispersar uniformemente
a lo largo de la composición un ingrediente activo u otro excipiente
no soluble en el portador líquido. Los agentes tensoactivos que
pueden ser útiles en las composiciones líquidas según la presente
invención incluyen, por ejemplo, gelatina, caseína de yema de
huevo, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, metilcelulosa
pectina, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas también
pueden contener un agente potenciador de la viscosidad a efectos de
mejorar la sensación en boca del producto y/o para recubrir el
tracto gastrointestinal. Dichos agentes incluyen, sin limitarse a
los mismos, acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero,
carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico,
metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina de goma guar,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico,
povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol,
alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, tragacanto de
almidón y goma xantano.
Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales
como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sucrosa, aspartamo,
fructosa, manitol y azúcar invertido a efectos de mejorar el
sabor.
Se pueden añadir conservantes y agentes
quelantes, tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxiltolueno
butilado, hidroxianisola butilada y ácido etilendiaminotetraacético
en cantidades seguras para la ingestión a efectos de mejorar la
estabilidad de almacenaje.
Una composición líquida también puede contener
un tampón, tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o
ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de
sodio o acetato de sodio. La selección de los excipientes y las
cantidades utilizadas puede ser determinada fácilmente por parte del
científico de formulación en base a la experiencia y consideración
de los procedimientos estándar y los trabajos de referencia en este
ámbito.
Las composiciones sólidas incluyen polvos,
granulados, agregados y composiciones compactadas. Las
dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para
administración oral, vocal, rectal, parenteral (incluyendo
administración subcutánea, intramuscular e intravenosa), por
inhalación y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en
cada caso dependerá de la naturaleza y la gravedad de la condición
que se desea tratar, la vía más preferida para la presente
invención es la vía oral. Las dosificaciones se pueden presentar
convenientemente en formas de dosificación unitarias y se pueden
preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en
las técnicas farmacéuticas.
Las formas de dosificación incluyen formas de
dosificación sólidas tales como comprimidos, polvos, cápsulas,
supositorios, sobres, grageas y pastillas, así como jarabes
líquidos, suspensiones y elixires.
La forma de dosificación puede ser una cápsula
que contiene la composición, preferentemente una composición sólida
en polvo o granulada según la invención, dentro de una cápsula dura
o blanda. Dicha cápsula puede estar constituida por gelatina y
contener opcionalmente un plastificante, tal como glicerina y
sorbitol, y un agente opacizante o colorante.
El ingrediente activo y los excipientes se
pueden formular en composiciones y formas de dosificación según
procedimientos conocidos en la técnica.
Se puede preparar una composición para la
compresión en comprimidos o el llenado de cápsulas por granulación
húmeda. En la granulación húmeda, uno o todos los ingredientes
activos y excipientes en forma de polvos se mezclan y, a
continuación, se mezclan adicionalmente en presencia de un líquido,
típicamente agua, que provoca que los polvos se agreguen formando
gránulos. El granulado se tamiza y/o filtra, se seca y a
continuación se tamiza y/o filtra al tamaño de partícula deseado. A
continuación, el granulado se puede comprimir formando comprimidos,
o se pueden añadir otros excipientes antes de la formación de los
comprimidos, tales como un agente deslizante y/o un agente
lubricante.
Se puede preparar convencionalmente una
composición de formación de comprimidos por mezcla en seco. Por
ejemplo, la composición mezclada de ingredientes activos y
excipientes se puede compactar formando gránulos o una lámina y a
continuación pulverizarse hasta formar gránulos compactos. A
continuación, dichos gránulos compactos se pueden comprimir para
formar un comprimido.
Como alternativa a la granulación en seco, una
composición mezclada se puede comprimir directamente formando una
forma de dosificación compacta utilizando técnicas de compresión
directa. La compresión directa da lugar a un comprimido más
uniforme sin gránulos. Los excipientes particularmente adecuados
para la formación de comprimidos por compresión directa incluyen
celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, fosfato
dicálcico dihidrato y sílice coloidal. La utilización adecuada de
estos y otros excipientes en la formación de comprimidos por
compresión directa es bien conocida por los expertos en la materia
con experiencia y habilidad en las dificultades particulares de
formulación de la formación de comprimidos por compresión
directa.
El relleno de una cápsula puede comprender
cualquiera de las mezclas y granulados mencionados anteriormente y
descritos en referencia a la formación de comprimidos, aunque en
este caso no se someten a una etapa final de formación de
comprimidos.
La dosificación de PLAVIX se puede utilizar como
guía. El PLAVIX se administra oralmente. La dosis oral recomendada
para el PLAVIX es de 75 mg una vez al día.
Una vez descrita la invención haciendo
referencia a algunas formas de realización preferidas, otras formas
de realización serán evidentes para el experto en la materia a
partir de la consideración de la descripción. La presente invención
se define adicionalmente haciendo referencia a los siguientes
ejemplos, que describen con detalle la preparación de la
composición y los procedimientos de utilización de la presente
invención. Resulta evidente para los expertos en la materia que se
pueden llevar a cabo muchas modificaciones, tanto en los materiales
como en los procedimientos, sin apartarse del alcance de la presente
invención. El ejemplo 2 ilustra un procedimiento para la
purificación de pravastatina utilizando una resina de sorción, y no
entra dentro del alcance de la presente invención.
La fermentación y recuperación de la
pravastatina se llevó a cabo utilizando procedimientos comúnmente
conocidos por el experto en la materia, tales como los descritos en
la patente US nº 6.444.452.
Análisis de la compactina de partida por HPLC
utilizando una columna Waters RP-18 (5 m, 2,1 x 150
mm) con una fase móvil de (a) 0,1% de ácido fosfórico y el pH
ajustado con NaOH 25% y (b) mezcla de agua destilada y acetonitrilo
(1:9). La columna se hizo funcionar durante 50 min a 40ºC utilizando
una longitud de onda de detección de 240 mm. La cantidad de
compactina se determinó utilizando una solución estandarizada de 10
mg de compactina y 10 mg de sal de amonio de compactina.
Las muestras se prepararon en concentraciones de
0,4 mg/ml y el perfil de impureza se determinó como el área del
pico comparada con la muestra estandarizada. Para esta muestra, la
impureza fue de compactina C en una cantidad de 0,25% en peso.
A continuación, la compactina pura se fermentó
hasta obtener pravastatina y se aíslo de acuerdo con los
procedimientos descritos en la patente US nº 6.444.452. El análisis
de la sal de pravastatina por HPLC determinó que la impureza
pravastatina C estaba presente en una cantidad de 0,12% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la sal de pravastatina del ejemplo 1
(90 g) en agua (540 ml). A continuación, el pH se ajustó entre 6,7
y 10 utilizando NaOH 25%. La solución de sal de pravastatina se hizo
pasar a través de un lecho de resina de sorción (550 ml de resina
de porción XAD^{TM} 1180). El diámetro de columna fue de 3,2 cm y
la velocidad de flujo aplicada fue de 90 ml/hora. Tras la adsorción
de la sal de pravastatina, la columna se eluyó con 4 l de
agua:acetona (8:2) y las fracciones que contenían pravastatina se
combinaron (1.760 ml), se redujeron en volumen, y se aisló la sal
de pravastatina (64,8 g). El análisis de impurezas por HPLC, tal
como se describe en la Farmacopea Europea, determinó que la
pravastatina C estaba presente en una cantidad de 0,04% en
peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de compactina con compactina C
presente en una cantidad de 0,2% en peso se purificó por
cristalización. La muestra de compactina (30 g) se suspendió en
acetona (5 veces en volumen) y se calentó a reflujo. Se añadió agua
(1,25 veces en volumen) a la suspensión caliente, y se dejó enfriar
la solución a 20ºC con una velocidad de enfriamiento de 2ºC/hora.
Tras el enfriamiento, se formaron cristales que se agitaron durante
2 horas a 20ºC y posteriormente se recogieron por filtración, se
lavaron con una solución de agua:acetona (1:1) y se secaron. Tras
el secado, la compactina cristalina (28,2 g) se recogió y se analizó
por HPLC, tal como se describe en la Farmacopea Europea. La
compactina cristalina presentaba 0,15% en peso de compactina C.
Una muestra de compactina con compactina C en
una cantidad de 0,2% en peso se purificó por cristalización. La
muestra de compactina (30 g) se suspendió en metanol (5 veces en
volumen) y se calentó a reflujo. Se añadió agua (1,5 veces en
volumen) a la suspensión caliente, y la solución se dejó enfriar a
20ºC con una velocidad de enfriamiento de 2ºC/hora. A continuación,
la solución se calentó a 30ºC y se agitó durante 16 horas. Tras el
enfriamiento, se formaron cristales que se recogieron por
filtración, se lavaron con una solución de agua:metanol (1:1) y se
secaron. Tras el secado, la compactina cristalina (27,2 g) se
recogió y se analizó por HPLC. La compactina cristalina presentó
0,15% en peso de compactina C.
A continuación, la compactina pura se fermentó
hasta obtener pravastatina y la pravastatina se aisló según los
procedimientos dados a conocer en la patente US nº 6.444.452. La
cantidad de pravastatina C que se puede alcanzar es de 0,02% en
peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de compactina con compactina C en
una cantidad de 0,2% en peso se purificó por cristalización. La
muestra de compactina (30 g) se suspendió en isopropanol (5 veces en
volumen) y se calentó a reflujo. Se añadió agua (1,5 veces en
volumen) a la suspensión caliente, y la solución se dejó enfriar a
25ºC con una velocidad de enfriamiento de 2ºC/hora. Tras el
enfriamiento, se formaron cristales ese recogieron por filtración,
se lavaron con una solución de agua:isopropanol (1:1) y se secaron.
Tras el secado, la compactina cristalina (22,9 g) se recogió y se
analizó por HPLC. La compactina cristalina presentó 0,16% en peso de
compactina C.
A continuación, la compactina pura se fermentó
hasta obtener pravastatina y se aisló según los procedimientos
dados a conocer en la patente US nº 6.444.452. La cantidad de
pravastatina C que se puede alcanzar es de 0,03% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de compactina con compactina C en
una cantidad de 0,2% en peso se purificó por cristalización. La
muestra de compactina (30 g) se suspendió en acetonitrilo (5 veces
en volumen) y se calentó a reflujo. Se añadió agua (1,5 veces en
volumen) a la suspensión caliente, y la solución se dejó enfriar a
25ºC con una velocidad de enfriamiento de 2ºC/hora. Tras el
enfriamiento, se formaron cristales que se recogieron por
filtración, se lavaron con una solución de agua:acetonitrilo (1:1)
y se secaron. Tras el secado, la compactina cristalina (24,2 g) se
recogió y se analizó por HPLC. La compactina cristalina presentó
0,15% en peso de compactina C.
A continuación, la compactina pura se fermentó
hasta obtener pravastatina y se aisló según los procedimientos
dados a conocer en la patente US nº 6.444.452. La cantidad de
pravastatina C que se puede alcanzar es de 0,02% en peso.
Claims (27)
1. Procedimiento para la preparación de una
composición de pravastatina que comprende menos del 0,1% de ácido
3S,5S-3,5-dihidroxi-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hidroxi-2-metil-8-[[(2S)-2-metilpentanoil]oxi]-1,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il]heptanoico
(pravastatina C), comprendiendo dicho procedimiento la utilización
de una composición de compactina que comprende menos del 0,16% de
ácido pentanoico,
2-metil-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-7-metil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil
éster, [1S-[1\alpha
(R*),7\beta,8\beta(2S*,4S*),8a\beta]] (compactina
C).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la composición de compactina es un lote de compactina que
contiene compactina C.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la composición de pravastatina preparada comprende menos del
0,04% de pravastatina C.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la composición de pravastatina preparada comprende menos del
0,03% de pravastatina C.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que la composición de pravastatina preparada comprende menos del
0,02% de pravastatina C.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende:
- a)
- obtener, por lo menos, una muestra de por lo menos un lote que comprende compactina y compactina C;
- b)
- medir la cantidad de compactina C en cada una de las muestras de a);
- c)
- seleccionar un lote de compactina que comprende menos del 0,16% de compactina C; y
- d)
- utilizar el lote seleccionado en c) para sintetizar dicha composición de pravastatina.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el lote de compactina contiene compactina C.
8. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el lote de compactina de la etapa c) comprende menos del
0,15% de compactina C en peso.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende:
- a)
- purificar una composición que comprende compactina y compactina C hasta obtener una composición que comprende menos del 0,16% de compactina C en peso, y
- b)
- utilizar la composición resultante de a) para sintetizar una composición de pravastatina.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la purificación en la etapa a) comprende:
- a)
- disolver o suspender una composición que comprende compactina y compactina C, por lo menos, en un disolvente orgánico miscible con agua;
- b)
- añadir agua en una relación comprendida entre 0,16 y 0,4 con respecto al disolvente orgánico miscible con agua;
- c)
- enfriar; y
- d)
- recuperar la composición de compactina y menos del 0,16% de compactina C en peso.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 9 y 10, en el que la composición purificada
comprende menos del 0,15% de compactina C en peso.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende:
- a)
- disolver o suspender una composición que comprende compactina C, por lo menos, en un disolvente orgánico miscible con agua;
- b)
- añadir agua en una relación de 0,16 a 0,4 con respecto al disolvente orgánico miscible con agua;
- c)
- enfriar;
- d)
- aislar una muestra de la composición que comprende compactina y compactina C resultante de c);
- e)
- medir la cantidad de compactina C en la muestra aislada de d);
- f)
- determinar si la cantidad de compactina C en e) es o no inferior a 0,16% en peso; y
- g)
- purificar por cristalización la composición resultante de d) si la cantidad de compactina C medida en e) es del 0,16% en peso o mayor, hasta que la cantidad de compactina C es inferior al 0,16% en peso, y sintetizar una composición de pravastatina a partir de la composición purificada de este modo; o,
- h)
- si la cantidad de compactina C medida en e) es inferior al 0,16% en peso, sintetizar una composición de pravastatina a partir de la composición de la etapa d).
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la cantidad de compactina C en f) y h) es inferior al 0,15%
en peso.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que la cantidad de compactina C en g) es del 0,15% en peso o
mayor.
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6, 9 y 12, en el que la composición de pravastatina
se sintetiza por hidroxilación o fermentación de compactina.
16. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 12, en el que el disolvente miscible con agua
comprende cetonas C_{3-5}, nitrilos y alcoholes
C_{1-4}.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que el disolvente orgánico miscible con agua es, por lo menos,
uno de entre acetona, metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, acetonitrilo,
metil-etil-cetona, o
tetrahidrofurano.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 12, en el que el agua, en la etapa b), se
añade en una relación comprendida entre 0,17 y 0,4 con respecto al
disolvente orgánico miscible con agua.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 12, en el que la etapa a) se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre 30ºC y la temperatura de reflujo
del disolvente orgánico miscible con agua.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 12, en el que la cantidad del disolvente
orgánico miscible con agua en la etapa a) es 5 veces la masa de
compactina.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 12, en el que el enfriamiento en la etapa c)
se lleva a cabo hasta una temperatura de 0ºC a 30ºC.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que el enfriamiento en la etapa c) se lleva a cabo hasta una
temperatura comprendida entre 15ºC y 30ºC.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que el enfriamiento en la etapa c) se lleva a cabo hasta una
temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 12, en el que el enfriamiento en la etapa c)
se lleva a cabo a una velocidad comprendida entre 1ºC por hora y
6ºC por hora.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que el enfriamiento en la etapa c) se lleva a cabo a una
velocidad comprendida entre 2ºC por hora y 4ºC por hora.
26. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 12, que comprende asimismo, antes de la etapa
d), el calentamiento a una temperatura de 30ºC durante 16 horas,
seguido de enfriamiento una segunda vez.
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 12, que comprende asimismo el secado de la
composición obtenida en d).
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52549403P | 2003-11-24 | 2003-11-24 | |
| US525494P | 2003-11-24 | ||
| US53231403P | 2003-12-22 | 2003-12-22 | |
| US532314P | 2003-12-22 | ||
| US55416504P | 2004-03-18 | 2004-03-18 | |
| US554165P | 2004-03-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2251894T1 ES2251894T1 (es) | 2006-05-16 |
| ES2251894T3 true ES2251894T3 (es) | 2009-04-01 |
Family
ID=34637188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04811862T Active ES2251894T3 (es) | 2003-11-24 | 2004-11-23 | Procedimiento de purificacion de pravastatina. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7425644B2 (es) |
| EP (2) | EP2033636A1 (es) |
| JP (2) | JP2007512366A (es) |
| AT (1) | ATE412409T1 (es) |
| CA (1) | CA2546377A1 (es) |
| DE (3) | DE04811862T1 (es) |
| ES (1) | ES2251894T3 (es) |
| HR (1) | HRP20080686T3 (es) |
| PL (1) | PL1641447T3 (es) |
| PT (1) | PT1641447E (es) |
| TW (1) | TWI319707B (es) |
| WO (1) | WO2005051372A2 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005121062A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pravastatin |
| JP4775727B1 (ja) * | 2010-08-17 | 2011-09-21 | 貞宏 平山 | 印刷物の微小マークによる一般人が容易にできる真贋判定方法 |
| WO2014119568A1 (ja) * | 2013-01-29 | 2014-08-07 | 学校法人産業医科大学 | シスプラチン耐性がんの治療のためのHMG-CoA還元酵素阻害薬の使用 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4319039A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
| US4346277A (en) * | 1979-10-29 | 1982-08-24 | Eaton Corporation | Packaged electrical heating element |
| MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| DE3682557D1 (de) | 1985-09-13 | 1992-01-02 | Sankyo Co | Hydroxy-ml-236b-derivate, deren herstellung und anwendung. |
| US4857547A (en) | 1988-01-07 | 1989-08-15 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4857522A (en) | 1988-03-21 | 1989-08-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis |
| US5180589A (en) | 1988-03-31 | 1993-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability |
| US5099035A (en) | 1989-02-27 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
| US5140012A (en) | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
| US5202029A (en) | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| US5157025A (en) | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
| CZ292612B6 (cs) | 1992-05-20 | 2003-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu |
| NZ250609A (en) | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
| SI9300303A (en) | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
| IL112639A0 (en) | 1994-03-11 | 1995-05-26 | Bristol Myers Squibb Co | A pharmaceutical composition containing pravastin |
| US5616595A (en) | 1995-06-07 | 1997-04-01 | Abbott Laboratories | Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth |
| US5942423A (en) | 1995-06-07 | 1999-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura |
| EP0784605B1 (en) | 1995-08-03 | 2000-02-16 | Dsm N.V. | Selective process for the deacylation of acylated compounds |
| US5883109A (en) | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US6165757A (en) | 1997-02-20 | 2000-12-26 | Dsm N.V. | Nitrogen feed in statin fermentation |
| KR100210482B1 (ko) | 1997-04-10 | 1999-07-15 | 김종인 | 스트렙토마이세스엑스포리아투스(streptomycesexfoliatus)yj-118과이를이용한프라바스타틴나트륨의제조방법 |
| EP1015600A1 (en) | 1997-08-22 | 2000-07-05 | Dsm N.V. | Statin production by fermentation |
| SI9800046A (sl) | 1998-02-18 | 1999-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze visoke čistosti |
| JP2931971B1 (ja) | 1998-02-23 | 1999-08-09 | 利夫 佐藤 | プラバスタチンの製造法 |
| SI20305A (sl) | 1999-08-06 | 2001-02-28 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| SI20072A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| US6682913B1 (en) | 1999-02-03 | 2004-01-27 | Institute For Drug Research Ltd. | Microbial process for preparing pravastatin |
| MXPA01007807A (es) | 1999-02-03 | 2003-06-04 | Inst Drug Res Ltd | Proceso microbiano para preparar pravastatina. |
| HUP9902352A1 (hu) | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
| JP3881240B2 (ja) | 1999-11-30 | 2007-02-14 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法 |
| AU2000255633A1 (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-07 | Biocon India Limited | A novel process for the manufacture and purification of compactin |
| CN1468098A (zh) * | 2000-10-05 | 2004-01-14 | �ݰ¸Ƕ�ҩ������˾ | 基本上无普伐他汀内酯和表普伐他汀的普伐他汀钠和包含普伐他汀钠的组合物 |
| JP3463881B2 (ja) * | 2002-08-06 | 2003-11-05 | 三共株式会社 | プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の単離・精製方法 |
| TW589178B (en) * | 2003-02-21 | 2004-06-01 | China Chemical & Pharmaceutica | A novel industrial process to obtain pravastatin sodium of high purity |
-
2004
- 2004-11-23 WO PCT/US2004/039217 patent/WO2005051372A2/en not_active Application Discontinuation
- 2004-11-23 JP JP2006541621A patent/JP2007512366A/ja active Pending
- 2004-11-23 DE DE04811862T patent/DE04811862T1/de active Pending
- 2004-11-23 PL PL04811862T patent/PL1641447T3/pl unknown
- 2004-11-23 EP EP08018298A patent/EP2033636A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-23 CA CA002546377A patent/CA2546377A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-23 AT AT04811862T patent/ATE412409T1/de active
- 2004-11-23 DE DE602004017461T patent/DE602004017461D1/de active Active
- 2004-11-23 DE DE202004020671U patent/DE202004020671U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-11-23 EP EP04811862A patent/EP1641447B1/en active Active
- 2004-11-23 ES ES04811862T patent/ES2251894T3/es active Active
- 2004-11-23 TW TW093135997A patent/TWI319707B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-11-23 PT PT04811862T patent/PT1641447E/pt unknown
- 2004-11-23 US US10/996,238 patent/US7425644B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-07 US US12/187,555 patent/US20080300305A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-30 HR HR20080686T patent/HRP20080686T3/xx unknown
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009024212A patent/JP2009161542A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1641447T3 (pl) | 2009-04-30 |
| ATE412409T1 (de) | 2008-11-15 |
| PT1641447E (pt) | 2008-12-10 |
| DE202004020671U1 (de) | 2005-12-08 |
| WO2005051372A3 (en) | 2005-08-11 |
| US7425644B2 (en) | 2008-09-16 |
| DE602004017461D1 (de) | 2008-12-11 |
| HRP20080686T3 (en) | 2009-03-31 |
| DE04811862T1 (de) | 2006-03-02 |
| JP2007512366A (ja) | 2007-05-17 |
| ES2251894T1 (es) | 2006-05-16 |
| WO2005051372A2 (en) | 2005-06-09 |
| TWI319707B (en) | 2010-01-21 |
| US20080300305A1 (en) | 2008-12-04 |
| EP2033636A1 (en) | 2009-03-11 |
| TW200518745A (en) | 2005-06-16 |
| EP1641447A2 (en) | 2006-04-05 |
| JP2009161542A (ja) | 2009-07-23 |
| EP1641447B1 (en) | 2008-10-29 |
| US20050113446A1 (en) | 2005-05-26 |
| CA2546377A1 (en) | 2005-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2234699T3 (es) | Forma polimorfica de atorvastatina calcio. | |
| ES2317012T3 (es) | Forma xiv cristali8na de fluvastatina sodica, sus procedimientos de preparacion, composiciones que la contienen y sus procedimientos de utilizacion. | |
| ES2235911T3 (es) | Cristales de la sal sodica de provastatina. | |
| JP2015212300A (ja) | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウムの製造方法 | |
| CA2555461A1 (en) | Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid | |
| CZ20022779A3 (cs) | Způsob purifikace fermentačního bujónu | |
| US20230167156A1 (en) | Solid state forms of voclosporin | |
| LV13214B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| CN113698401A (zh) | β-榄香烯大环衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2015516438A (ja) | フィダキソマイシンの固体状形態およびその調製方法 | |
| ES2251894T3 (es) | Procedimiento de purificacion de pravastatina. | |
| US20140155371A1 (en) | Multicomponent crystalline system of ezetimibe and proline | |
| JP2007507497A (ja) | フルバスタチンナトリウムの多形の調製方法 | |
| AU2016214849B2 (en) | Compound, and separation method, synthesis method and use thereof | |
| JP2006522142A (ja) | 非晶質シンバスタチン・カルシウムとその製造方法 | |
| MXPA06005819A (es) | Metodo de purificar pravastatina | |
| CA2425882A1 (en) | Method of purifying pravastatin or its pharmacologically acceptable salt | |
| ES2206971T3 (es) | Cristal alfa de ciclopentenona. | |
| ES2204285B1 (es) | Procedimiento para el aislamiento y purificacion de lovastatina. | |
| JPH09124608A (ja) | シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤 |