MXPA06005819A - Metodo de purificar pravastatina - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona composiciones de pravastatina pura y composiciones de compactina pura, y métodos para las preparaciones de ellas.

Description

MÉTODO DE PURIFICAR PRAVASTATINA CAMPO DE LA INVENCIÓN- La invención comprende métodos para aislar y purificar pravastatina desde reacciones realizadas en caldos de fermentación acuosos. En particular, la invención comprende la síntesis, el aislamiento, y la purificación de pravastatina, por ejemplo pravastatina hecha mediante la fermentación de compactina .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las complicaciones de la enfermedad cardiovascular, como infarto de miocardio, ataque, y enfermedad vascular periférica explican la mitad de las muertes en Estados Unidos. Se ha vinculado un nivel elevado de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones de las arterias coronarias que obstruyen el flujo sanguíneo y pueden romperlas y promover trombosis. Goodman y Gilman, THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, p. 879 (9a edición, 1996) . Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL en plasma reduce el riesgo de eventos clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular y en pacientes que no tienen la enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Study Group, 1994; Lipid Clinics Program, 1984a, 1984b.

Los fármacos estatinas actualmente son los fármacos terapéuticamente más eficaces que existen para reducir el nivel de LDL en el torrente sanguíneo de un paciente que corre riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta clase de fármacos incluye, entre otros, compactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvsatatina. El mecanismo de acción de los fármacos estatinas se ha dilucidado con algún detalle. Los fármacos estatinas rompen la síntesis del colesterol y de otros esteróles en el hígado inhibiendo en forma competitiva la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa") . La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, que es el paso de determinación de velocidad en la biosíntesis de colesterol. En consecuencia, la inhibición de HMG-CoA reductasa deriva en una reducción en la velocidad de formación de colesterol en el hígado.

Pravastatina es el nombre medicinal común del compuesto ácido [1S- [ l (lß*, d* ) 2a, 6a, 8ß (R*) , 8a ] ] -1, 2 , 6, 7, 8a-hexahidro-ß, d, 6-t-trihidroxi-2-metil-8- (2-metil-l-oxibutoxi) -1-naftaleno-heptanoico. (Registro CAS N° 81093-370). La estructura molecular de pravastatina en la forma de ácido libre está representada por la Fórmula (I) : Fórmula (I) Pravastatina posee una cadena de alquilo que termina con un grupo ácido carboxílico cerrado en una lactona y que lleva dos grupos hidroxilo, uno en la posición ß y un segundo en la posición d, con respecto al grupo ácido carboxílico. La cadena de alquilo es la parte de la molécula que se une a la HMG-CoA reductasa. El grupo ácido carboxílico y el grupo hidroxilo en la posición d son propensos a lactonizarse . Los compuestos que forman una lactona, como las estatinas, pueden existir en la forma de ácido libre o en la forma de lactona o en una mezcla de equilibrio de ambas formas. Los compuestos que forman lactonas provocan problemas de procesamiento durante la fabricación de fármacos estatinas porque las formas de ácido libre y de lactona de los compuestos tienen polaridades diferentes, ün método de purificar una forma remueve impurezas pero también probablemente remueva la otra forma derivando así en un rendimiento general inferior. En consecuencia, se debe tener mucho cuidado cuando se manipulan compuestos lactonizables para aislarlos con alto rendimiento.

Pravastatina ofrece una importante ventaja terapéutica sobre otras estatinas. Pravastatina inhibe selectivamente la síntesis del colesterol en el hígado y el intestino delgado pero no afecta sustancialmente la síntesis del colesterol en las células periféricas. Koga, T. et al, Biochim. Biophys . Acta, 1045, 115-120 (1990) . La selectividad parece deberse, en parte, a la presencia de un grupo hidroxilo en la posición de C-6 del núcleo del hexahidronaftaleno. La posición de C-6 está ocupada por un átomo de hidrógeno en la compactina y por un grupo metilo en lovastatina. Pravastatina es menos capaz de penetrar la membrana lipófila de las células periféricas que de otros congéneres más lipófilos. Serajuddin et al, J. Pharm. Sci . , 80, 830-34 (1991). Además, se piensa que la movilidad limitada de pravastatina explica su acción más localizada en el hígado y en el intestino delgado.

De acuerdo con la patente 4.346.227, pravastatina puede obtenerse mediante la fermentación de compactina usando una variedad de microorganismos: esporas de Absidia coerulea IFO 4423, Cunninghanella ecínulata IFO 4445, Streptomyces rosochromogenus NRRL 1233, Syncephalastrum racemosum IFO 4814 y Syncephalastrum racemosum IFO 4828. En el ejemplo 1 de la patente 227, después de la fermentación se separó pravastatina del caldo de fermentación acidificando el caldo a un pH de 3 y extrayendo pravastatina y otros compuestos orgánicos no hidrófilos con acetato de etilo, luego lavando con solución salina. El ácido libre de pravastatina se lactonizó agregando una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético, luego se neutraliza con bicarbonato de sodio diluido, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta secarse. El residuo se purifica mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento de fase invertida preparativa ("HPLC") .

La Patente Estadounidense N° 5.942.423 revela la hidroxilación microbiana de compactina hacia pravastatina usando una cepa de Actinomadura . En las realizaciones preferidas, la pravastatina se aisla, se enriquece, se separa o se purifica, usando técnicas conocidas comúnmente tales como precipitación, extracción y cromatografía. HPLC se revela como el método preferido de aislamiento de pravastatina desde el caldo de fermentación.

La Patente Estadounidense N° 5.202.029 discute un proceso para la purificación de los inhibidores de HMG-CoA reductasa usando HPLC. ün experto en el arte reconocerá que la HPLC no es un método de purificación económico para la preparación a gran escala de compuestos químicos y las dificultades asociadas con la purificación de gran volumen pueden desalentar el uso de HPLC. Después de la separación de las impurezas en la columna de HPLC, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se eluye desde la columna de HPLC como un soluto disuelto en el eluyente. El eluyente se evapora parcialmente y luego se agrega agua para inducir la cristalización del inhibidor de HMG-CoA reductasa.

La Patente Estadounidense N° 5.616.595 revela un proceso continuo para recuperar compuestos insolubles en agua desde un caldo de fermentación mediante filtración tangencial. El caldo de fermentación se cicla pasándolo por filtro y se hace crecientemente concentrado con cada ciclo debido a la pérdida de agua a través del filtro, una vez que se alcanza la concentración deseada, el caldo concentrado se suspende con un solvente en el cual el compuesto deseado es soluble. La suspensión luego se cicla pasándola por el filtro. El compuesto deseado se recoge como un producto filtrado y posteriormente se aisla del producto filtrado. Optativamente, el compuesto puede purificarse adicionalmente. La patente expresa que el método es aplicable a una amplia variedad de compuestos que incluyen lovastatina, pravastatina y simvastatina.

Actualmente, el método económicamente más viable de fabricar pravastatina es mediante la hidroxilación enzimática de compactina en la posición de C-6. Los métodos conocidos para aislar una estatina de un caldo de fermentación, sin embargo, no se adecúan para aislar pravastatina pura, en particular desde la sal de sodio de pravastatina. Más aún, los métodos empleados actualmente no alcanzan valores farmacéuticamente aceptables de pureza, o alternativamente, requieren una separación cromatográfica económicamente impráctica.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La invención comprende métodos de sintetizar pravastatina que comprenden menos del 0,11% en peso de pravastatina C que comprenden: a) purificar compactina que contiene compactina C hasta que la cantidad de compactina C sea inferior al 0,16% en peso y b) sintetizar pravastatina usando la compactina de a) .

El paso de purificación len a) puede realizarse mediante un proceso de cristalización que comprende disolver o suspender compactina en al menos un solvente orgánico miscible con agua; agregar agua en una relación de volumen de 0,16 a 0,4 con el solvente orgánico miscible con agua a la mezcla de la reacción; enfriar la mezcla de la reacción a una temperatura a la cual la compactina se cristaliza; y recoger los cristales de compactina pura.

En otra realización, la invención comprende compactina preparada de acuerdo con el proceso de cristalización descrito anteriormente, y formulaciones farmacéuticas que la comprenden.

En una realización, la invención comprende métodos de sintetizar pravastatina que tienen menos del 0,1% en peso de pravastatina C que comprenden: a) disolver o suspender una composición que comprende compactina y compactina C en al menos un solvente orgánico miscible con agua; b) agregar agua en una relación de volumen de 0,16 a 0,4 con el solvente miscible con agua; c) enfriar la mezcla de la reacción; d) aislar una muestra de la composición que comprende compactina y compactina C que deriva de c) ; e) medir la cantidad de compactina C en la muestra aislada de d) ; f) determinar si la cantidad de compactina C de e) es o no inferior al 0,16% en peso; y g) purificar mediante cristalización la composición resultante de d) si la cantidad de compactina C medida en e) es un 0,16% en peso o más hasta que la cantidad de compactina C sea inferior al 0,16% en peso, y sintetizar una composición de pravastatina a partir de la composición así purificada; o h) si la cantidad de compactina C medida en e) es inferior al 0,16% en peso, sintetizar una composición de pravastatina desde la composición del paso d) .

En otra realización, la invención comprende pravastatina que comprende menos del 0,1% de compactina C en peso fabricada mediante la fermentación de compactina que tiene menos del 0,16% de compactina C en peso, y formulaciones farmacéuticas que la comprenden.

En aún otra realización, la invención comprende métodos de sintetizar pravastatina mediante la hidroxilación de compactina, en donde la compactina contiene menos del 0,16% en peso de compactina C.

En una realización, la invención proporciona un método para preparar una composición que comprende sodio de pravastatina que tiene menos del 0,1% en peso de compactina C. El método incluye empezar con una muestra de compactina que comprende un nivel suficientemente bajo de compactina C. Preferentemente, la cantidad de compactina C en la muestra de compactina es inferior al 0,16% en peso. El método comprende: a) obtener al menos una muestra de al menos un lote de compactina; b) medir el nivel de compactina C en la muestra de a) ; c) seleccionar el lote de compactina que comprende menos del 0,16% en peso de compactina C en peso, basado en la medición o mediciones realizadas en b) ; y d) usar el lote seleccionado en c) para sintetizar sodio de pravastatina .

En otra realización, la invención proporciona una composición que comprende sodio de pravastatina que tiene menos del 0,1% en peso de pravastatina C, y formulaciones farmacéuticas que la comprenden . En aún otra realización, la invención proporciona composiciones de compactina que comprenden menos del 0,16% en peso de compactina C y formulaciones farmacéuticas que la comprenden.

En una realización, la invención proporciona un proceso para purificar pravastatina que comprende disolver sal de pravastatina en agua para formar una solución acuosa de pravastatina; ajustar el pH de la solución acuosa de pravastatina a un pH de 6,7 a 10; poner en contacto la solución acuosa de pravastatina con un lecho de columna de adsorción; y eluir pravastatina con una solución eluyente; y recoger fracciones que tienen pravastatina pura. La sal de pravastatina en la solución acuosa puede obtenerse mediante la hidroxilación de compactina.

En otra realización, la presente invención proporciona pravastatina producida mediante este proceso de purificación, y formulaciones farmacéuticas que la comprenden.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los métodos de la presente invención producen pravastatina de alta pureza: 1) usando materiales iniciales relativamente puros para sintetizar pravastatina o ii) usando cromatografía de absorción. En consecuencia, en un aspecto de la presente invención, pravastatina de alta pureza se sintetiza usando compactina pura, que se obtiene mediante al menos un paso de purificar la compactina antes de la síntesis de pravastatina, o seleccionando un lote de compactina pura.

La pravastatina de alta pureza y de alto rendimiento se obtiene sin necesidad de varias extracciones, o purificaciones mediante HPLC. En consecuencia, la invención es más efectiva en costo y práctica que los métodos anteriores para aislar pravastatina, satisfaciendo la necesidad del arte de un método económicamente práctico de preparar pravastatina en una escala preparativa.

Como se usa aquí, el término "pravastatina C" (que se usa también en la Farmacopea Europea) se refiere a la impureza de pravastatina que tiene el nombre químico ácido 3S,5S-3,5-dihidroxi-7- [ (ÍS, 2S, 6S, 8S, 8aR) -6-hidroxi-2-metil-8- [ [ (2S) -2-metilpentanoil] oxi]-l, 2,6,7,8, 8a-hexahidronaftalen-l-il] heptanoico .

Como se usa aquí, el término "compactina C" se refiere a la impureza de compactina que tiene el nombre químico ácido pentanoico, 2-metil-, 1, 2, 3, 7, 8, 8a~hexahidro-7-metil-8- [2- (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil] -1-naftalenil éster, [lS-[la(R*) , 7ß, 8ß(2S*,4S*) , 8aß] ] . El número de registro es 159225-32-8.

Como se usa aquí, el término "lote de compactina" se refiere a una composición que comprende esencialmente compactina, , cuya composición puede contener bajos niveles de impurezas, una de las cuales puede ser compactina C como se usa aquí en relación con un lote de compactina, el término "muestra" se refiere a una parte del "lote de compactina" que se extrae con el propósito de medir el nivel de compactina C La presente invención proporciona un método para sinstetizar una composición de pravastatina que comprende menos del 0,1% en peso de pravastatina C que comprende: a) purificar una composición que comprende compactina y compactina hasta que se obtenga una composición que comprende menos del 0,16% en peso de compactina C, y b) usar la composición resultante de a) para sintetizar una composición de pravastatina.

La composición de a) puede purificarse mediante cristalización. Preferentemente, al composición de a) se cristaliza hasta que contiene menos del 0,15% en peso de compactina C. Preferentemente, la composición de pravastatina sintetizada en b) contiene menos del 0,04% en peso de pravastatina C, más preferentemente menos del 0,03% en peso de pravastatina C, y más preferentemente la composición comprende menos del 0,02% en peso de pravastatina C.

El proceso de cristalización comprende disolver o suspender compactina en al menos un solvente orgánico miscible con agua para formar una mezcla de la reacción; agregar agua a la mezcla de la reacción, en un volumen de 0,16 a 0,4 con el solvente miscible con agua; enfriar la mezcla de la reacción a una temperatura hasta que la compactina se cristaliza; y recoger los cristales de compactina puros. Optativamente, el proceso de cristalización puede repetirse según sea necesario para obtener la purea de compactina.

Preferentemente, los solventes orgánicos miscibles con agua comprenden al menos una de cetonas de C3_5, nitrilos, y alcoholes de C?_4. Más preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es al menos uno de acetona, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetonitrilo, metiletil-cetona, o tetrahidrofurano. Más preferentemente, el solvente orgánico miscible con agua es al menos uno de acetona, metanol, etanol, isopropanol o acetonitrilo .

El volumen del solvente orgánico miscible con agua necesario para disolver o suspender la compactina puede determinarse fácilmente por un experto en el arte con escasa o ninguna experimentación. El volumen varía según la cantidad de compactina y el punto de ebullición del solvente orgánico miscible con agua. Generalmente, el volumen del solvente orgánico miscible con agua es suficiente para disolver o suspender la compactina a la temperatura de reflujo del solvente orgánico miscible con agua. Preferentemente, el volumen del solvente orgánico miscible con agua es siete veces la masa de la compactina, y preferentemente cinco veces la masa de la compactina .

Preferentemente, la cantidad de agua agregada es de 0,17 a 0,4 veces el volumen del solvente orgánico miscible con agua. Antes de agregar el agua, la mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 30 °C hasta reflujo, y preferentemente a una temperatura de 20°C a 25°C.

La mezcla de la reacción debe enfriarse a una temperatura a la cual la compactina se cristaliza. La temperatura apropiada puede ser determinada fácilmente por un experto en el arte como la temperatura a la cual los cristales se hacen visibles. Generalmente, la mezcla de la reacción de compactina se enfría a una temperatura de 0°C a 30°C, y preferentemente, a una velocidad de 1°C a 6°C por hora y preferentemente a una velocidad de 2°C a 4°C por hora. Después de enfriar, la mezcla de la reacción puede optativamente calentarse a 30°C durante 16 horas antes de enfriar por segunda vez.

Los cristales de compactina luego se recogen usando cualquier método comúnmente conocido para un experto en el arte. Esos métodos incluyen, en forma no taxativa, centrifugado, embudo de filtración, filtración de cinta, o filtración de prensa. Posteriormente, los cristales de compactina se lavan con una solución de agua y solvente miscible con agua, preferentemente en una relación de volumen de 1:1. Luego, los cristales de compactina recogidos se secan usando técnicas comúnmente conocidas para un experto en el arte. La compactina pura luego se usa para sintetizar una composición de pravastatina de alta pureza.

La presente invención también proporciona compactina que contiene menos del 0,16% de compactina C, y formulaciones farmacéuticas de ella. Preferentemente, la compactina C está presente en una cantidad inferior al 0,15% en peso.

La presente invención también proporciona compactina preparada de acuerdo con el proceso precedente, y formulaciones farmacéuticas de ella.

Otro método para obtener una composición de pravastatina que comprende menos del 0,1% de pravastatina C comprende medir la compactina C de las muestras de lotes de compactina fabricados. El método comprende seleccionar aquellos lotes de compactina que contienen menos del 0,16% en peso de compactina C y sintetizar la composición de pravastatina a partir de los lotes seleccionados. Si el lote de compactina contiene un 0,16% en peso de compactina C o más, el lote de compactina puede purificarse mediante cristalización, de acuerdo con un método como el descrito anteriormente. Una de las vantajas de la presente invención es que la pravastatina de alta pureza se obtiene sin necesidad de purificación mediante HPLC.

La medición de compactina C en las muestras de los lotes de compactina puede realizarse mediante técnicas de química analítica comunes, por ejemplo HPLC de fase invertida u otros métodos cromatográficos adecuados. La síntesis de sodio de pravastatina mediante hidroxilación enzimática de compactina así como el aislamiento de la pravastatina pura se describen en las Patentes Estadounidenses N° 5.942.423 y 4.346.227, incorporadas aquí como referencia. El caldo de fermentación o hidroxilación desde el cual luego se aisla pravastatina puede ser cualquiera de los caldos acuosos conocidos para la fermentación de compactina de escala industrial.

La presente invención proporciona una composición que comprende sodio de pravastatina y menos del 0,1% en peso de pravastatina C, preferentemente menos del 0,04% en peso de pravastatina C, más preferentemente menos del 0,03% en peso de pravastatina C y más preferentemente menos del 0,02% en peso de pravastatina C.

La presente invención proporciona un método para la purificación de pravastatina o sales de pravastatina que comprende usar cromatografía de absorción. Este método comprende disolver pravastatina o su sal en agua para formar una solución acuosa; ajustar el pH de la solución acuosa a un pH de 6,7 a 10; agregar la solución acuosa a un lecho de columna de adsorción, eluir pravastatina con una solución eluyente; y recoger fracciones que tienen pravastatina de alta pureza. El método de purificación puede repetirse según sea necesario para alcanzar la pureza de pravastatina deseada.

La cantidad de agua usada deberá ser suficiente para disolver la pravastatina o la sal de pravastatina y puede ser determinada fácilmente por un conocedor ordinario del arte ya que la cantidad puede variar según la cantidad de la sal de pravastatina. Generalmente, la cantidad de agua usada es 8 ml de agua por gramo de sal de pravastatina y preferentemente 6 ml de agua por gramo. El pH de la solución acuosa puede ajustarse usando cualquier método conocido en el arte. Generalmente, el pH de la solución acuosa puede ajustarse usando una solución básica, tal como el 25% de NaOH, en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de 6,7 a 10.

Generalmente, el lecho de la columna de adsorción incluye resinas tales como compuestos adsorbentes poliméricos con estructuras altamente porosas cuyas superficies internas pueden adsorber y luego desorber una amplia variedad de especies según el medio en el cual se usen. En este caso, con solventes polares como agua, los compuestos adsorbentes poliméricos presentan un comportamiento no polar o hidrófobo y pueden adsorber especies orgánicas que son escasamente solubles. En una realización, el lecho de la columna de adsorción puede ser una columna de gel de sílice de fase invertida. Las resinas comercialmente disponibles incluyen aquellas fabricas por Rohm y Haas, Philadelphia, Pennsylvania, tales como AMBERLITE® XAD® 4, XAD® 7, XAD® 16, XAD® 16HP, XAD® 761, y XAD® 1180. Otras resinas adecuadas para el proceso de la invención incluyen aquellas fabricadas y vendidas por Mitsubishi Kasei Corporation, Japón, tales como DAION® HP10, DAION® HP 20, DAION® HP21, DAION® HP 30, DAION® HP 40, DAION® HP 50, DION® SP 800, DAION® SP 825, DAION® SP 850, DAION® SP 875, DAION® SP205, DAION® SP 207, DAION® HP1MG, y DAION® HP2MG. Los geles de sílice de fase invertida incluyen aquellos fabricados y vendidos por Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, tales como C-18, RP-2, RP-8, y RP-18.

La elución de la pravastatina o sal de pravastatina con una solución de elución se realiza usando técnicas conocidas para un experto en el arte . La solución de elución generalmente comprende agua y al menos uno de acetona, acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol. Preferentemente, al relación de agua a acetona, acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol es de 7:3 a 9:1 en volumen, y más preferentemente la relación es de 8:2. Luego las fracciones con pravastatina de alta pureza se recogen, se reducen en volumen, y se secan. Véase Farmacopea Europea 4.5 (2003).

La pravastatina producida mediante este método contiene menos del 0,1% en peso de pravastatina C. Preferentemente, la pravastatina contienen menos del 0,1% en peso de pravastatina C, más preferentemente menos del 0,03% en peso y más preferentemente menos del 0,2% en peso.

La presente invención también proporciona pravastatina y sodio de pravastatina purificado producidos mediante los métodos de la invención, y formulaciones farmacéuticas de ellas.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención contienen pravastatina purificada o compactina, como las reveladas aquí. Además del ingrediente (s) activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se agregan a la formulación con una variedad de propósitos. Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden fabricar una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo atiende. Los diluyentes para las composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de magnesio y alminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen, en forma no taxativa, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.

Cuando una forma de dosificación como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, lo cual puede hacer que el producto tenga picaduras otras irregularidades superficiales. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para los productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen, en forma no taxativa, manitol, vainillina, etil vainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido esteárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también pueden colorearse usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o para facilitar la identificación por el paciente del producto y el nivel de dosificación unitaria.

En composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, la pravastatina o compactina, en combinación con cualquier otro excipiente sólido se disuelven o suspenden en un portador líquido como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionadores para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionadores pueden ser útiles en composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o del recubrimiento del revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen, en forma no taxativa, acacia, gelatina, bentonita acida, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o de sodio, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, tragacanto de almidón y goma de xantano .

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxil tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamina tetraacético, a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad de almacenamiento .

De acuerdo con la presente invención, una composición también puede contener un tampón como ácido gucónico, ácido láctico o ácido acético, guconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico en formulaciones basado en la experiencia y la consideración de procedimientos comunes y obras de referencia del campo .

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluyen subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalante y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y la gravedad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sac ets, pedacitos, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos. La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede hacerse de gelatina y optativamente puede contener un plastificador como glicerina y sorbitol y un agente opacador o colorante.

El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Se puede preparar una composición para fabricar tabletas o llenar cápsulas mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o todos los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan nuevamente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrumen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de la partícula deseado. Con el granulado se puede entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, como un deslizante y/o lubricante, antes de la fabricación de tabletas. una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y los excipientes pueden compactarse en un pedazo de masa o en una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados . Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.

Como una alternativa para la granulación seca, una composición mezclada se puede comprimir directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas por compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para los expertos en el arte que tienen conocimientos y pericia en desafíos de formulación particulares de la fabricación de tabletas por compresión directa. ün relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulos mencionados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque, no se someten a un paso final de fabricación de tabletas.

La dosificación de PLAVIX puede usarse como guía. PLAVIX se administra oralmente. La dosis oral recomendada de PLAVIX es 75 mg diariamente.

Habiéndose descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención también se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto en los materiales como en los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.

EJEMPLOS La fermentación y la recuperación de pravastatina se realizaron usando métodos comúnmente conocidos para un experto en el arte, por ejemplo aquellos descritos en la Patente Estadounidense N° 6.444.452, que se incorpora por la presente como referencia.

Ejemplo 1: Síntesis de Pravastatina El análisis de la compactina inicial mediante HPLC usando una columna de Waters RP-18 (5 m, 2,1 x 150 mm) con una fase móvil de (a) 0,1% de ácido fosfórico y el pH se ajusta con 25% de Henao y (b) una mezcla de agua destilada y acetonitrilo (1:9). La columna funcionó durante 50 minutos a 40°C usando una longitud de onda de 240 nm. La cantidad de compactina se determinó usando una solución estandarizada de 10 mg de compactina y 10 mg de sal de amonio de compactina.

Las muestras se prepararon a concentraciones de 0,4 mg/ml y el perfil de pureza se determinó como área pico comparada con la muestra estandarizada. Para este ejemplo, la impureza compactina C en una cantidad del 0,25% en peso.

La compactina pura luego se fermentó en pravastatina y se aisló de acuerdo con los métodos revelados en la Patente Estadounidense N° 6.444.452. El análisis de la sal de pravastatina mediante HPLC determinó que la impureza pravastatina C estuvo presente en una cantidad del 0,12% en peso.

Ejemplo 2: Purificación de Pravastatina La sal de pravastatina del Ejemplo 1 (90 g) se disolvió en agua (540 ml) , luego, el pH se ajustó a 6,7 hasta 10 usando un 25% de NaOH. La solución de la sal de pravastatina se pasó a través de un lecho de resina de sorción (550 ml de la resina de sorción XAD® 1180). El diámetro de la columna fue 3,2 cm y la velocidad de flujo aplicada fue 90 ml/hora. Después de la adsorción de la sal de pravastatina, la columna se eluyó con 4 L de agua: acetona (8:2) y las fracciones que contienen pravastatina se combinaron (1760 ml) , se redujeron en volumen y se aisló la sal de pravastatina (64,8 g) . El análisis de impurezas mediante HPLC, descrito en la Farmacopea Europea, determinó que la pravastatina C estaba presente en una cantidad del 0,04% en peso.

Ejemplo 3: Purificación de Compactina Una muestra de compactina con compactina C presente en una cantidad del 0,2% en peso se purificó mediante cristalización. La muestra de compactina (30 g) se suspendió en acetona (5 veces por volumen) se calentó a reflujo. Se agregó agua (1,25 veces en volumen) a la suspensión calentada, y la solución se dejó enfriar a 20°C a una velocidad de enfriamiento de 2°C/hora. Al enfriarlos, se formaron cristales que se agitaron durante 2 horas a 20°C, y posteriormente se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua:acetona (1:1) y se secaron. Después de secar, la compactina cristalina (28,2 g) se recogió y se analizó mediante HPLC, como se describe en la Farmacopea Europea. La compactina cristalina tenía un 0,15% en peso de compactina C.

Ejemplo 4: Síntesis de Pravastatina de Alta Pureza Una muestra de compactina con compactina C en una cantidad del 0,2% en peso se purificó mediante cristalización. La muestra de compactina (30 g) se suspendió en metanol (5 veces en volumen) y se calentó a reflujo. Se agregó agua (1,5 veces en volumen) a al suspensión calentada, y la solución se dejó enfriar a 20°C a una velocidad de enfriamiento de 2°C/hora. Luego, la solución se calentó a 30°C y se agitó durante 16 horas. Al enfriar, se formaron cristales que se recogieron mediante filtración, se lavaron con una solución de agua:metanol (1:1), y se secaron. Después de secar, la compactina cristalina (27,2 g) se recogió y se analizó mediante HPLC. La compactina cristalina tuvo un 0,15% en peso de la compactina C.

La compactina pura luego se fermenta en pravastatina y la pravastatia se aisla de acuerdo con los métodos revelados en la Patente Estadounidense N° 6.444.452. El nivel de pravastatina C que se puede alcanzar es del 0,02% en peso.

Ejemplo 5: Síntesis de Pravastatina de Alta Pureza una muestra de compactina con compactina C en una cantidad del 0,2% en peso se purificó mediante cristalización. La muestra de compactina (30 g) se suspendió en isopropanol (5 veces en volumen) y se calentó a reflujo. Se agregó agua (1,5 veces en volumen) a la suspensión calentada, y la solución se dejó enfriar a 25°C a una velocidad de enfriamiento de 2°C/hora. Al enfriar, se formaron cristales que se recogieron mediante filtración, se lavaron con una solución de agua: isopropanol (1:1) y se secaron. Después de secar, la compactina cristalina tuvo un 0,16% en peso de compactina C.

La compactina pura luego se fermenta en pravastatina y se aisló de acuerdo con los métodos revelados en la Patente Estadounidense N° 6.444.452. El nivel de pravastatina C que puede alcanzarse es un O, 03% en peso.

Ejemplo 6: Síntesis de Pravastatina de Alta Pureza Una muestra de compactina con compactina C en una cantidad del 0,2% en peso se purificó mediante cristalización. La muestra de compactina (30 g) se suspendió en acetonitrilo (5 veces en volumen) y se calentó a reflujo. Se agregó agua (1,5 veces en volumen) a la suspensión calentada, y la solución se dejó enfriar a 25°C a una velocidad de enfriamiento de 2°C/hora. Al enfriar, se formaron cristales que se recogieron mediante filtración, se lavaron con una solución de agua: acetonitrilo (1:1). Después de secar, la compactina cristalina (24,2 g) se recogió y se analizó mediante HPLC. La compactina cristalina tuvo un 0,15% en peso de compactina C .

La compactina pura luego se fermentó en pravastatina y se aisló de acuerdo con los métodos revelados en la Patente Estadounidense N° 6.444.452. El nivel de pravastatina C que puede alcanzarse es del 0,02% en peso.

Claims (34)

REIVINDICACIONES

1. Un método de sintetizar una pravastatina que comprende menos del 0,1% de pravastatina en peso, que comprende: a) obtener al menos una muestra de al menos un lote que comprende compactina y compactina C; b) medir el nivel de compactina C en cada una de las muestras de a); c) seleccionar un lote de compactina que comprende menos del 0,16% de compactina C; y d) usar el lote seleccionado en c) para sintetizar la composición de pravastatina.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el lote de compactina del paso c) comprende menos del 0,15% de compactina C en peso.

3. ün método de sintetizar una composición de pravastatina que comprende menos del 0,1% de pravastatina C en peso que comprende: a) purificar una composición que comprende compactina y compactina C hasta que se obtenga una composición que comprende menos del 0,16% de compactina en peso; y b) usar la composición resultante de a) para sintetizar una composición de pravastatina.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la purificación en el paso a) comprende: a) disolver lo suspender una composición que comprende compactina y compactina C en al menos un solvente orgánico miscible con agua; b) agregar agua a una relación de 0,16 a 0,4 del solvente orgánico miscible con agua; c) enfriar; y d) recuperar la composición de compactina y menos del 0,16% de compactina en peso.

5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, en donde la composición comprende menos del 0,15% de compactina C en peso .

6. Un método de sintetizar una composición de pravastatina que comprende menos del 0,1% de pravastatina en peso, que comprende: a) disolver o suspender una composición que comprende compactina C en al menos un solvente orgánico miscible con agua; b) agregar agua a una relación de 0,16 a 0,4 del solvente orgánico miscible con agua; c) enfriar; d) aislar una muestra de la composición que comprende compactina y compactina C resultante de c) ; e) medir la cantidad de compactina C en la muestra aislada de c) ; f) determinar si la cantidad de compactina C de e) es o no inferior al 0,16% en peso; y g) purificar mediante cristalización la composición resultante de d) si la cantidad de compactina medida en e) es del 0,16% en peso o más hasta que la cantidad de compactina C sea inferior al 0,16% en peso, y sintetizar una composición de pravastatina a partir de la composición así purificada; o, h) si la cantidad de compactina C medida en e) es inferior al 0,16% en peso, sintetizar una composición de pravastatina a partir de la composición del paso d) .

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cantidad de compactina C en f) y h) es inferior al 0,15% en peso.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cantidad de compactina C en g) es inferior al 0,15% en peso o más .

9. El método una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 6, en donde la composición de pravastatina se sintetiza mediante la hidroxilación o fermentación de compactina.

10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, en donde el solvente miscible con agua comprende cetonas de C3_5, nitrilos y alcoholes de C?_ .

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente orgánico miscible con agua es al menos uno de acetona, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetonitrilo, metil-etil-cetona, o tetrahidrofurano.

12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, en donde el agua del paso b) se agrega a una relación de 0,117 a 0,4 del solvente orgánico miscible con agua.

13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, en donde el paso a) se realiza a una temperatura de 30°C hasta la temperatura de reflujo del solvente orgánico miscible con agua.

14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, en donde la cantidad del solvente orgánico miscible con agua en el paso a) es 5 veces la masa de compactina.

15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, en donde el enfriamiento del paso c) es a una temperatura de 0°C a 30°C.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el enfriamiento del paso c) es a una temperatura de 15°C a 30°C.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el enfriamiento del paso c) es a una temperatura de 20°C a 25°C.

18. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, en donde el enfriamiento del paso c) se realiza a una velocidad de 1°C por hora a 6°C por hora.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el enfriamiento del paso c) se realiza la una velocidad de 2°C por hora a 4°C por hora.

20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, que además comprende, antes del paso d) , calentar a una temperatura de 30°C durante 16 horas, seguido por una segunda vez .

21. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6, que además comprende secar la composición obtenida en d) .

22. ün método de purificar pravastatina que comprende: a) disolver pravastatina o sodio de pravastatina en agua para formar una solución acuosa; b) ajustar el pH de la solución acuosa a 6,7 hasta 10; c) agregar la solución acuosa en un lecho de la columna de adsorción; d) eluir pravastatina con una solución de elución; y e) recoger fracciones que tienen pravastatina pura.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la pravastatina purificada contiene menos del 0,1% de pravastatina C.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la cantidad de agua usada para disolver el sodio de pravastatina es entre 6 ml de agua por gramo de sal y 8 ml de agua por gramo de sal .

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la cantidad de agua usada para disolver sodio de pravastatina es 6 ml por gramo de sal.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el pH de la solución acuosa puede ajustarse usando una solución básica en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de 6,7 a 10.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la solución básica usada para ajustar el pH es NaOH.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el lecho de la columna de adsorción incluye resinas o un gel de sílice de fase invertida.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la solución de elución comprende agua y al menos uno de acetona, acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la relación del agua a acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, o isopropanol es de 17:3 a 9:1 en volumen.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la relación del agua acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, o isopropanol es 8:2 en volumen.

32. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6 y 23, en donde la composición de pravastatina comprende menos del 0,04% de pravastatina C en peso.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la composición de pravastatina comprende menos del 0,03% de pravastatina C en peso.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la composición de pravastatina comprende menos del 0,02% de pravastatina C en peso.