JP2005281268A - 経時安定な抗ヒスタミン類固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】経時的に安定な抗ヒスタミン剤の固形製剤が簡便な手段で得られる技術を提供すること。
【解決手段】抗ヒスタミン剤と界面活性剤を固形製剤中で実質的に非接触の状態に保ち得られる固形製剤。

Description

本発明は、鎮痛、抗アレルギー作用、睡眠作用等、種々の効果を有する抗ヒスタミン剤の固形製剤に関する。

抗ヒスタミン作用を有する薬剤は、蕁麻疹や花粉症などのアレルギー症状、冒感による発熱等の諸症状の緩和を目的とした医薬品として利用されている。

ヒスタミンは、中枢神経系で覚醒、興奮などに関与することから、抗ヒスタミン製剤の代表的な副作用として眠気が生ずることが知られている。最近ではこの眠気の副作用を利用してジフェンヒドラミンは、安全性の高い睡眠導入剤として使用されている。

このように、抗ヒスタミン剤には、各種の日常生活における有用な作用効果が認められるが、特に、経口用睡眠導入剤として利用する場合には、投与後の速やかな有効血中濃度を得ることが必要となる。そのために、製剤の崩壊や溶出をいかに早くするかが製剤設計の重要な要因となる。

また、多くの抗ヒスタミン剤では、ジフェンヒドラミン、メキタジンなどを代表するように苦味等の不快味を有する成分が多く、そのまま服用することは、実質的に困難である。従って、苦味を抑える必要性はＱＯＬ（Quality of Life）の視点からも必要なことである。通常、これらの問題を解決するためには、顆粒や錠剤に水溶性、胃溶性、腸溶性、水不溶性基材等を用いたコーティングや油脂、水不溶性基材を用いたマトリックス型製剤として苦味を抑える方法がある。このため、現在市販されているジフェンヒドラミンの錠剤は、遮光性物質と水溶性高分子物質を用いることにより、苦味の遮蔽、光に対する安定性の向上、更には素早い崩壊による薬物の即効性を具備した製剤設計になっている（特許文献１）。

特開２００３−３００８７２号公報

しかしながら、これらコーティングやマトリックス型製剤とするための基材を用いる場合には効果の発現や工程管理の煩雑さ、有害性の高い有機溶媒の使用などによる生産環境整備などの様々な問題が生じてくる。胃溶性基材を用いた場合、高齢者や低胃酸者では胃溶性基材が溶解せず、期待した効果が得られない可能性がある。腸溶性基材の場合は製剤が腸に達するまで基材が溶解しないことから、睡眠導入剤のような即効性を期待する製剤には不向きである。水不溶性基材やマトリックス製剤も本来は持続性を期待する基材であることから即効性を期待する製剤には不向きである。更に、水溶性基剤をコーティングする場合にもコーティングにおける皮膜の厚さを調整する必要があるなど工程管理が煩雑となるという難点がある。

また、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤は、安定性に乏しく、光などにより変色することが知られている。

本発明者らは、抗ヒスタミン剤の固形製剤に関し、鋭意研究を行ったところ、抗ヒスタミン剤を実質的に界面活性剤と接触させないことによって、経時安定的で医薬品として十分な安定性を持つ製剤が得られることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）実質的に界面活性剤との接触を防止した抗ヒスタミン剤含有固形製剤、
（２）界面活性剤が陰イオン性もしくは陽イオン性界面活性剤であることを特徴とする（１）の製剤、
（３）抗ヒスタミン製剤が化学構造中にアミン基を有するものであることを特徴とする（１）ないし（２）の製剤、
（４）カプセル剤である（１）ないし（３）の製剤、
（５）カプセル剤皮の原材料がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、プルランであることを特徴とする（１）ないし（３）の製剤
（６）カプセルがヒドロキシプロピルメチルセルロースを基材とした（１）ないし（５）の製剤
（７）他の薬剤を更に含有させた（１）ないし（６）の製剤、
を提供するものである。

本発明の製剤は、抗ヒスタミン剤と界面活性剤との接触を避けることにより、経時的に安定な製剤を得ることができる。

本発明の抗ヒスタミン剤の医薬組成物は、界面活性剤と有効成分薬物を実質的に接触させないようにすればよい。

本発明に用いる抗ヒスタミン剤は、経口投与用の抗ヒスタミン剤として使用しうる薬剤であれば特に限定はないが、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ｄ‐クロルフェニラミン、ｄ‐ブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシルアミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ブロモジフェンヒドラミン、ピリラミン、アクリバスチン、ＡＨＲ‐１１３２５、フェニンダミン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン等が挙げられ、これらのうち、単独で使用するか、もしくは２種以上を組み合わせて使用しても良い。これらのうち、特にジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等のアミン基を有するものが好ましい。

本発明で、薬物と実質的に接触を避けるべき界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤が挙げられる。実質的に接触をさけるとは、物理的に接触を避けるようにするか、もしくは、それらの界面活性剤が薬剤との関係で不安定量配合されない態様をいう。特に、陰イオン性界面活性剤もしくは陽イオン性界面活性剤との接触を避ける必要があり、その中でもラウリル硫酸ナトリウムとの接触を注意する必要がある。

界面活性剤との接触を避ける手段としては、化学的に接触を避ける方法として不安定化作用が認められない程度の少量を配合する。不安定化作用が認められない量とは、使用する抗ヒスタミン剤と組み合わせる界面活性剤の量によって異なるが、例えばジフェンヒドラミンとラウリル硫酸ナトリウムの場合には、ジフェンヒドラミンに対して０．４重量部を超えない範囲であり、好ましくは、０．１重量部、より好ましくは０．０５重量部、更に好ましくは０．０１重量部を超えない範囲をいう。

物理的に接触を避ける方法としては、目的とする固形製剤中に界面活性剤を配合しないか、配合したとしても有効成分薬剤に別途不活性化剤のコーティングを施すなどして接触しない状態とする。これら物理的に実質的に接触を避ける方法のうち、工程管理の簡便性などからカプセル剤が好ましく、カプセル剤の場合には、実質的に界面活性剤が含まれていないカプセル剤皮を使用する。カプセル剤皮としては、実質的に界面活性剤が添加されていないものであれば、その他の基材、添加剤には特に限定されない。また、カプセルの材質の強度について硬質、軟質の区別も限定されない。その基材として、好ましくはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランをはじめとするデンプン化工品、ポリビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸メチル、キチン、キトサン等が挙げられる。特にヒドロキシプロピルセルロース、プルランが好ましい。

また、カプセルの成形性を高めるためにポリエチレングリコール、カラギーナン、塩化カリウムピーナツ油 セチルアルコール、硬化ピーナツ油、セトステアリルアルコール、ひまし油、ステアリルアルコール、硬化ひまし油、ステアリン酸、ヤシ油、ミツロウ、トウモロコシ油、二酸化珪素、オリーブ油、ポリエチレングリコール、硬化植物油、マクロゴールグリセド、シリコーン油、ポロキサルコール、大豆油、パラフィン油等も適宜添加することもできる。また、カプセルの遮光性や識別性を高めるために酸化チタン、色素等を適宜加えることも可能である。

さらに、カプセル内に薬物や添加剤を充填した後、遮蔽性を高めるために適宜バンドシールなどを施し、カプセル内部を取り出せなくすることも可能である。

カプセルへの充填方法は特に限定しないが、直接カプセルに流し込み擦り切りにより充填する方法、カプセルにある程度の粉末を充填した後圧縮する方法、先に粉末を圧縮しそしてカプセルに充填する方法などがある。また、ジフェンヒドラミンの場合、溶媒に溶解させた場合は、硬質のカプセルに充填する方法、ロータリー法やシームレス法のような軟質のカプセルに充填する方法などがある。

他に界面活性剤を接触させない方法としては、薬物自体にコーティングを施すことが挙げられる。この場合、得られる組成物は、顆粒、散剤、錠剤等、任意の経口投与固形製剤の形態であればよい。

本発明の抗ヒスタミン製剤には、他の経口投与固形製剤を製するために必要な任意の成分を添加することができる。具体的には、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、抗酸化剤、充填剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、防湿剤、防腐剤、溶剤、溶解補助剤、流動化剤等を使用することができる。

また、カプセル剤の場合、カプセル内容物を粉末にする場合は、使用する抗ヒスタミン剤をそのまま充填することもできるが先に示した添加剤を適宜添加、混合して充填する、湿式造粒、乾式造粒等を実施し、カプセル充填しやすい粉末にする方法がある。好ましくは、適宜添加剤を添加、混合した後カプセルに充填する方法である。カプセル内容物を液状にする場合は適当な溶媒に溶解させた後充填すればよい。

上記したように本発明は、抗ヒスタミンを界面活性剤と実質的に非接触の状態に保つことによって経時安定な固形製剤を得ることができ、特に界面活性剤を含まないカプセル剤を使用する場合には、安定で且つ安価な抗ヒスタミン製剤を提供することができる。

以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。

実施例１
カプセル内容物：塩酸ジフェンヒドラミン50g、乳糖55.8g、ヒドロキシプロピルセルロース2.2gを常法により混合した。この混合物に更にステアリン酸マグネシウムを0.9g添加して、更に常法で混合した。このようにして得られた粉末をカプセル内容物とした。得られた粉末108.9mgを分取し界面活性剤を含まないヒドロキシプロピルメチルセルロース製のカプセルに充填した。

実施例２
実施例１で得られたカプセル内容物を、実質的に界面活性剤を含まないゼラチン製のカプセルに充填した。

実施例３
実施例１で得られたカプセル内容物を、実質的に界面活性剤を含まないプルラン製のカプセルに充填した。

比較例１
実施例１で得られた粉末108.9mgを分取し日本薬局方ゼラチンカプセル（ラウリル硫酸ナトリウム含有）に充填した。

試験例
実施例１から実施例３及び比較例１でそれぞれ得られたカプセルを５０℃の恒温機に２週間及び３週間放置し、その外観変化を確認した。その結果を表１に示す。

本試験の結果より、本発明の製剤は、界面活性剤との接触を避けることにより、経時的に安定な製剤を得ることができる。

本発明の固形製剤は、抗ヒスタミン剤を経時安定に保つことができるので、これを利用して得られる製剤は、アレルギー症状や、不眠のための睡眠導入に効果的に利用することができる。

Claims (7)

1. 実質的に界面活性剤との接触を防止した抗ヒスタミン剤含有固形製剤
2. 界面活性剤が陰イオン性もしくは陽イオン性界面活性剤であることを特徴とする請求項１の製剤
3. 抗ヒスタミン製剤が化学構造中にアミン基を有するものであることを特徴とする請求項１ないし２の製剤
4. カプセル剤である請求項１ないし３の製剤
5. カプセル剤皮の原材料がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、プルランであることを特徴とする請求項１ないし３の製剤
6. カプセルがヒドロキシプロピルメチルセルロースを基材とした請求項１ないし５の製剤
7. 他の薬剤を更に含有させた請求項１ないし６の製剤