ES2251584T3

ES2251584T3 - Formulaciones que comprenden ibuprofeno y difenhidramina y su utilizacion para el tratamiento de trastornos del sueño.

Info

Publication number: ES2251584T3
Application number: ES02720944T
Authority: ES
Inventors: Stephen Allen Cooper; Geraldine Ann Doyle; Graham David Cook; Todd Shawn Koch; James Joseph Fort; Giustino Bianco; David Hugh Giamalva
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-01-19
Filing date: 2002-01-18
Publication date: 2006-05-01
Anticipated expiration: 2022-01-18
Also published as: US8263647B2; ATE309797T1; US20020177626A1; MXPA03006364A; DE60207383D1; US20120308483A1; US9155718B2; DK1363608T3; US20090169584A1; EP1363608B1; US8883849B2; EP1363608A1; WO2002056877A1; CA2434484A1; CA2434484C; US20150018421A1; DE60207383T2; JP2009203243A; HK1060045A1; JP4402882B2

Abstract

Composición que comprende ibuprofeno y difenhidramina en cantidades eficaces para tratar un trastorno del sueño asociado al dolor, en la que la composición es: a) un comprimido en bicapa o un comprimido oblongo en bicapa, formulado para prevenir las interacciones negativas entre la difenhidramina y el ibuprofeno mediante la separación física del ibuprofeno y la difenhidramina en regiones distintas de dichos comprimido o comprimido oblongo. o b) se formula en una cápsula de gelatina blanda que contiene polietilenglicol para prevenir la interacción entre el ibuprofeno y la difenhidramina.

Description

Formulaciones que comprenden ibuprofeno y difenhidramina y su utilización para el tratamiento de transtornos del sueño.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de los trastornos del sueño. La invención se refiere, además, al tratamiento de los trastornos del sueño asociados al dolor, incluidos, por ejemplo, trastornos del sueño que dan lugar a una duración acortada del sueño.

Antecedentes de la invención

Muchas personas sufren trastornos del sueño, que pueden tener consecuencias importantes para la salud de un individuo. Las personas privadas del sueño pueden presentar alteraciones importantes en la capacidad intelectual y la función motora durante el día. Un resultado conocido de dicha privación del sueño es un aumento en los accidentes de tráfico. La National Highway Traffic Safety Administration calcula que 100.000 accidentes de tráfico al año están asociados a la somnolencia durante la conducción. Nanci Hellmich, “Balancing Act”, TULSA WORLD, 2 junio 2000.

Los trastornos del sueño asociados al dolor son especialmente problemáticos. Las personas que sufren trastornos del sueño asociados al dolor tienen a menudo grandes dificultades para permanecer dormidas (duración del sueño), y, por consiguiente, para descansar suficientemente durante la noche. La duración del sueño es muy importante para la salud física y mental de las personas. Debido a que muchos individuos sufren trastornos del sueño asociados al dolor, especialmente duración acortada del sueño, existe una necesidad de encontrar una medicación para el tratamiento de estos trastornos. Con la expresión trastornos del sueño asociados al dolor nos referimos a dificultades para conciliar el sueño (es decir, prolongación del tiempo hasta que el paciente se duerme) y a dificultades para permanecer dormido (es decir, despertar demasiado temprano, antes de haber dormido una noche completa), cuando una o ambas dificultades están presentes o están agravadas por dolor corporal, incluidos, sin limitarse a los mismos, cefalea, molestias y dolores musculares, dolor de garganta, dolor en los senos paranasales, dismenorrea, lumbalgia, dolor de muelas y artritis.

El ibuprofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que es un derivado del ácido propiónico, se ha utilizado para el tratamiento de dolores, lesiones y enfermedades, debido a sus efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Se administra para el tratamiento de, por ejemplo, artritis, lesiones deportivas, traumatismo de los tejidos blandos, dismenorrea, migrañas, cefaleas tensionales, y dolor dental. El ibuprofeno es uno de los fármacos más estudiados y más ampliamente utilizados. Se ha calculado que el ibuprofeno se ha utilizado para tratar más de 100 millones de pacientes en por lo menos 100 países en todo el mundo. El ibuprofeno es un fármaco de amplia utilización en todo el mundo. El AINE ibuprofeno tiene la siguiente estructura química:

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En los seres humanos, aproximadamente el 80% de una dosis oral de ibuprofeno se absorbe en el tracto gastrointestinal. Tras la administración oral, las concentraciones séricas máximas se alcanzan en el plazo de 1 ó 2 horas, para las suspensiones y los comprimidos, respectivamente. Se ha descrito que la semivida plasmática del ibuprofeno es de aproximadamente 2 horas. La dosis recomendada de ibuprofeno sin receta para adultos es 200 mg cada 4 a 6 horas, mientras persistan los síntomas. En caso de que no respondan los síntomas a 1 comprimido (200 mg), pueden utilizarse después 2 comprimidos. No obstante, no deben tomarse más de 6 comprimidos en 24 horas, excepto por indicación del médico. Pueden utilizarse niveles superiores de ibuprofeno en el caso de medicamentos con receta, hasta alcanzar una dosis de 600 u 800 mg cada 4 a 6 horas.

No se conocía previamente la capacidad del ibuprofeno para mejorar el sueño. De hecho, más bien lo contrario: se ha comprobado en algunos estudios que el ibuprofeno dificulta el sueño en pacientes que no sufren dolor. Murphy et al., “Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Affect Normal Sleep Patterns in Humans”, PHYSIOLOGY & BEHAVIOR 55: 1063-1066 (1994). Se ha comprobado que el ibuprofeno aumenta el número de despertares y el porcentaje de tiempo en vigilia, y disminuye la calidad del sueño. También se ha comprobado que el ibuprofeno retrasa el comienzo de las fases profundas del sueño. Se ha atribuido este efecto del ibuprofeno a la disminución de la síntesis de prostaglandinas, la reducción de la síntesis de melatonina, y el cambio en la temperatura corporal (véase la cita anterior). Otros estudios indican que el ibuprofeno no afecta al sueño. Gengo, “The Effects of Ibuprofen on Polysomnographic and Subjective Measures of Sleep in Healthy Adults”, J. CLIN. PHARMACOL. 36: 859 (1996).

El clorhidrato de difenhidramina (2-(difenilmetoxi)-N,N-dimetiletilamina) es un agente bloqueante del receptor de etanolamina H_{1}, que antagoniza los efectos de la histamina en los receptores. La difenhidramina tiene efectos sedantes, antieméticos, anticolinérgicos, anticinetósicos, antitusígenos, estimuladores del SNC, depresores del SNC, así como propiedades anestésicas locales. El clorhidrato de difenhidramina y el citrato de difenhidramina, dos formas habituales, tienen las siguientes estructuras químicas:

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Los fármacos de este grupo son potentes y eficaces bloqueantes del receptor H_{1}, que presentan considerable actividad antimuscarínica y tienen una fuerte tendencia a inducir sedación. A las dosis habituales, aproximadamente la mitad de las personas tratadas con esta clase de fármacos experimentan somnolencia. La difenhidramina ha sido utilizada principalmente por sus propiedades antihistamínicas, pero también se ha empleado debido a su efecto somnífero y para el tratamiento de la cinetosis. También se han descrito en ocasiones sus ligeros efectos analgésicos.

La difenhidramina se absorbe bien tras la administración oral. Después de la administración oral de una dosis única de difenhidramina, el fármaco aparece en el plasma en el plazo de 15 minutos, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en el plazo de 1,5 a 4 horas. La dosis habitual de difenhidramina como somnífero es 50 mg de clorhidrato de difenhidramina, o una cantidad equivalente de 76 mg de citrato de difenhidramina.

Aunque la difenhidramina es un somnífero bien conocido, existe una necesidad de encontrar medicamentos mejorados para el tratamiento de los trastornos del sueño, y en particular, de los trastornos del sueño asociados al dolor.

Los documentos US nº 4.522.826 (Sunshine A. et al., 1985) y US nº 4.985.459 (Sunshine A. et al., 1991) describen composiciones analgésicas y antiinflamatorias que comprenden difenhidramina. El documento WO 97/29735 (Finnis B.C. y Morgan T.M., Univ. Monash, 1997) describe potenciadores de la penetración dérmica y sistemas de suministro de fármacos que comprenden los mismos. El documento US nº 6.063.405 (Drizen A. et al., 2000) describe composiciones de liberación sostenida que compreden un fármaco disperso en una matriz polimérica. El documento WO 97/11681 (Nath, G.M., 1997, LAM PHARMACEUTICALS INC.) describe sistemas de suministro de liberación sostenida para analgésicos narcóticos y sus antagonistas. El documento EP 0475160 (Cevc G., 1992) describe preparaciones para el transporte de agentes a través de barreras de permeabilidad, que contienen un sucedáneo con actividad superficial.

Sorprendentemente, se ha descubierto que una formulación especial de ibuprofeno y difenhidramina constituye un tratamiento eficaz para los trastornos del sueño, y en particular, para los trastornos del sueño asociados al dolor, sin presentar interacciones negativas entre los dos principios activos durante la formulación o durante el período de almacenamiento de la composición. Estos resultados fueron especialmente sorprendentes en vista de la indicación, presentada en estudios anteriores, de que el ibuprofeno no afectaba al sueño, o bien sus efectos eran adversos.

Los solicitantes de la presente memoria han descubierto recientemente que la combinación de ibuprofeno y difenhidramina no sólo es eficaz para el tratamiento del dolor, sino que es eficaz también para el tratamiento de los trastornos del sueño, especialmente en lo relativo al problema de la duración acortada del sueño. Los solicitantes han descubierto asimismo que el ibuprofeno y la difenhidramina pueden interaccionar de forma negativa en una composición farmacéutica.

La presente invención proporciona una composición y un método de preparación de la composición para el tratamiento de trastornos del sueño asociados al dolor, que comprende ibuprofeno y difenhidramina en cantidades eficaces para tratar un trastorno del sueño asociado al dolor, o en el que la composición es suficientemente estable desde el punto de vista químico y físico. Otra realización de la invención proporciona una composición para el tratamiento de trastornos del sueño asociados al dolor, que comprende ibuprofeno y difenhidramina, en la que la composición se formula de modo que se evita el riesgo de interacción entre fármacos. La invención también proporciona un método para el tratamiento de pacientes que sufren trastornos del sueño asociados al dolor.

Una realización de la presente invención proporciona composiciones que comprenden ibuprofeno y difenhidramina en cantidades eficaces para tratar un trastorno del sueño asociado al dolor. Otra realización de la presente invención proporciona composiciones que comprenden ibuprofeno y difenhidramina en cantidades eficaces para tratar un trastorno del sueño asociado al dolor, en las que la composición es un comprimido en bicapa, un comprimido oblongo en bicapa, o una cápsula de gelatina blanda. Otra realización de la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno del sueño, que comprenden administrar la composición de la invención y dejar que la composición actúe sobre el trastorno del sueño. Una realización adicional de la presente invención proporciona una composición para el tratamiento de trastornos del sueño asociados al dolor, que comprende ibuprofeno y difenhidramina, en la que los trastornos del sueño asociados al dolor incluyen dificultades para conciliar el sueño y dificultades para continuar dormido.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1: Esta figura presenta los resultados de la duración del sueño correspondientes al Estudio A.

Fig. 2: Esta figura presenta los resultados de latencia del sueño, observados por la enfermera, correspondientes al Estudio A. Tanto los grupos con ibuprofeno como los que recibieron la combinación fueron significativamente mejores que los grupos con difenhidramina y con placebo.

Fig. 3: Esta figura presenta las puntuaciones SPRID3 medias correspondientes al Estudio A.

Fig. 4: Esta figura presenta el porcentaje acumulado de pacientes dormidos correspondientes al Estudio A.

Fig. 5: Esta figura presenta los datos sobre duración del sueño correspondientes al Estudio B.

Fig. 6: Esta figura presenta el porcentaje acumulado de pacientes dormidos correspondientes al Estudio B.

Fig. 7: Esta figura presenta las puntuaciones SPRID2 medias correspondientes al Estudio B.

Fig. 8: Esta figura presenta los resultados de latencia del sueño, observados por la enfermera, correspondientes al Estudio B.

Fig. 9: Esta figura presenta los datos sobre facilidad para conciliar el sueño, correspondientes al Estudio B.

Fig. 10: Esta figura presenta los datos sobre la evaluación global de la medicación del estudio como somnífero, correspondientes al Estudio B.

Fig. 11: Esta figura presenta las puntuaciones PRID correspondientes al Estudio B.

Fig. 12: Esta figura presenta la evaluación global de la medicación del estudio como analgésico, correspondiente al Estudio B.

Fig. 13: Esta figura presenta el tiempo hasta la toma de la medicación de rescate por cualquier motivo, correspondiente al Estudio C.

Fig. 14: Esta figura presenta los datos sobre la duración del sueño correspondientes al Estudio C.

Fig. 15: Esta figura presenta el porcentaje acumulado de pacientes dormidos a los 60 minutos, correspondiente al Estudio C.

Fig. 16: Esta figura presenta las puntuaciones SPRID2 correspondientes al Estudio C.

Fig. 17: Esta figura presenta los datos de latencia del sueño, observados por la enfermera, correspondientes al Estudio C.

Fig. 18: Esta figura presenta los datos sobre facilidad para conciliar el sueño correspondientes al Estudio C.

Fig. 19: Esta figura presenta los datos de la evaluación global de la medicación del estudio como somnífero, correspondientes al Estudio C.

Fig. 20: Esta figura presenta las puntuaciones PRID correspondientes al Estudio C.

Fig. 21: Esta figura presenta los datos de la evaluación global de la medicación del estudio como analgésico, correspondientes al Estudio C.

Fig. 22: Esta figura presenta los datos del tiempo hasta la toma de la medicación de rescate por cualquier motivo, correspondientes al Estudio C.

Fig. 23: Esta figura presenta los datos sobre duración del sueño correspondientes al Estudio D.

Fig. 24: Esta figura presenta el porcentaje acumulado de pacientes dormidos a los 60 minutos, correspondiente al Estudio D.

Fig. 25: Esta figura presenta las puntuaciones SPRID2 medias correspondientes al Estudio D.

Fig. 26: Esta figura muestra otra representación de las puntuaciones SPRID2 correspondientes al Estudio D.

Fig. 27: Esta figura presenta las puntuaciones PRID medias con el tiempo, correspondientes al Estudio D.

Fig. 28: Esta figura presenta los datos agrupados sobre duración del sueño.

Fig. 29: Esta figura presenta los datos agrupados sobre el tiempo hasta la toma de la medicación de rescate.

Descripción detallada

Los solicitantes han descubierto, sorprendentemente, que la combinación de ibuprofeno y difenhidramina tiene un efecto sinérgico capaz de proporcionar tanto un tratamiento eficaz del dolor como un tratamiento eficaz de los trastornos del sueño, incluidos los trastornos asociados al dolor, tales como la duración acortada del sueño. La combinación resultante proporciona un efecto somnífero que es superior al que cabe atribuir a la difenhidramina sola. Este descubrimiento es también sorprendente debido a que se sabe que el ibuprofeno es eficaz durante solamente 4 a 6 horas a las dosis empleadas en la presente invención, mientras que el efecto observado sobre la duración del sueño tras la administración de la composición de la presente invención continuó durante períodos de tiempo claramente más prolongados. La expresión “administración”, se refiere a la composición de la presente invención puede proporcionarse a un paciente en forma de ibuprofeno y difenhidramina, o, como alternativa, puede proporcionarse a un paciente bien ibuprofeno o bien difenhidramina, o ambos, en forma de profármaco que se metaboliza en el organismo del paciente para dar lugar a ibuprofeno o a difenhidramina, respectiva-
mente.

Las dosis de ibuprofeno para su utilización en la presente invención oscilan de 50 mg a 800 mg, de 100 mg a 800 mg, de 200 mg a 600 mg, de 200 mg a 400 mg, o 200 mg. Las dosis de HCl de difenhidramina para su utilización en la presente invención oscilan de 12,5 mg a 100 mg, de 25 mg a 75 mg, de 25 mg a 50 mg, o 25 mg.

También puede utilizarse el citrato de difenhidramina en la presente invención, a los niveles correspondientes. Por ejemplo, 38 mg de citrato de difenhidramina equivalen a 25 mg de HCl de difenhidramina; la correlación entre ambos compuestos es bien conocida en la técnica. Por tanto, las dosis de citrato de difenhidramina para su utilización en la presente invención oscilan de 19 mg a 76 mg, de 38 mg a 76 mg, o 38 mg. Aunque se especifican números concretos para el citrato de difenhidramina en el presente lugar y en las reivindicaciones, no se pretende que dichos números sean exactos a la hora de determinar violaciones según la doctrina de equivalentes. Estas dosis específicas fueron escogidas porque correlacionan con las cantidades proporcionadas por la sal de HCl de difenhidramina, teniendo en cuenta las diferencias de peso molecular entre los compuestos, y aún se prevén equivalentes
razonables.

Naturalmente, las dosis pueden ajustarse para tener en cuenta el peso del paciente y la intensidad del trastorno del sueño asociado al dolor. Por ejemplo, pueden utilizarse dosis mayores para un trastorno del sueño asociado al dolor que sea más intenso o problemático, o para un paciente con peso superior al promedio. Pueden utilizarse dosis menores para un problema más leve o para un paciente con peso inferior al promedio. También pueden administrarse dosis menores a niños, ancianos, o personas sensibles a la medicación.

En la presente invención, la dosis deseada de ibuprofeno y difenhidramina puede incluirse en una sola unidad de dosificación farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o cápsula) o puede dividirse en múltiples unidades de dosificación farmacéutica (por ejemplo, las dosis deseadas divididas en dos o más comprimidos o cápsulas). El término dosis significa, por tanto, la cantidad total de un principio activo administrado al paciente de una vez. Se considera que la misma dosis incluye múltiples unidades si se administran al mismo tiempo o en el plazo de media hora. Las unidades adicionales proporcionadas posteriormente, por ejemplo después de que el paciente continúe sufriendo los síntomas y se dé cuenta de que la primera dosis no fue suficiente, se consideran dosis adicionales. Pueden administrarse una, dos o más unidades de dosificación, en función de la respuesta del paciente a una unidad de dosificación, así como en función de otros factores, incluidos la edad y la talla del paciente, y la intensidad del problema tratado. Está previsto que las dosis sean tales que un paciente reciba típicamente una dosis, o dos dosis, si es
necesario.

Dado que el ibuprofeno y la difenhidramina se administran en una única composición farmacéutica, deben tomarse medidas para garantizar que el ibuprofeno y la difenhidramina no presentan interacciones químicas entre sí. Debido a que el ibuprofeno tiene un grupo ácido (-COOH) y la difenhidramina un grupo básico (-N(CH_{3})_{2}), es posible que tenga lugar una interacción ácido-base. De este modo, podría formarse un par iónico o una sal. Dicha interacción da lugar a una composición más apolar, que puede tener distintas características de disolución y de perfil de absorción en el organismo. Dichos cambios en la composición farmacéutica pueden ser francamente indeseables, debido al carácter impredecible de su efecto. Diferentes formas de difenhidramina pueden interaccionar más o menos con el ibuprofeno. Las pruebas actuales demuestran que la forma HCl es mucho más proclive a la interacción que la forma
citrato.

Las pruebas preliminares con un comprimido oblongo estándar que contenía los dos principios activos mostraron indicios de interacción entre la difenhidramina y el ibuprofeno, incluidos fallos de la disolución (falta de disolución adecuada de los principios activos cuando se analizan en condiciones in vitro), problemas del aspecto (jaspeado y descascarillado) y posible disminución de la potencia (perdida de los principios activos durante el proceso de formulación). Las pruebas adicionales con una composición 50:50 de clorhidrato de difenhidramina e ibuprofeno al pasar de un estado seco a húmedo (agua) permitieron comprobar una transformación del polvo blanco en una masa pegajosa gris translúcida, incluso después de haber sido desecada nuevamente; y este cambio en la opacidad y en el color era indicativo de que había tenido lugar una interacción química. Además, las investigaciones han demostrado que cuando las mezclas en polvo de ibuprofeno y difenhidramina se exponen a la humedad, se observan cambios en el patrón de difracción de rayos X en polvo y en los resultados de la calorimetría diferencial de barrido. Estas pruebas de un cambio en la formulación demuestran que podría tener lugar una interacción negativa en dicha composición
farmacéutica.

La composición de la invención puede administrarse con vehículos, excipientes o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, seleccionados para la administración y los principios activos correspondientes. Es parte de la capacidad técnica de un experto en la materia la identificación de vehículos que son útiles para la administración oral. Estos vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticos se enumeran en el listado de excipientes farmacéuticos de la USP. USP and NF Excipients, Listed by Categories, págs. 2404-2406, USP 24 NF 19, United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD (ISBN 1-889788-03-1).

Se han preparado varias formulaciones ventajosas dentro del alcance de la presente invención que previenen esta posible interacción química no deseada entre el ibuprofeno y la difenhidramina. Una formulación es un comprimido o comprimido oblongo en bicapa, que separa el ibuprofeno y la difenhidramina entre sí en distintas regiones del comprimido o comprimido oblongo. Esta separación física reduce la posibilidad y/o el grado de la interacción entre la difenhidramina y el ibuprofeno.

Otra formulación es una cápsula de gelatina blanda que contiene PEG (denominado también “liquigel™” o “gel líquido”). Sorprendentemente, la interacción no deseada no tiene lugar en la formulación en cápsula de gelatina blanda. Sin desear constreñirnos por la teoría, se cree actualmente que el PEG en la cápsula de gelatina blanda podría reducir la posibilidad y/o el grado de la interacción, debido quizás a su interacción preferente con uno o más de los principios activos. El PEG 600 puede utilizarse en la cápsula de gelatina blanda, así como otras formulaciones tales como PEG 400 y PEG 800.

El comprimido o comprimido oblongo en bicapa puede ser un comprimido o comprimido oblongo de dos capas que se forma prensando en primer lugar una mitad del comprimido o comprimido oblongo, y después prensando sobre él la segunda mitad del comprimido o comprimido oblongo. Además, pueden prepararse otros comprimidos de separación con arreglo a la invención. Puede prepararse un comprimido dentro de un comprimido (comprimido de núcleo prensado). Puede prensarse la capa de ibuprofeno o de difenhidramina como primer comprimido, y después prensar la otra capa en su cara externa para formar una capa de comprimido exterior. Además, uno de los principios activos puede incorporarse en una solución de recubrimiento que puede pulverizarse sobre un núcleo de comprimido o comprimido oblongo que contiene el otro principio activo. Puede utilizarse bien ibuprofeno o bien difenhidramina en el recubrimiento, y el principio alternativo en el núcleo. Finalmente, pueden recubrirse las partículas de uno o de ambos fármacos con un material de barrera adecuado, y después incorporarse en un comprimido o cápsula.

Una realización de un comprimido o comprimido oblongo en bicapa contiene 200 mg de ibuprofeno y 38 mg citrato de difenhidramina como principios activos. Los principios no activos pueden incluir cualquiera de los siguientes: estearato de calcio, croscarmelosa de sodio, behenato de glicerilo, lactosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, laurilsulfato de sodio, almidón glicolato de sodio, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón, ácido esteárico, e ingredientes para coloración y tinción. El experto en la materia reconocerá otros ingredientes no activos para la formación de comprimidos. Dicho comprimido oblongo en bicapa presenta una mayor disolución y un aspecto mejorado, y reduce al mínimo la interacción no deseada entre los principios activos. Así se reduce la posibilidad de formación de una mezcla eutéctica y de licuefacción, que pueden afectar al aspecto (dando lugar a una superficie jaspeada y picada), acelerar la degradación e interferir en la disolución.

Una realización de la composición de cápsula de gelatina blanda contiene 200 mg de ibuprofeno y 25 mg de HCl de difenhidramina como principios activos. Los principios no activos pueden incluir colorantes para conferir un aspecto agradable a la cápsula de gelatina blanda (por ejemplo, rojo D&C n.º 33 y/o azul FD&C n.º 1), gelatina, polietilenglicol 600 (bajo en aldehídos), hidróxido de potasio, agua purificada según la USP, ANDRISORB 85/70™ (una solución acuosa de D-sorbitol y sorbitanos). También pueden utilizarse como aditivos de preparación aceite de coco fraccionado, lecitina, y nafta VM&P, pero no permanecen en la cápsula de gelatina blanda en cantidades significativas en la formulación final, debido a que estos aditivos de preparación se eliminan prácticamente durante el lavado del producto final de cápsula de gelatina blanda, antes del envasado a granel.

El experto en la materia está familiarizado con la preparación de una cápsula de gelatina blanda, y otras formulaciones serán conocidas por los expertos en la materia. Véase J. P. Stanley, “Soft Gelatin Capsules”, THE THEORY AND PRACTICE OF INDUSTRIAL PHARMACY, 398-412 (Lachman ed., 3.ª ed. 1986); “Soft Capsules”, ENCYCLOPEDIA OF PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY, 269-276 (Swarbrick ed. 1988); “Soft Gelatin Capsules”, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 176-179 (Ansel ed., 6.ª ed. 1995).

La presente composición se administra generalmente antes de la hora de dormir, para que ejerza su sorprendente efecto somnífero. La composición también puede administrarse durante el día si el paciente desea dormir durante el día. Frecuentemente, conviene administrar la composición desde 90 minutos antes de la hora de dormir hasta inmediatamente antes de la hora de dormir. Para muchas aplicaciones de la presente invención, conviene administrar la composición desde 45 minutos antes de la hora de dormir hasta 15 minutos antes de la hora de dormir. En muchos casos se ha comprobado que conviene administrar la composición 30 minutos antes de la hora de
dormir.

Pueden tomarse una o dos unidades de dosificación. En el caso de que se tomen dos unidades de dosificación, pueden tomarse al mismo tiempo, o puede tomarse una dosis y administrarse después una segunda dosis si es necesario. La dosis depende de la intensidad del trastorno, la talla y edad del paciente, y la respuesta del individuo al tratamiento. En una realización típica, cada unidad de dosificación puede contener 200 mg de ibuprofeno y 25 mg de HCl de difenhidramina (o su equivalente de 38 mg citrato de difenhidramina).

Sin desear limitarnos por la teoría, el efecto beneficioso del tratamiento con la combinación reside en el rápido impacto del ibuprofeno debido a su perfil farmacocinético, y a los efectos continuados tanto del ibuprofeno como de la difenhidramina. Sorprendentemente, se descubrió que el ibuprofeno continuaba teniendo un efecto hacia el final del período nocturno de sueño, cuando los niveles plasmáticos de ibuprofeno caen típicamente de modo significativo tras 4 a 6 horas.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de una cápsula de gelatina blanda con ibuprofeno y difenhidramina

La cápsula de gelatina blanda con la combinación se preparó de la manera siguiente. En primer lugar, se preparó la solución de relleno. El hidróxido de potasio NF (41,011 kg) se disolvió en agua (34,603 kg) utilizando una mezcladora Cowels (un recipiente de mezclado grande equipado con una mezcladora de paletas, comercializado por Morehouse-Cowles, Fullerton, CA) y se tapó. La solución se cubrió con nitrógeno mientras permanecía tapada. El clorhidrato de difenhidramina (40,050 kg) se disolvió en agua (46,138 kg) utilizando una mezcladora Cowels. Después se añadió el polietilenglicol 600 (200,250 kg) con ayuda de la mezcladora Cowels, y la mezcla se tapó. La solución se cubrió con nitrógeno mientras permanecía tapada.

A continuación se utilizó un reactor Hicks (una mezcladora de paletas que funciona a presión negativa para reducir al mínimo el aire atrapado, comercializada por Hicks Equipment, Louisville, KY). Se burbujeó nitrógeno en el reactor Hicks y después se instauró el vacío en el reactor. Se añadieron el polietilenglicol 600 (326,808 kg) y el ibuprofeno (320,400 kg) y se mezclaron en vacío. Se añadió la solución de hidróxido de potasio a la dispersión de ibuprofeno y se mezcló en vacío hasta obtener una preparación uniforme. La temperatura se mantuvo entre 24 y 51ºC.

La solución de clorhidrato de difenhidramina se añadió a la solución de ibuprofeno/hidróxido de potasio/polietilen-
glicol en el reactor Hicks y se mezcló en vacío. Se dejó desgasificar la solución de llenado en vacío durante 15 minutos o más. El reactor Hicks se sometió a una presión de 10-15 psi y la solución de llenado se hizo pasar a través de un filtro de 77 micrómetros en envases marcados apropiadamente. Los envases se taparon y se cubrieron con
nitrógeno.

En segundo lugar, se preparó la gelatina. Siguiendo las normas estipuladas por RP Scherer, se añadieron agua y ANDRISORB™ a una caldera de fundido y mezclado de baja potencia, comercializada por Hicks Equipment, Louisville, KY. La gelatina se transfirió en vacío a la caldera de fundido, mientras se agitaba lentamente la mezcla y se calentaba en vacío hasta su fusión. La mezcla de gelatina fundida se transfirió a un recipiente de acero inoxidable, calentado, para geles. Se añadieron los agentes colorantes a la solución de gelatina fundida y se mezclaron hasta obtener una preparación uniforme utilizando un mezclador de alta velocidad RP Scherer, comercializado por RP Scherer, St. Petersburg, FL.

En tercer lugar, se encapsuló el producto. Se utilizó la máquina RP Scherer para geles blandos, comercializada por RP Scherer, St. Petersburg, FL, para preparar una cinta de gelatina. El nombre del producto se aplicó a las cintas de gelatina húmeda mediante transferencia directa de la tinta utilizando tinta procedente de una lámina de chapa FLEXO™ con el logotipo del producto estampado en relieve. La solución de llenado se encapsuló en la carcasa de gelatina utilizando un aparato de encapsulación de matrices rotatorias para cápsulas de gelatina blanda, equipado con una matriz oval de tamaño 12.

En cuarto lugar, se completó el procesado de las cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina blanda se hicieron pasar a través de una secadora de tambor rotatorio durante 125 minutos a 90ºF (32,2ºC) y 15-30% de humedad relativa. Las cápsulas de gelatina blanda fueron extendidas en bandejas de secado de poca altura y se dejaron secándose al aire durante aproximadamente 10 a 14 días. Las cápsulas de gelatina blanda se conservaron después, opcionalmente, en bandejas de almacenamiento profundas. Los geles blandos fueron sometidos a un lavado muy corto con nafta VM&P utilizando una lavadora RP Scherer. Las cápsulas de gelatina blanda quedaron así completadas y listas para el recuento, almacenamiento o envasado final.

La cápsula de gelatina blanda final presenta la siguiente composición por dosis.

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TABLA 1 Composición de la cápsula de gelatina blanda

Ingrediente	Cantidad (mg/dosis)
Ibuprofeno USP	200
HCl de difenhidramina USP	25
Rojo D\amp{1}C n.º 33	0,0113
Azul FD\amp{1}C n.º 1	0,0170
Polietilenglicol 600 NF, bajo en aldehídos	329
Hidróxido de potasio NF	25,6
Agua purificada	50,4
ANDRISORB 85/70™	93,4
Gelatina NF	164

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Ejemplo 2

Preparación de un comprimido oblongo en bicapa de ibuprofeno y difenhidramina

El comprimido oblongo en bicapa se preparó de la siguiente manera. En primer lugar, se preparó la mezcla de difenhidramina para compresión en forma de formulación para compresión directa de la mezcla en seco. Se hicieron pasar citrato de difenhidramina (59,28 kg), almidón glicolato de sodio (4,68 kg), colorante azul FD&C n.º 2 (0,086 kg), celulosa microcristalina NF (EMCOCEL™ 50 M) (94,61 kg), dióxido de silicio coloidal (AEROSIL™) y almidón pregelatinizado 1551 (34,32 kg) a través de un tamiz Kason, comercializado por Kason Corp., Millburn, NJ, equipado con una pantalla de malla n.º 10, a un aparato Diosna P1000. El aparato Diosna P1000 es un mezclador y granulador de alta potencia, comercializado por Servo-Lift, Rockaway, NJ. Estos materiales se mezclaron durante un minuto a baja velocidad del rotor y a alta velocidad de las cuchillas, seguido por baja velocidad del rotor durante seis minutos (sin cuchillas). Se hizo pasar behenato de glicerilo (COMPRITROL™) (4,69 kg) a través de una pantalla de malla n.º 30 y se transfirió al recipiente del aparato Diosna a través de un tamiz Kason equipado con una pantalla de malla n.º 10. El aparato Diosna se puso en marcha para mezclar a baja velocidad (sólo con el rotor) durante tres minutos. A continuación se descargó el contenido del aparato Diosna en bandejas cónicas, se transfirió a un aparato FLO-BIN™, comercializado por Flo-Bin, Birmingham, Inglaterra, y se mezcló durante un
minuto.

En segundo lugar, se preparó la mezcla de ibuprofeno para compresión utilizando un procedimiento de granulación por vía húmeda. Se hicieron pasar ibuprofeno USP (206 kg), croscarmelosa de sodio (5,15 kg), almidón pregelatinizado NF-1551 (19,4 kg) y almidón de maíz NF (81,3 kg) a través de un tamiz Kason equipado con una pantalla de malla n.º 4 al recipiente del aparato Diosna P1000. Se añadió el dióxido de silicio coloidal NF (AEROSIL™) (1,03 kg) al recipiente del aparato Diosna y se mezcló con el rotor y las cuchillas funcionando a gran velocidad durante dos minutos. Se ajustaron el rotor y las cuchillas a baja velocidad, y se añadió el líquido de granulación (agua (115 l)). Tras añadir el agua, se mezcló el lote a baja velocidad (rotor y cuchillas) durante dos minutos, y después se cambió a alta velocidad (rotor y cuchillas) hasta alcanzar un criterio apropiado (2-10 minutos) mediante inspección a simple vista o utilizando un generador de corriente. Cuando se utilizaba un generador de corriente, el criterio fue un cambio del 13% en el valor de kW del generador de corriente, en comparación con el valor inicial de kW al comienzo de la granulación a alta velocidad.

El producto de la granulación por vía húmeda se descargó del aparato Diosna y se hizo pasar a través de una pantalla de malla n.º 4 a un recipiente de lecho fluido AEROMATIC™ T-8, comercializado por Niro Pharmasystems, Columbia, MD, y se secó hasta alcanzar el criterio apropiado (contenido de humedad del 1,5 al 2,5%). El producto de granulación secado se trituró después utilizando un aparato Frewitt provisto de una pantalla de malla n.º 16 y se recogió en un recipiente FLO-BIN™ de 1200 litros. Se combinaron dióxido de silicio coloidal NF (AEROSIL 200™) (0,618 kg), laurilsulfato de sodio LX 100 NF (0,495 kg) y almidón de pureza 826 NF (7,11 kg), se hicieron pasar a través una pantalla de malla n.º 30, y se transfirieron al aparato FLO-BIN™. La croscarmelosa de sodio (5,10 kg) se añadió al aparato FLO-BIN™ y se mezcló durante 20 minutos a 17 RPM. El ácido esteárico NF en polvo, 1,82 kg, se hizo pasar a través de una pantalla de malla n.º 30, se añadió al aparato FLO-BIN™, y se mezcló durante cuatro minutos a 17 RPM.

La mezcla de compresión de ibuprofeno y la mezcla de compresión de difenhidramina fueron prensadas juntas en forma de comprimidos oblongos en bicapa, y cada capa contenía un principio activo individual. La capa de ibuprofeno (318,6 mg de peso total en cada dosis) fue la primera capa prensada, mientras que la capa de difenhidramina (220 mg de peso total en cada dosis) fue la segunda capa prensada. Los comprimidos oblongos se comprimieron en una prensa de bicapas Manesty Mark IIA, con los siguientes parámetros:

\bullet: montaje (forma del punzón para comprimidos oblongos): 0,590'' x 0,283'' x 0,045''

\bullet: velocidad de la prensa: 1200-1600 RPM;

\bullet: grosor de la capa de ibuprofeno: 0,173'' a 0,185''; y

\bullet: grosor de la bicapa (del comprimido oblongo en bicapa completo): 0,226'' a 0,234''.

Los núcleos no recubiertos se transfieren a continuación a un aparato Vector Hi-Coater de 67'' (170 cm), y se les aplica un recubrimiento del 5% de azul Opadry II con arreglo a las siguientes condiciones:

Calentamiento previo:: velocidad del cilindro = 5,5 RPM

\quad: temperatura de la entrada de aire = 155ºF sacudir el cilindro hasta que la temperatura de salida alcance 115ºF de forma estable

Ciclo n.º 1: temperatura de la entrada de aire = 162ºF velocidad del cilindro = 5,0 RPM

\quad: velocidad de pulverización = 160 ml/min

\quad: tiempo de pulverización = 60 minutos

Ciclo n.º 2: temperatura de la entrada de aire = 162ºF

\quad: velocidad del cilindro = 6,0 RPM

\quad: velocidad de pulverización = 160 ml/min

\quad: tiempo de pulverización = hasta el final del recubrimiento (medido por una ganancia de peso predeterminada)

Tras el proceso de recubrimiento, los comprimidos fueron espolvoreados con estearato de calcio, descargado a partir del aparato Hi-Coater.

\newpage

El comprimido oblongo en bicapa final presentaba la composición por dosis siguiente:

TABLA 2 Composición del comprimido oblongo

Ingrediente	Cantidad (mg/dosis)
Ibuprofeno USP	200
Citrato de difenhidramina USP	38
Estearato de calcio	0,0050
Croscarmelosa de sodio	10,0
Behenato de glicerilo NF	3,00
Lactosa NF, monohidrato, secada por pulverización	90,0
Celulosa microcristalina NF (EMCOCEL™ 50 M)	60,6
Dióxido de silicio coloidal NF AEROSIL 200	4,90
Laurilsulfato de sodio LX100 NF	0,500
Almidón glicolato de sodio NF	3,00
Almidón de maíz	78,9
Almidón pregelatinizado NF-1551	40,8
Almidón de pureza 826 NF	7,00
Ácido esteárico NF, en polvo, calidad alimentaria	1,80
Azul FD\amp{1}C n.º 2, laca de aluminio del 35% al 42%	0,0550
Azul Opadry II 49B10882	26,9

Ejemplo 3 Comparación entre el ibuprofeno, la difenhidramina y la combinación de ibuprofeno/difenhidramina (Estudio A)

Se evaluaron los trastornos del sueño de 105 pacientes que habían sido sometidos a cirugía oral. Al inicio, el 60% de los pacientes presentaba niveles de dolor moderados, mientras que un 40% sufrían dolor intenso. Se utilizó un estudio unicéntrico, de pacientes ingresados, de dosis única, aleatorizado (estratificado atendiendo al sexo y a la intensidad del dolor inicial), con doble ocultación, con doble simulación, y grupo paralelo controlado con placebo.

En un escenario de doble simulación, los pacientes reciben múltiples formas farmacéuticas, una medicación del estudio para el grupo al que están asignados, y placebos que remedan las formas farmacéuticas de los otros grupos del estudio. Por tanto, aunque las formas farmacéuticas de los diversos grupos de tratamiento tenían aspectos diferentes, los pacientes no eran capaces de determinar a qué grupo estaban asignados. Se asignaron 14 pacientes al grupo placebo, 29 al grupo con la combinación ibuprofeno/difenhidramina, y 31 a cada uno de los grupos con ibuprofeno y difenhidramina. La dosis de ibuprofeno fue 400 mg, y la dosis de HCl de difenhidramina fue 50 mg. La combinación estaba en forma de formulación en una cápsula de gelatina blanda.

Los pacientes fueron evaluados utilizando los siguientes parámetros:

\bullet: latencia del sueño (tiempo transcurrido hasta dormirse, evaluado por una enfermera),

\bullet: SPRID3 (la suma, ponderada temporalmente, del alivio del dolor y de las diferencias en la intensidad del dolor desde el inicio durante 0 a 3 horas),

\bullet: porcentaje acumulado de pacientes dormidos a los 60 minutos (valorado por una enfermera),

\bullet: facilidad para conciliar el sueño (valorada por el paciente en el momento de tomar la medicación de rescate, si fue necesaria, o por la mañana, en caso de no tomar la medicación de rescate, utilizando una escala de categorías de 5 puntos: 0 = no se durmió, hasta 4 = se durmió con gran facilidad),

\bullet: duración del sueño (valorada por el paciente en el momento de tomar la medicación de rescate, si fue necesaria, o por la mañana, en caso de no tomar la medicación de rescate, utilizando una escala de categorías de 6 puntos: 0\leq5 horas, 1 = 5 a 6 horas, 2 = 6 a <7 horas, 3 = 7 a < 8 horas, 4 = 8 a < 9 horas, 5\geq9 horas)

\bullet: evaluación global del sueño (valorada por el paciente en el momento de tomar la medicación de rescate, si fue necesaria, o por la mañana, en caso de no tomar la medicación de rescate, utilizando una escala de categorías de 5 puntos: 0 = mala, hasta 5 = excelente),

\bullet: mediana del tiempo hasta tomar la medicación de rescate (registrada por la enfermera, en horas), y

\bullet: porcentaje de pacientes que requieren medicación de rescate.

La técnica reconoce que la duración del sueño, valorada por el paciente, es un indicador muy bueno de la cantidad de sueño experimentado por el paciente. Si los pacientes pedían medicación de rescate en el plazo de una hora tras recibir el tratamiento, se consideró que infringían el protocolo y fueron excluidos del estudio.

El cálculo del valor de SPRID3 se realizó de la siguiente manera. A los 90 minutos, 2 horas y 3 horas, se despertó a los pacientes y se les hizo dos preguntas: ¿hasta qué punto se había aliviado el dolor? (sin alivio = 0, un poco = 1, algo = 2, mucho = 3, completo = 4) y ¿cuál es la intensidad del dolor? (inexistente = 0, leve = 1, moderada = 2, intensa = 3). Se determinó la diferencia en la intensidad del dolor (PID) restando la puntuación de la intensidad del dolor en el momento correspondiente, de la puntuación inicial medida antes del tratamiento. La puntuación del alivio del dolor (PPR) se sumó después a PID para obtener una puntuación PRID. Las puntuaciones PRID se representaron gráficamente frente al tiempo para cada paciente, y se calculó la puntuación SPRID3 como el área bajo la curva de la gráfica PRID de cada paciente. El valor de SPRID3 es una medida combinada del alivio

\hbox{del dolor y de la
intensidad del dolor.}

Los principales parámetros de este estudio fueron la latencia del sueño y el valor de SPRID3. Los resultados se exponen en la Tabla 3, y los datos se representan gráficamente en las Figuras 1 a 4.

TABLA 3 Resultados de eficacia

	Placebo	DPH	IBU	IBU/DPH
Latencia del sueño (mediana)	30,0^{1} A	51,3 A	25,0 B	36,3 B
SPRID3	0,9 A	1,8 A	13,7 B	12,8 B
% acumulado de dormidos a los 60 minutos	57,1 A	61,3 A	77,4 AB	89,7 B
Facilidad para conciliar el sueño	0,71 A	1,06 A	2,10 B	2,14 B
Duración del sueño	0,36 A	0,23 A	2,68 B	3,31 B
Evaluación global	0,64 A	0,77 A	1,84 B	2,17 B
Tiempo hasta la toma de la med. de rescate (mediana)	1,20 A	2,04 A	>10 B	>10 B
% que necesitó med. de rescate	93% A	97% B	45% B	48% B
^{1} \begin{minipage}[t]{157mm} Aunque el 50% de los pacientes del grupo placebo se durmieron en el plazo de 30 minutos, sólo uno de los restantes se durmió. Las denominaciones A y B se refieren a evaluaciones estadísticamente significativas. Todos los valores marcados con B presentan diferencias estadísticamente significativas con los valores marcados con A. El valor marcado con AB no presenta diferencias estadísticamente significativas con ninguno de los valores marcados con A o B. \end{minipage}

El grupo con la combinación ibuprofeno/difenhidramina presentó mejoría superior a la de todos los demás grupos en lo relativo al porcentaje acumulado de pacientes dormidos a los 60 minutos, facilidad para conciliar el sueño, duración del sueño y evaluación global. Los resultados relativos a duración del sueño fueron sorprendentes, debido a que la combinación demostró un efecto sinérgico, que dio lugar a puntuaciones superiores a la suma de las puntuaciones de difenhidramina e ibuprofeno. No obstante, las diferencias entre el grupo con ibuprofeno/difenhidramina y el grupo con ibuprofeno solo no fueron significativas, debido probablemente al tamaño de la muestra.

En este modelo, se provocó sólo una hora de insomnio de cambio de fases, en comparación con las tres horas utilizadas en estudios posteriores. Es decir, se obligó a los pacientes a acostarse una hora antes de su hora de dormir. De este modo, no se observó en este estudio tanto insomnio como en estudios posteriores. Así podría explicarse, parcialmente, la variación aleatoria y no significativa en los parámetros de latencia del sueño y de SPRID3. Además, debido al perfil farmacocinético de la difenhidramina, no se esperaba que tuviese un efecto significativo en los parámetros que evalúan el impacto de la combinación poco después del tratamiento. Como promedio, la difenhidramina no alcanza concentraciones plasmáticas significativas hasta las 2 horas después del tratamiento. De este modo, no se esperaba que tuviese un impacto en SPRID3 y en la latencia del sueño, que evalúan el sueño y el dolor poco después del tratamiento.

Ejemplo 4 Comparación de la combinación de ibuprofeno/difenhidramina con ibuprofeno solo y placebo (Estudio B)

Este estudio se llevó a cabo de forma similar al del Ejemplo 1. Se omitió el grupo de la difenhidramina debido a que, como se demostró en el Ejemplo 1, no proporcionó un tratamiento adecuado para los fines del estudio, especialmente teniendo en cuenta que los pacientes sufrían dolor posquirúrgico. Además, los efectos de la difenhidramina en el sueño son conocidos y no requieren estudio adicional.

El grupo correspondiente a la combinación recibió una dosis total de 400 mg de ibuprofeno y 50 mg difenhidramina en dos cápsulas de gelatina blanda que contenían la combinación. El grupo correspondiente al ibuprofeno recibió una dosis total de 400 mg en dos cápsulas de gelatina blanda. El grupo placebo también recibió cápsulas de gelatina blanda.

El ensayo fue un estudio aleatorizado, estratificado (atendiendo al dolor inicial y al sexo), de pacientes ingresados, controlado con placebo, con diseño factorial parcial, de dosis única, con doble ocultación, con grupo paralelo, unicéntrico. Tras la cirugía oral, los pacientes permanecieron en la clínica durante toda la noche. Las medicaciones del estudio fueron administradas cuando los pacientes experimentaron dolor a niveles moderados o superiores, y cuando el punto temporal se situaba entre aproximadamente las 6:30 y las 8:00 de la tarde (3 horas antes de la hora de dormir habitual del paciente). Se obligó a los pacientes a ir a la cama tras recibir la medicación del estudio.

Se utilizaron los mismos parámetros del sueño empleados en el Ejemplo 1. Además, se determinó la valoración global como analgésico. Este parámetro fue valorado por los pacientes en el momento de tomar la medicación de rescate, si fue necesaria, o por la mañana, si no se tomó medicación de rescate. El alivio del dolor fue valorado en una escala de cinco puntos (0 = malo, 1 = razonable, 2 = bueno, 3 = muy bueno, 4 = excelente). El sueño fue vigilado por un observador a intervalos regulares durante 3 horas tras la administración de la dosis. Los pacientes hicieron valoraciones del dolor a los 90 y 120 minutos tras la administración de la dosis. Los pacientes hicieron también valoraciones subjetivas de la eficacia del sueño, valoraciones globales del sueño y del dolor a la mañana siguiente o en el momento de tomar la medicación de rescate.

Se utilizaron los siguientes métodos estadísticos. Todos los análisis se realizaron utilizando el programa SAS® Versión 6.12. Las valoraciones subjetivas del sueño y del dolor se analizaron mediante análisis de la varianza (ANOVA), incorporando en el modelo los efectos debidos al tratamiento, la valoración de la intensidad del dolor inicial (PSR), y el sexo. Además, se evaluaron las interacciones del valor de PSR del tratamiento en relación con el inicio, y del tratamiento en relación con el sexo (al nivel de 0,15) en modelos separados, añadiendo cada término de interacción, uno cada vez, al modelo de ANOVA inicial. Las distribuciones de la latencia del sueño y del tiempo hasta tomar la medicación de rescate fueron evaluadas utilizando las estimaciones de Kaplan-Meier, y las variables fueron analizadas utilizando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con los efectos del tratamiento, el valor de PSR inicial y el sexo. Además, se evaluaron las interacciones del valor de PSR del tratamiento en relación con el inicio, y del tratamiento en relación con el sexo (al nivel de 0,15) en modelos separados, añadiendo cada término de interacción, uno cada vez, al modelo inicial.

Si cada interacción era generalmente significativa (p 0,15), se mantenía en el modelo final. En la valoración de los efectos del tratamiento en presencia de las interacciones, cada uno de los niveles de la variable estratificada recibía el mismo peso (coherente con los modelos de ANOVA). Se calcularon los intervalos de confianza del noventa y cinco por ciento para la mediana del tiempo hasta dormirse y la mediana del tiempo hasta tomar la medicación de rescate. Además, la proporción real y acumulada de pacientes dormidos en cada punto temporal de observación y la proporción acumulada de pacientes que tomaron la medicación de rescate en cada punto temporal de observación fueron analizadas mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel controlada en lo relativo al

\hbox{valor PSR inicial y al
sexo.}

Como protección contra errores de tipo I en el nivel de 0,05, se probaron las comparaciones siguiendo un orden secuencial. Cada etapa debía ser significativa para que las etapas subsiguientes pudieran ser consideradas significativas. El orden secuencial utilizado fue el siguiente:

\bullet: ibuprofeno 400 mg/clorhidrato de difenhidramina 50 mg frente al placebo: para que pudiesen ser considerados significativos, cada uno de los principales parámetros del sueño y del dolor tenía que ser significativo al nivel de 0,05;

\bullet: ibuprofeno 400 mg/clorhidrato de difenhidramina 50 mg frente a ibuprofeno 400 mg: para que pudiese ser considerado significativo, el parámetro principal del sueño tenía que ser significativo al nivel de 0,05; y

\bullet: ibuprofeno 400 mg frente al placebo: para que pudiese ser considerado significativo, el parámetro principal del dolor tenía que ser significativo al nivel de 0,05.

Los criterios secundarios fueron valorados al nivel de significación de 0,05, en el mismo orden secuencial.

El análisis principal de la eficacia se realizó en la población de intención de tratar, que incluía todos los pacientes asignados de forma aleatoria que habían tomado la medicación del estudio y tenían por lo menos una valoración de la eficacia (sueño y dolor) posterior al inicio.

Un total de 204 pacientes (72,9%) valoraron la intensidad del dolor inicial como “moderado”, y 76 (27,1%) como “intensa”. Los grupos de tratamiento fueron comparables en lo relativo a intensidad del dolor inicial.

Los resultados del estudio se exponen en la Tabla 4, y los datos se representan gráficamente en las Figuras 5 a 12.

TABLA 4 Resultados de eficacia

Parámetro	Placebo	IBU 400 mg/DPH 50 mg	IBU 400 mg
	(n = 40)	(n = 122)	(n = 118)
% acumulado de dormidos a los 60 minutos	40,0	63,9^{\dagger}	64,4^{\dagger}
SPRID2	1,33	7,67*	7,63*
Latencia del sueño (observada) - mediana (minutos)	>180	42,9*	44,0
Facilidad para conciliar el sueño^{a} - media	0,85	1,91*	1,81*
Duración del sueño^{b} - media	0,28	2,81*^{\NAK}	2,26*
Valoración global como somnífero^{c}	0,53	1,76	1,63*
PRID 90 minutos	0,71	3,79	3,72*
PRID 120 minutos	0,53	3,96*	4,09*
Valoración global como analgésico^{d}	0,68	2,32*	2,30*
Tiempo hasta la toma de la med. de rescate por	1,7	>12*	>12*
cualquier motivo (horas)
% que necesita medicación de rescate por cualquier	85	36,9*	48,3*
motivo
DPH = difenhidramina, IBU = ibuprofeno
*p 0,001 frente al placebo
^{\dagger}p 0,01 frente al placebo
^{\NAK}p 0,05 frente a IBU 400 mg
0,05 < p 0,10 frente a IBU 400 mg
^{a} Valorada según una escala de categorías de 5 puntos (0 = no se durmió, hasta 4 = se durmió con gran facilidad)
^{b} \begin{minipage}[t]{157mm} Valorada según una escala de categorías de 6 puntos (p = <5 horas, 1 = 5 a 6 horas, 2 = 6+ -7 horas, 3 = 7+ -8 horas, 4 = 8+ -9 horas. 5 = >9 horas) \end{minipage}
^{c} Valorada según una escala de categorías de 5 puntos (0 = mala, hasta 4 = excelente)

La combinación fue mejor que el ibuprofeno solo en la mayoría de los parámetros de valoración del sueño. La diferencia fue estadísticamente significativa para la duración del sueño y apenas significativa para el porcentaje que requirió la toma de medicación de rescate. La combinación proporcionó a los pacientes un sueño significativamente más prolongado, y supuso una importante mejoría en el tratamiento. Fue sorprendente comprobar que el ibuprofeno afectaba al sueño al final de la noche, es decir, a la duración del sueño, debido a que sus niveles plasmáticos disminuyen después de 4 a 6 horas. Una vez más, el porcentaje acumulado de pacientes dormidos medía el efecto del fármaco al principio de la noche, y debido al perfil farmacocinético más lento de la difenhidramina, el grupo con la combinación no fue mejor que el grupo con ibuprofeno. Una representación gráfica de estos datos se expone en las Figuras 4-12.

Ejemplo 5 Comparación de la combinación de ibuprofeno/difenhidramina con el ibuprofeno solo (Estudio C)

Este estudio fue diseñado para evaluar la eficacia analgésica y sedante de las cápsulas de gelatina blanda de ibuprofeno/difenhidramina que contenían una dosis total de 400 mg de ibuprofeno y 50 mg de clorhidrato de difenhidramina. El grupo con ibuprofeno solo recibió una dosis total de 400 mg en forma de cápsula de gelatina blanda.

El ensayo fue un estudio aleatorizado, estratificado (atendiendo al dolor inicial y al sexo), de pacientes ingresados, controlado con placebo, con diseño factorial parcial, de dosis única, con doble ocultación, con grupo paralelo, unicéntrico. Tras la cirugía oral, los pacientes permanecieron en la clínica durante toda la noche. Cuando los pacientes experimentaron dolor por lo menos moderado, y cuando el punto temporal se situaba entre aproximadamente las 6:30 y las 8:00 de la tarde (por lo menos 3 horas antes de la hora de dormir habitual del paciente), se les administraba la medicación del estudio y se les obligaba a ir a la cama para dormir. El sueño fue evaluado por un observador a intervalos regulares durante 3 horas tras la administración de la dosis. Los pacientes hicieron valoraciones del dolor a los 90 y 120 minutos posteriores a la administración de la dosis. Los pacientes hicieron también valoraciones subjetivas de la eficacia del sueño así como valoraciones globales de la medicación del estudio como somnífero y como analgésico a la mañana siguiente (o en el momento de tomar la medicación de rescate).

Los pacientes fueron evaluados en lo relativo a duración del sueño, porcentaje acumulado de pacientes dormidos a los 60 minutos tras la administración de la dosis (sobre la base de las valoraciones de la latencia del sueño observada). También fueron evaluados en lo relativo al dolor utilizando el valor SPRID2 (la suma, ponderada temporalmente, del alivio del dolor y las diferencias en la intensidad del dolor desde el inicio hasta 0 a 2 horas). También se utilizó la latencia del sueño (determinada por el observador), la facilidad para conciliar el sueño, y la evaluación global del sueño. Se valoraron las puntuaciones de la diferencia en la intensidad del dolor junto con el alivio del dolor (PRID) a los 90 y 120 minutos posteriores a la administración de la dosis, y la evaluación global de la medicación del estudio como analgésico, así como el tiempo hasta tomar la medicación de rescate.

Todos los análisis se realizaron utilizando el programa SAS® Versión 6.12. El porcentaje acumulado de pacientes dormidos a los 60 minutos se analizó mediante la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel controlada en lo relativo al valor PSR inicial y al sexo. Las valoraciones subjetivas del sueño y del dolor se realizaron mediante análisis de la varianza (ANOVA), incorporando en el modelo los efectos debidos al tratamiento, la valoración de la intensidad del dolor inicial (PSR) y el sexo. Las distribuciones de la latencia del sueño y del tiempo hasta la toma de la medicación de rescate fueron evaluadas utilizando las estimaciones de Kaplan-Meier, y las variables fueron analizadas utilizando el modelo de regresión de riesgos proporcionales (PH) de Cox con los efectos del tratamiento, el valor de PSR inicial y el sexo. Para ambos modelos de ANOVA y de PH, se evaluaron las interacciones del valor de PSR del tratamiento en relación con el inicio, y del tratamiento en relación con el sexo (al nivel de 0,15) en modelos separados, añadiendo cada término de interacción, uno cada vez, al modelo inicial. Si cada interacción era generalmente significativa (p 0,15), se mantenía en el modelo final. En la valoración de los efectos del tratamiento en presencia de las interacciones, cada uno de los niveles de la variable estratificada recibía el mismo peso.

Como protección contra errores de tipo I en el nivel de 0,05, se probaron las comparaciones siguiendo un orden secuencial para los criterios de eficacia principales y secundarios. Cada etapa debía ser significativa para que las etapas subsiguientes pudieran ser consideradas significativas. El orden secuencial utilizado fue el siguiente:

\bullet: ibuprofeno 400 mg/clorhidrato de difenhidramina 50 mg frente al placebo: para que pudiesen ser considerados significativos, tanto los parámetros principales del sueño como el parámetro principal del dolor tenían que ser significativos al nivel de 0,05;

\bullet: ibuprofeno 400 mg/clorhidrato de difenhidramina 50 mg frente a ibuprofeno 400 mg: La duración del sueño se verificó en primer lugar, seguido por el porcentaje acumulado de pacientes dormidos a los 60 minutos, cada uno al nivel de 0,05. El porcentaje acumulado de pacientes dormidos a los 60 minutos fue considerado significativo solamente si la duración del sueño era significativa para proteger contra el error alfa al nivel de significación de 0,05.

Los criterios secundarios fueron valorados al nivel de significación de 0,05, en un orden secuencial similar. El análisis principal de la eficacia se realizó en la población de intención de tratar (ITT), que incluía todos los pacientes asignados de forma aleatoria que habían tomado la medicación del estudio y tenían por lo menos una valoración de la eficacia (sueño y dolor) posterior al inicio

Al comienzo del estudio, 164 (58%) pacientes presentaban una intensidad del dolor inicial “moderada”, y 118 (42%) valoraron su dolor inicial como “intenso”. La media de la puntuación inicial en la escala analógica visual fue 76,5mm. Los grupos de tratamiento eran comparables en lo referente a ambas medidas de intensidad del dolor inicial.

Los resultados de este estudio se exponen en la Tabla 5, y se representan gráficamente en las Figuras 13 a 22.

TABLA 5 Resultados de eficacia

Parámetro	Placebo	IBU 400 mg/DPH 50 mg	IBU 400 mg
	(n = 40)	(n = 119)	(n = 123)
Duración del sueño^{a}	0,05	2,61^{\dagger}*	1,98^{\dagger}
% acumulado de dormidos a los 60 minutos	27,5	66,4^{\dagger}	75,6^{\dagger}
SPRID2	0,26	7,03^{\dagger}	7,81^{\dagger, \NAK}
Latencia del sueño (observada) - mediana (minutos)	>180	45,0^{\dagger}	36,5^{\dagger}
Facilidad para conciliar el sueño^{b} - media	0,35	1,87^{\dagger}	1,89^{\dagger}
Valoración global como somnífero^{c}	0,10	1,71^{\dagger}	1,57^{\dagger}
PRID 90 minutos	0,18	3,39^{\dagger}	3,83^{\dagger, \NAK}
PRID 120 minutos	0,00	3,91^{\dagger}	4,13^{\dagger}
Valoración global como analgésico^{c}	0,18	2,30^{\dagger}	2,51^{\dagger}
Tiempo hasta la toma de la med. de rescate por	1,6	>12^{\dagger}	>12^{\dagger}
cualquier motivo (horas)
% que necesita medicación de rescate por cualquier	95	33,6^{\dagger}	42,3^{\dagger}
motivo
^{\dagger}p 0,001 frente al placebo
*p 0,005 frente a IBU 400 mg
^{\NAK}p 0,05 frente a IBU 400 mg/DPH 50 mg
^{a} \begin{minipage}[t]{157mm} Valorada según una escala de categorías de 6 puntos (0 = <5 horas, 1 = 5 a 6 horas, 2 = 6+7 horas, 3 = 7+-8 horas, 4 = 8+-9 horas, 5 = >9 horas) \end{minipage}
^{b} \begin{minipage}[t]{157mm} Valorada según una escala de categorías de 5 puntos (0 = no se durmieron, hasta 4 = gran facilidad para conciliar el sueño) \end{minipage}
^{c} Valorada según una escala de categorías de 5 puntos (0 = mala, hasta 4 = excelente)

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La combinación de ibuprofeno y difenhidramina resultó superior estadísticamente al ibuprofeno solo en lo relativo a duración del sueño, y mejor en lo relativo a la valoración global de la medicación del estudio como somnífero y al porcentaje de pacientes que necesitaron medicación de rescate. Una vez más, la combinación proporcionó a los pacientes un sueño significativamente más prolongado que el ibuprofeno solo. La combinación puede haber sido peor para el tratamiento del dolor debido a que la cápsula de gelatina blanda con un solo principio activo presenta características farmacocinéticas más rápidas de liberación/absorción. El perfil de absorción de la combinación es distinto del de la cápsula de gelatina blanda que contiene únicamente el principio activo ibuprofeno.

Ejemplo 6 Comparación de diferentes dosis en la combinación (Estudio D)

Este estudio fue diseñado para evaluar la eficacia sedante y analgésica de 200 mg de ibuprofeno y 25 mg difenhidramina (dosis de 1 cápsula de gelatina blanda, dosis única) frente a 400 mg de ibuprofeno y 50 mg difenhidramina (dosis de 2 cápsulas de gelatina blanda, o dosis doble).

Este ensayo fue un estudio dosis-respuesta, unicéntrico, de pacientes ingresados, de dosis única, aleatorizado (estratificado atendiendo al sexo y a la intensidad del dolor inicial), con doble ocultación, con grupo paralelo, controlado con placebo. Tras la cirugía oral, los pacientes permanecieron en la clínica durante toda la noche. Fueron obligados a ir a la cama por lo menos 3 horas antes de lo habitual. Cada principio activo frente al placebo fue asignado en una relación 3:3:1. Los 284 pacientes fueron asignados a los siguientes grupos: 41 al grupo placebo, 120 al grupo con la dosis única, y 123 al grupo con la dosis doble. Los grupos de tratamiento eran también comparables en lo relativo a las características del procedimiento quirúrgico, excepto por el grado de traumatismo: hubo un mayor porcentaje de pacientes que recibieron una dosis doble y cuyo traumatismo fue “intenso”, en comparación con los otros grupos (35,8% frente a ~22%). Aproximadamente el 59% de los pacientes presentaba un dolor inicial moderado, mientras que en el 41% el dolor era intenso.

Los resultados de este estudio se exponen en la Tabla 6, y se representan gráficamente en las Figuras 23 a 27.

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TABLA 6 Dosis única frente a dosis doble

Parámetro	Placebo	Dosis única	Dosis doble
	n = 41	n = 120	n = 123
Duración del sueño^{a}	0,56	2,55^{\dagger}	3,10^{\dagger \NAK}
% acumulado de dormidos a los 60 minutos	48,8%	86,7%	88,6%
Latencia del sueño observada por la enfermera	63,8	31,8^{\dagger}	0,8^{\dagger}
Facilidad para conciliar el sueño	0,90	2,03^{\dagger}	2,19^{\dagger}
SPRID2	1,7	8,2^{\dagger}	9,2^{\dagger}*
TOTPAR	1,39	5,31	5,94^{\dagger}
PRID 90 minutos	0,90	4,06^{\dagger}	4,54^{\dagger}
Valoración global como somnífero^{c}	0,56	2,1^{\dagger}	2,25^{\dagger}
Valoración global como analgésico^{c}	0,51	2,44^{\dagger}	2,73^{\dagger}
^{\dagger}Significativamente mejor que el placebo
*p = 0,042 cuando se compara la dosis doble con la dosis única
^{\NAK}p = 0,025 cuando se compara la dosis doble con la dosis única
^{\mathsterling}p = 0,038 cuando se compara la dosis doble

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La dosis doble fue mejor que la dosis única en lo relativo al aumento del sueño y al tratamiento del dolor, si bien no había diferencias estadísticamente significativas. La dosis doble fue significativamente mejor que la dosis única en lo relativo a la duración del sueño (Figura 23). A los 60 minutos, estaban dormidos el 48%, 86,7% y 88,6% de los pacientes en los grupos placebo, con dosis única y con dosis doble (Figura 24). Las puntuaciones SPRID2 en los mismos grupos fueron 1,7, 8,2 y 9,2, respectivamente (Figura 25). A los 90 minutos, las puntuaciones PRID fueron significativamente mejores para el grupo con dosis doble (Figura 26). TOTPAR es una valoración del alivio del dolor: las puntuaciones PRR se representaron frente al tiempo, y se determinó el área bajo la
curva.

Este estudio demuestra que dosis más elevadas proporcionan un alivio del dolor significativamente mayor que las dosis menores (Figura 27) y permiten a los pacientes dormir durante un período de tiempo más prolongado.

Ejemplo 7 Comparación de los resultados del estudio

Se agruparon los datos de dos los estudios. Algunos de los principales resultados del estudio se exponen en la Tabla 7, y los datos se representan gráficamente en las Figuras 28 a 29.

TABLA 7 Parámetros del sueño en estudios de diseño factorial parcial que muestran la ventaja de los pacientes con IBU/DPH frente a IBU

Parámetro	PBO	BU	IBU/DPH
\hskip1,5cm Estudio
Duración del sueño^{1}
Estudio AE-98-01	0,28 A	2,26 B	2,81 C
Estudio AE-98-02	0,05 A	1,98 B	2,61 C
Estudios agrupados AE-98-01/02	0,16 A	2,12 B	2,21 C
Tiempo hasta tomar la med. de rescate (horas)
(% que necesita med. de rescate)
Estudio AE-98-01	1,7 A	>12,0 B	>12,0 B
	(85%)	(48%)	(37%)
Estudio AE-98-02	1,6 A	>12,0 B	>12,0 B
	(95%)	(42%)	(34%)
Estudios agrupados AE-98-01/02	1,6 A	>12,0 B	>12,0 C
	(90%)	(45%)	(35%)
Evaluación global como somnífero^{2}
Estudio AE-98-01	0,53 A	1,63 B	1,76 B
Estudio AE-98-02	0,10 A	1,57 B	1,71 B
Estudios agrupados AE-98-01/01	0,31 A	1,60 B	1,73 B
Nota: Las distintas letras indican diferencias significativas (al nivel de 0,05)
^{1}Valorada según una escala de 6 puntos: 0 = <5 h; 1 = 5 a 6 h; 2 = 6 a 7 h; 3 = 7 a 8 h;
4 = 8 a 9 h; 5 = >9 h
^{2}Valorada según una escala de categorías de 5 puntos: 0 = Mala, hasta 4 = Excelente

En conjunto, estos datos demuestran que los pacientes que recibieron la combinación durmieron aproximadamente de 30 minutos a 1 hora más que los que recibieron ibuprofeno solo (Figura 28). Un menor número de pacientes que recibieron la combinación durmieron menos de 5 horas, en comparación con los que recibieron ibuprofeno solo (24% frente a 32%, respectivamente). Un menor número de pacientes en el grupo con la combinación necesitó medicación de rescate, en comparación con los que recibieron ibuprofeno solo (Figura 29). Esta diferencia fue estadísticamente significativa cuando se agruparon los datos de los dos estudios (35% con la combinación, frente a 45% con ibuprofeno solo).

Ejemplo 8 Tratamiento de trastornos del sueño asociados al dolor

Pacientes aquejados de trastornos del sueño asociados al dolor recibieron 400 mg de ibuprofeno y 50 mg de difenhidramina en una formulación con una sola cápsula de gelatina blanda, diseñada para prevenir interacciones entre los compuestos. Los pacientes tomaron la composición antes de la hora de dormir, y los síntomas de los trastornos del sueño asociados al dolor mejoraron. Por ejemplo, los pacientes durmieron durante un tiempo más prolongado de lo esperado, y también conciliaron el sueño más rápidamente de lo esperado. Esto demuestra que la composición de la invención es útil para el tratamiento de trastornos del sueño asociados al dolor.

Ejemplo 9 Tratamiento de trastornos del sueño asociados al dolor

Pacientes aquejados de trastornos del sueño asociados al dolor reciben ibuprofeno y difenhidramina en una formulación única, diseñada para prevenir interacciones entre los compuestos, de acuerdo con la siguiente tabla.

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Paciente	Ibuprofeno (mg)	HCl de difenhidramina	Citrato de difenhidramina	Formulación
		(mg)	(mg)
1	100	12,5	0	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
2	100	12,5	0	comprimido en bicapa
3	100	0	19	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
4	100	0	19	comprimido en bicapa
5	200	25	0	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
6	200	25	0	comprimido en bicapa
7	200	0	38	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
8	200	0	38	comprimido en bicapa
9	400	50	0	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
10	400	50	0	comprimido en bicapa
11	400	0	76	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
12	400	0	76	comprimido en bicapa
13	600	75	0	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
14	600	75	0	comprimido en bicapa
15	600	0	75	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
Paciente	Ibuprofeno (mg)	HCl de difenhidramina	Citrato de difenhidramina	Formulación
		(mg)	(mg)
16	600	0	75	comprimido en bicapa
17	800	100	0	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
18	800	100	0	comprimido en bicapa
19	800	0	100	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
20	800	0	100	comprimido en bicapa

Los pacientes tomaron la composición antes de la hora de dormir y los síntomas de los trastornos del sueño asociados al dolor mejoraron. Por ejemplo, los pacientes durmieron durante un tiempo más prolongado de lo esperado, y también conciliaron el sueño más rápidamente de lo esperado. Esto demuestra que la composición de la invención es útil para el tratamiento de trastornos del sueño asociados al dolor.

Ejemplo 10 Tratamiento de trastornos del sueño asociados al dolor

Pacientes aquejados de trastornos del sueño asociados al dolor reciben ibuprofeno y difenhidramina en una formulación única, diseñada para prevenir interacciones entre los compuestos, con arreglo a la siguiente tabla. Las cantidades apropiadas de HCl de difenhidramina se sustituyen fácilmente por las de citrato de difenhidramina, y tanto las cápsulas de gelatina blanda con PEG como los comprimidos en bicapa son eficaces.

Paciente	Características del paciente	Ibuprofeno	HCl de difenhidramina	Formulación
		(mg)	(mg)
A	90 lbs (40,8 kg)	100	25	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
B	150 lbs (68,0 kg)	400	50	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
C	250 lbs (113,4 kg)	600	75	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
D	niños	100	12,5	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
E	adultos	400	50	cápsula de gelatina blanda
				con PEG
F	ancianos o personas	100	25	cápsula de gelatina blanda
	sensibles a la medicación			con PEG

Claims

1. Composición que comprende ibuprofeno y difenhidramina en cantidades eficaces para tratar un trastorno del sueño asociado al dolor, en la que la composición es:

a) un comprimido en bicapa o un comprimido oblongo en bicapa, formulado para prevenir las interacciones negativas entre la difenhidramina y el ibuprofeno mediante la separación física del ibuprofeno y la difenhidramina en regiones distintas de dichos comprimido o comprimido oblongo.

o b) se formula en una cápsula de gelatina blanda que contiene polietilenglicol para prevenir la interacción entre el ibuprofeno y la difenhidramina.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el trastorno del sueño afecta a la duración del sueño.

3. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el ibuprofeno está presente en una cantidad de 50 mg a 800 mg.

4. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el ibuprofeno está presente en una cantidad de 200 mg.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la difenhidramina está presente en forma de HCl de difenhidramina o de citrato de difenhidramina.

6. Composición según la reivindicación 5, en la que el HCl de difenhidramina está presente en una cantidad de 12,5 mg a 50 mg.

7. Composición según la reivindicación 5, en la que el HCl de difenhidramina está presente en una cantidad de 25 mg.

8. Composición según la reivindicación 5, en la que el citrato de difenhidramina está presente en una cantidad de 19 mg a 38 mg.

9. Composición según la reivindicación 5, en la que el citrato de difenhidramina está presente en una cantidad de 38 mg.

10. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño.

11. Utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento en cuya utilización se administra una dosis de la composición.

12. Utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento en cuya utilización se administran dos dosis de la composición simultáneamente.

13. Utilización según la reivindicación 10, para la preparación de un medicamento en cuya utilización se administra una dosis y se administra opcionalmente una segunda dosis.

14. Utilización de ibuprofeno o difenhidramina para la fabricación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.