ES2249678T3 - Procedimiento de preparacion de l-ribosa. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de l-ribosa.Info
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Abstract
Procedimiento mejorado para la preparación de L-FMAU, el cual usa L-arabinosa como el material de partida. El término alquilo, tal como aquí se usa, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocaburo de C1 a C10 saturado recto, ramificado o cíclico, primario, secundario o terciario y específicamente incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2, 2-dimetilbutilo y 2, 3-dimetilbutilo. Opcionalmente, el grupo alquilo puede estar substituido con una más partes seleccionadas entre el grupo formado por hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, tanto protegido como sin proteger según sea necesario, tal como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se expone por Greene y otros, en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. El término alquilo inferior, tal como aquí se usa, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado saturado de C1 a C4. El término arilo, tal como aquí se usa, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo, y preferiblemente fenilo. Opcionalmente, el grupo arilo puede estar substituido con una más partes seleccionadas entre el grupo formado por hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, tanto protegido como sin proteger según sea necesario, tal como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se expone por Greene y otros, en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. El término aralquilo o arilalquilo se refiere a un grupo arilo con un substituyente alquilo. El término acilo se refiere a la parte de la fórmula -C(O)R, en la queR¿ es alquilo; alcoxialquilo incluyendo metoximetilo; arilalquilo incluyendo bencilo; ariloxialquilo tal como fenoximetilo; arilo incluyendo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, alquilo de C1 a C4 o alcoxi de C1 a C4.
Description
Procedimiento de preparación de
L-ribosa.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la preparación de
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranosiluridina
(nombre genérico: Levovir, denominado aquí en adelante como
"L-FMAU") representada por la fórmula (1), la
cual muestra actividad anti-vírica, especialmente
actividad anti-vírica potente contra el virus de la
hepatitis B (HBV) y el virus Epstein-Barr (EBV)
\vskip1.000000\baselineskip
Esta solicitud reivindica prioridad a la
solicitud provisional de EE.UU. No. de serie 60/053.488, presentada
el 23 de Julio de 1997 (US 19970053488P).
La Publicación Internacional No. WO 95/20595 y
las Patentes de EE.UU. Nos. 5.587.362; 5.567.688; y 5.565.438,
describen L-FMAU y derivados de la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R' representa una base purina o pirimidina; y
R'' representa hidrógeno, acilo, alquilo,
monofosfato, difosfato o trifosfato.
Los compuestos nucleósidos de la fórmula (2)
muestran actividad anti-vírica contra el HBV y el
EBV. Entre estos compuestos nucleósidos, la L-FMAU
muestra una actividad anti-vírica particularmente
potente contra el HBV y el EBV con muy baja citotoxicidad y, por
ello, es la preferida como un agente anti-vírico.
Los compuestos nucleósidos de la fórmula (2), los cuales incluyen
la L-FMAU, son útiles en la prevención y
tratamiento de infecciones por el HBV y estados relacionados, tales
como estados positivos a anticuerpos anti-HBV y
HBV-positivos, inflamación crónica del hígado
causada por HBV, cirrosis, hepatitis aguda, hepatitis fulminante,
hepatitis persistente crónica, y fatiga. Además, pueden ser
igualmente útiles para el tratamiento de trastornos asociados con
el EBV.
De acuerdo con el procedimiento descrito en la
Publicación Internacional No. WO 95/20595, la
L-FMAU de la fórmula (1) puede prepararse usando
L-xilosa de la fórmula (3) como un material de
partida:
\vskip1.000000\baselineskip
La L-xilosa de la fórmula (3) no
puede obtenerse a partir de substancias naturales y, por ello, debe
producirse mediante procedimientos de síntesis. Cuando la
L-xilosa se usa como el material de partida, el
coste de producción de la L-FMAU es, debido a ello,
muy elevado.
Se ha descubierto ahora que la
L-FMAU puede prepararse de manera económica a
partir de L-arabinosa, la cual se encuentra presente
en muchas substancias naturales y, por ello, es un material de
partida barato, con lo cual se completa, de este modo, la presente
invención.
Se proporciona un procedimiento mejorado para la
preparación de L-FMAU, el cual usa
L-arabinosa como el material de partida.
La Figura 1 es un diagrama esquemático de un
procedimiento para la producción de L-FMAU de
acuerdo con el procedimiento descrito.
El término alquilo, tal como aquí se usa, salvo
que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocaburo de
C_{1} a C_{10} saturado recto, ramificado o cíclico, primario,
secundario o terciario y específicamente incluye metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo,
2,2-dimetilbutilo y
2,3-dimetilbutilo. Opcionalmente, el grupo alquilo
puede estar substituido con una más partes seleccionadas entre el
grupo formado por hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi,
ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico,
fosfato o fosfonato, tanto protegido como sin proteger según sea
necesario, tal como es sabido por los expertos en la técnica, por
ejemplo, tal como se expone por Greene y otros, en Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second
Edition, 1991. El término alquilo inferior, tal como aquí se usa, y
salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo
alquilo recto o ramificado saturado de C_{1} a C_{4}.
El término arilo, tal como aquí se usa, y salvo
que se especifique lo contrario, se refiere a fenilo, bifenilo o
naftilo, y preferiblemente fenilo. Opcionalmente, el grupo arilo
puede estar substituido con una más partes seleccionadas entre el
grupo formado por hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi,
ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico,
fosfato o fosfonato, tanto protegido como sin proteger según sea
necesario, tal como es sabido por los expertos en la técnica, por
ejemplo, tal como se expone por Greene y otros, en Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second
Edition, 1991.
El término aralquilo o arilalquilo se refiere a
un grupo arilo con un substituyente alquilo.
El término acilo se refiere a la parte de la
fórmula -C(O)R, en la que R' es alquilo; alcoxialquilo
incluyendo metoximetilo; arilalquilo incluyendo bencilo;
ariloxialquilo tal como fenoximetilo; arilo incluyendo fenilo
opcionalmente substituido con halógeno, alquilo de C_{1} a
C_{4} o alcoxi de C_{1} a C_{4}.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto deseado, L-FMAU, de la fórmula (1), puede
prepararse de manera económica a partir del material de partida de
la fórmula (4), mediante un procedimiento que usa la reacción
establecida en la Figura 1, en la que:
a) el material de partida,
L-arabinosa de la fórmula (4) se hace reaccionar con
un compuesto de la fórmula (18) para obtener un compuesto de la
fórmula (5);
b) el compuesto de la fórmula (5) se condensa con
un compuesto de la fórmula (19) para obtener el compuesto de la
fórmula (6), el cual se oxida para obtener el compuesto de la
fórmula (7), el cual, a continuación, se reduce para obtener el
compuesto de la fórmula (8);
c) el compuesto de la fórmula (8) se trata con un
ácido para obtener el compuesto de la fórmula (9), el cual se trata
con el compuesto de la fórmula (18) en presencia de un ácido para
obtener el compuesto de la fórmula (10), el cual se hace reaccionar
con un cloruro de acilo, tal como cloruro de benzoílo, para obtener
el compuesto de la fórmula (11), el cual, a continuación, se hace
reaccionar con un ácido, por ejemplo, ácido acético y anhídrido
acético en presencia de ácido sulfúrico, para obtener el compuesto
de la fórmula (12);
d) el compuesto de la fórmula (12) se convierte
en el compuesto de la fórmula (13);
e) el compuesto de la fórmula (13) se hace
reaccionar con un agente para la introducción de un grupo de cesión
reactivo, para obtener el compuesto de la fórmula (14);
f) el compuesto de la fórmula (14) se fluora para
obtener el compuesto de la fórmula (15), el cual se somete a
halogenación para obtener el compuesto de la fórmula (16), el cual,
a continuación, se condensa con una base timina para obtener el
compuesto de la fórmula (17); y
g) el compuesto de la fórmula (17) se trata con
amoníaco en metanol para producir la L-FMAU deseada
de fórmula (1).
En el esquema de reacción anterior, R representa
un grupo de protección hidroxi tal como alquilo, arilo,
halogenoalquilo, aralquilo, etc., R_{1} y R_{2}
independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo o
arilo, L representa un grupo de cesión reactivo tal como imidazolil
sulfonilo, tolueno sulfonilo, metano-sulfonilo,
trifluorometanosulfonilo, etc., y Hal representa un átomo de
halógeno tal como cloro o bromo.
El procedimiento de la presente invención se
explica con mayor detalle a continuación.
Tal como se ilustra en la Figura 1, mediante la
reacción del material de partida, L-arabinosa de la
fórmula (4), con un alcohol de la fórmula (18), por ejemplo,
alcohol bencílico, en presencia de cloruro de hidrógeno gas, el
grupo 1-hidroxi de la L-arabinosa
se protege para producir el compuesto de la fórmula (5).
En la reacción b), el compuesto de la fórmula (5)
preparado en la reacción a) se condensa con un derivado de propano
de la fórmula (19), por ejemplo
2,2-dimetoxipropano, para producir el compuesto de
la fórmula (6). El compuesto de la fórmula (6) se oxida para
producir el compuesto de la fórmula (7), el cual posteriormente se
reduce para producir el compuesto de la fórmula (8). En esta
reacción, los agentes oxidantes que pueden preferiblemente usarse
incluyen ácido crómico acuoso (CrO_{3}), dicromato sódico
(Na_{2}CrO_{7}), clorocromato de piridinio (POC), dicromato de
piridinio (PDC), permanganato potásico (KMnO_{4}), tetraacetato
de plomo/piridina, oxígeno sobre catalizador de platino/carbón,
RuO_{4}, RuO_{4}/NaIO_{4},
dimetilsulfóxido/diciclohexilcarbo-diimida
(DMSO/DCC) y un donante de protones, carbonato de plata, carbonato
de trifenil bismuto, oxidación de Oppenauer (alcóxidos de aluminio
en acetona), dióxido de cloro (ClO_{2}),
dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo (DMSO/(COCl)_{2}),
dimetilsulfóxido/cloruro de sulfurilo (DMSO/SO_{2}Cl_{2}),
dimetilsulfóxido/cloruro de tionilo (DMSO/SOCl_{2}),
dimetilsulfóxido/cloruro de tolueno sulfonilo (DMSO/TsCl),
dimetilsulfóxido/anhídrido trifluoroacético
(DMSO/(CF_{3}CO)_{2})O),
dimetilsulfóxido/anhídrido acético (DMSO/Ac_{2}), etc. Entre
ellos, el dicromato de piridinio en presencia de un disolvente tal
como diclorometano es el particularmente preferido. Los agentes
reductores que pueden preferiblemente usarse incluyen borohidruro
sódico (NaBH_{4}), hidruro de diisobutil-aluminio
(DIBAL-H), borohidruro de litio (LiBH_{4}),
hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio
sódico (Red-Al), hidruro de aluminio y litio
(LiAlH_{4}), borohidruro potásico (KBH_{4}), níquel Raney,
rodio/hidrógeno (H_{2}), paladio/hidrógeno, platino/hidrógeno,
rubidio/hidrógeno, rubidio-sílice/hidrógeno, etc.
Entre ellos, el borohidruro sódico (NaBH_{4}) es el
particularmente preferido.
En la reacción c), el compuesto de la fórmula (8)
se trata con un ácido tal como ácido trifluoroacético para separar
el grupo de protección hidroxi del compuesto (8) y, de esta forma,
producir el compuesto de la fórmula (9), el cual, a continuación,
se trata con el compuesto de la fórmula (18) en presencia de un
ácido, por ejemplo metanol en presencia de ácido clorhídrico, para
producir el compuesto de la fórmula (10), el cual tiene una
estructura ribofuranosa. A continuación, el compuesto de la fórmula
(10) se hace reaccionar con un cloruro de acilo, tal como cloruro de
benzoílo en presencia de una base, para proteger todos los grupos
hidroxi del compuesto de la fórmula (10) con grupos benzoílo,
produciendo, de esta forma, el compuesto de la fórmula (11). A
continuación, el compuesto de la fórmula (11) se trata con un ácido,
tal como ácido acético y anhídrido acético en presencia de ácido
sulfúrico, para producir el compuesto de la fórmula (12). Las
series de etapas de reacción para la preparación del compuesto de
la fórmula (12) a partir del compuesto de la fórmula (8), pueden
preferiblemente practicarse de manera consecutiva, sin aislamiento
de ningún compuesto intermedio.
En el reacción d), el compuesto de la fórmula
(12) producido en la reacción c) se trata con cloruro de hidrógeno
en un disolvente tal como diclorometano, ciclohexano, cloroformo,
etc., y, a continuación, se trata con agua en un disolvente tal
como acetonitrilo para producir el compuesto de la fórmula (13). En
esta reacción, el subproducto de reacción
1-hidroxi-isómero debe eliminarse
mediante tratamiento con éter, tal como éter dibutílico, éter
dietílico, etc.
En la reacción e), el compuesto de la fórmula
(13) se hace reaccionar con un agente para la introducción de un
grupo de cesión reactivo adecuado, por ejemplo cloruro de sulfonilo
e imidazol, para producir el compuesto de la fórmula (14). Esta
reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente tal
como dimetilformamida, diclorometano, etc.
En la reacción f), el compuesto de la fórmula
(14) producido en la reacción e), se fluora en presencia de un
disolvente tal como acetato de etilo, substituyéndose, de esta
forma, el grupo de cesión reactivo con flúor, para producir el
compuesto de la fórmula (15). En esta reacción, el agente de
fluoración preferido incluye fluoruro de hidrógeno y potasio
(KHF_{2}/ácido fluorhídrico/piridina o ácido fluorhídrico/amina
tal como trietilamina. A continuación, el compuesto resultante de la
fórmula (15) se halógena, por ejemplo con ácido bromhídrico o ácido
clorhídrico, en presencia de ácido acético, para producir el
compuesto de la fórmula (16). A continuación, el compuesto de la
fórmula (16) se hace reaccionar con una timina en presencia de
hexametil-disilazano y sulfato amónico para producir
el compuesto de la fórmula (17). Preferiblemente, esta reacción
puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente, por ejemplo
cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano,
acetonitrilo, etc.
En la reacción g), el compuesto de la fórmula
(17) producido en la reacción f) se trata con amoníaco en presencia
de un disolvente para separar el grupo benzoílo, el grupo de
protección hidroxi, del compuesto de la fórmula (17),
produciéndose, de esta forma, el compuesto deseado
L-FMAU.
Aunque diversos aspectos de la presente invención
se ilustran mediante los ejemplos siguientes, la presente invención
no está limitada de ninguna manera por estos ejemplos. Tal como es
sabido por los expertos normales, pueden usarse otros reactivos que
realizan sustancialmente la misma función. En los ejemplos, el
número del compuesto entre paréntesis corresponde al número en el
esquema de reacción A.
Se saturaron 100 ml de alcohol bencílico con
cloruro de hidrógeno durante 40 minutos a 0ºC, se agregaron 200 g
(1,33 moles) de L-arabinosa y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, precipitando en el
transcurso de dicho tiempo una cantidad del compuesto (5). Con el
fin de inducir una precipitación adicional, se agregaron lentamente
1,5 litros de acetato de etilo mientras la mezcla se agitaba. El
producto sólido resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo
y, a continuación, se secó al aire, obteniéndose 300 g
(rendimiento: 94%) del compuesto del epígrafe (5) en forma de un
sólido de color blanco.
P.fus.: 170-171ºC.
^{1}H-NMR \delta (ppm):
3,46(q, 1H, J=2,87, 11,8),
3,63-3,73(m, 4H), 4,45(d, 1H, J=2,8),
4,76(d, 1H, J=12,32), 7,29-7,38(m,
5H).
Una mezcla de 200 g (0,83 moles) de
1-O-bencil-\beta-L-arabinosa
(5), 240 ml (1,95 moles) de 2,2-dimetoxipropano y 4
g (0,02 moles) de p-TsOH H_{2}O en 2000 ml de
acetona, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción así obtenida se neutralizó con trietilamina y se
evaporó bajo presión reducida, obteniéndose el compuesto (6) en
forma de un jarabe de color amarillento, el cual se usó para la
siguiente reacción sin purificación adicional.
A una mezcla del compuesto (6) y 240 g (0,63
moles) de dicromato de piridinio en 2000 ml de diclorometano, se
agregaron 240 ml (2,54 moles) de anhídrido acético a 0ºC y, a
continuación, la mezcla así obtenida se mantuvo a reflujo hasta que
el material de partida desapareció (4 horas, aproximadamente). Al
cabo de este tiempo, el sistema se ventiló. El disolvente se eliminó
bajo presión reducida hasta que la mezcla ocupó un tercio de su
volumen inicial y el residuo se vertió sobre 1500 ml de acetato de
etilo con agitación vigorosa realizada usando un agitador mecánico.
La mezcla así obtenida se filtró a través de un lecho de Celite y la
torta del filtro se lavó intensamente con acetato de etilo. El
filtrado combinado de color negruzco se filtró a través de una
columna de gel de sílice (2-20 micrómetros) (20 cm
de altura, 10 cm de diámetro). El gel de sílice se lavó con acetato
de etilo hasta que el compuesto (7) dejó de detectarse mediante
TLC. El filtrado combinado transparente obtenido de esta forma se
evaporó, proporcionando el compuesto (7) en la forma de un jarabe,
el cual se co-evaporó dos veces con tolueno.
El jarabe purificado (7) así obtenido se disolvió
en 2000 ml de metanol y se enfrió a -20ºC. A la solución resultante
se agregaron muy lentamente 40 g (1,06 moles) de NaBH_{4} en
gránulos a lo largo de un período de 3 horas a - 20ºC. Una vez
completada la reacción, la solución se neutralizó con ácido acético
y se evaporó bajo presión reducida, obteniéndose un residuo sólido
de color blanco. El residuo se repartió entre 1000 ml de acetato de
etilo y 200 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 100 ml de
acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 200 ml de
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y, a continuación, se evaporó,
proporcionando un sólido de color blanco, el cual se recristalizó a
partir de 700 ml de hexano caliente, proporcionando 123 g
(rendimiento: 73% a partir del compuesto (5)) del compuesto (8) en
la forma de un cristal de color blanco.
P.fus.: 79-80ºC.
[a]^{25}_{D} = +143º (c 0,7,
etanol).
^{1}H-NMR \delta (ppm):
1,37(s, 3H), 1,55(s, 3H), 2,37(d, 1H, J=6,45),
3,71-3,76(m, 2H), 3,86(q, 1H, J=3,44 y
12,89), 4,27-4,30(m, 1H),
4,49-4,52(m, 1H), 4,56(d, 1H,
J=11,8), 4,83(d, 1H, J=11,8), 4,86(d, 1H, J=5,40),
7,26-7,36(m, 5H).
201 g (0,717 moles) del compuesto (8) disuelto en
1000 ml de ácido trifluoroacético (CF_{3}COOH) al 4% se mantuvo a
reflujo hasta que el material de partida (1 hora, aproximadamente)
y el compuesto intermedio (derivado
1-O-bencilo) desaparecieron
(4-8 horas, aproximadamente). La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con diclorometano (4x500
ml) para eliminar el alcohol bencílico. La capa acuosa así obtenida
se evaporó en vacío y se co-evaporó con tolueno
(2x200 ml), proporcionando el compuesto (9) en forma de un jarabe
de color amarillento, el cual se secó completamente bajo alto vacío
para eliminar una cantidad traza de agua.
El compuesto (9) se disolvió en 2000 ml de
metanol y dentro de la mezcla se borbotearon 15,8 g (0,43 moles) de
HCl (gas) a temperatura ambiente. La mezcla así obtenida se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, se neutralizó con 183 ml de
piridina y se concentró en vacío a 30-35ºC,
proporcionando un jarabe de color amarillento, el cual a su vez se
co-evaporó con piridina, proporcionando el
compuesto (10) en la forma de un jarabe de color amarillento. El
compuesto (10) se disolvió en 800 ml de piridina y a la mezcla se
agregaron gota a gota 212 ml de cloruro de benzoílo a 0ºC. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que la
mezcla casi se había completado, la mezcla se calentó a 45ºC durante
1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó
hielo para separar el cloruro de benzoílo remanente. La piridina se
evaporó de la mezcla a 35-40ºC hasta que la mezcla
ocupó la mitad de su volumen inicial. El residuo se disolvió en 1500
ml de acetato de etilo, el cual se lavó sucesivamente con 500 ml de
agua fría, 576 ml de H_{2}SO_{4} 3 N frío, 500 ml de
bicarbonato sódico acuoso (x2) y carbón activo, se filtró a través
de un lecho de gel de sílice (2-20 \mu) y se
evaporó, obteniéndose el compuesto (11) en forma de un jarabe de
color amarillento.
A la mezcla del compuesto (11) disuelto en 144 ml
(2,52 moles) de ácido acético y 334 ml (3,54 moles) de anhídrido
acético, se agregaron lentamente gota a gota 48 ml (0,9 moles) de
H_{2}SO_{4} conc. a 0ºC, durante lo cual se produjo una
cristalización. La mezcla se llevó a temperatura ambiente y se
mantuvo en un refrigerador durante una noche. La mezcla se vertió
sobre 700 ml de una mezcla de hielo-agua, se filtró
y la torta del filtro se lavó dos veces con agua fría. El sólido se
disolvió en 2000 ml de acetato de etilo, el cual se lavó
sucesivamente con 500 ml de agua, 500 ml de bicarbonato sódico
saturado y 500 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y carbón activo y la mezcla resultante se filtró a
través de un lecho de gel de sílice (2-20 \mu).
El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó a partir de
metanol, proporcionando 144,7 g (rendimiento: 40% a partir del
compuesto (8)) del compuesto (12) en la forma de un sólido de color
blanco.
P.fus.: 124-125ºC.
[a]^{25}_{D} = -22,1º (c 1,
piridina).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 8,90-7,32(m, 15H,
Ar-H), 6,43(s, 1H, H-1),
5,91(dd, 1H, H-3, J=4), 5,79(d, 1H,
H-2, J=8), 4,81-4,76(m, 2H,
H-4 y H-5),
4,54-4,49(m, 1H, H-5),
2,00(s, 3H, CH_{3}COOH).
Se borboteó HCl (gas) durante 1,5 horas dentro de
una solución de 50 g (99,16 moles) del compuesto (12) disuelto en
460 ml de diclorometano anhidro y 7,5 ml de cloruro de acetilo a
0ºC. La solución resultante se mantuvo en un refrigerador durante
12 horas y, a continuación, se evaporó en vacío. El residuo se
co-evaporó con tolueno (3x150 ml) a 45ºC y se
redisolvió en 105 ml de acetonitrilo. A esta solución, se agregaron
13 ml de agua gota a gota a 0ºC. A partir de la mezcla comenzó a
precipitar, después de 30 minutos, un sólido de color blanco,
después de lo cual la mezcla se mantuvo en un refrigerador durante
2 horas para inducir una precipitación adicional. Después de la
filtración del sólido resultante, la torta del filtro se lavó
cuidadosamente con éter dietílico frío para eliminar el subproducto
de reacción, el 1-hidroxi-isómero,
el cual no se pudo distinguir mediante TLC a partir del compuesto
(13). Al sólido de color blanco así obtenido se disolvió en acetato
de etilo. La solución se lavó con bicarbonato sódico saturado para
eliminar el HCl remanente, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El
disolvente se eliminó del filtrado, obteniéndose 29,2 g
(rendimiento: 63,7%) del compuesto (13) en la forma de un sólido de
color blanco.
P.fus.: 137-139ºC.
[a]^{20}_{D} = -82,1º (c 1,5,
CHCl_{3}).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 7,31-8,19(m, 15H,
Ar-H), 6,69(d, 1H, H-1,
J=4,6), 5,59(dd, 1H, H-3, J=6,7, 1,8Hz),
4,64-4,80(m, 4H, H-2,
H-4 y H-5), 2,30(s ancho,
D_{2}O intercambiable, OH).
Se disolvieron 107,0 g (0,232 moles) del
compuesto (13) en 1070 ml de diclorometano y 214 ml de
dimetilformamida, a los cuales se agregaron gota a gota 62,5 g
(37,2 ml, 0,463 moles) de cloruro de sulfonilo a una temperatura
baja (-10 a -78ºC). La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas y, a continuación, se enfrió en un baño de
hielo. La solución se agitó mientras se agregaban en porciones
157,8 g (2,32 moles) de imidazol a una velocidad tal que la
temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de 5ºC. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después
de lo cual, se agregaron 400 ml de agua-hielo. La
capa acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de diclorometano (3x100
ml). La solución orgánica combinada se lavó con 200 ml de salmuera
y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó bajo presión
reducida y la dimetilformamida se eliminó bajo alto vacío. El
residuo de aspecto de jarabe se co-evaporó con 100
ml de 2-propanol bajo presión reducida,
obteniéndose un producto sólido de color blanco (14), el cual se usó
para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Una mezcla del imidazolato (14) obtenido a partir
del Ejemplo 5, 224,1 g (1,39 moles) de
trietilamina-3HF y 824 ml de acetato de etilo, se
calentó a 80ºC durante 3 horas y, a continuación, se agregaron a la
misma lentamente 70,3 g (92,5 ml, 0,696 moles) de trietilamina, y
la mezcla así obtenida se agitó durante una hora más a la misma
temperatura, después de lo cual, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente. La solución resultante se vertió en
agua-hielo que contenía NaHCO_{3} para
neutralizarla a pH 7. La capa acuosa se extrajo tres veces con 100
ml de acetato de etilo (3x100 ml). La solución orgánica combinada se
lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente
se eliminó y el residuo se redisolvió en 300 ml de diclorometano. El
disolvente se eliminó, obteniéndose 101,0 g del producto
2-fluoro-azúcar (15) bruto, el cual
se redisolvió en 150 ml de diclorometano. A la solución se agregaron
195,9 ml (88,2 g, 1,09 moles) de ácido bromhídrico/ácido acético
(45%, p/v) a 0ºC y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas. La solución resultante se evaporó hasta sequedad
bajo presión reducida proporcionando un jarabe, el cual se
co-evaporó con tolueno (3x100 ml), obteniéndose el
bromuro de azúcar (16) en la forma de un
semi-sólido, el cual, a continuación, se redisolvió
en 200 ml de cloroformo para la reacción de condensación descrita a
continuación.
Una mezcla de 55,44 g (0,44 moles) de timina, 5 g
de sulfato amónico ((NH_{4})_{2}SO_{4}) y 212,5 g
(278,9 ml, 1,32 moles) de hexametildisilazano en 1900 ml de
cloroformo, se mantuvo a reflujo durante 24 horas, obteniéndose una
solución casi transparente. Se agregó una solución de bromuro de
azúcar (16) en cloroformo y la mezcla resultante se mantuvo a
reflujo durante un período adicional de 24 horas y, a continuación,
se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se
agregaron 200 ml de agua, la cual se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y, a continuación, se filtró. La capa orgánica
se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró a través de
un lecho de Celite, lavándose, a continuación, con acetato de etilo.
La solución orgánica combinada se evaporó, proporcionando un
sólido, el cual se recristalizó a partir de 100 ml de etanol,
obteniéndose 78,0 g (rendimiento: 69,5% a partir del compuesto
alcohol (13)) de 3,5-O-dibenzoil
L-FMAU (17) en la forma de un cristal.
P.fus.: 118-120ºC.
[a]^{20}_{D} = +22,40º (c 0,31,
CHCl_{3}).
UV (MeOH) \lambda_{max} 264,0 nm.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 8,55(s, NH), 7,37-8,12(m, Ar),
6,35(dd, H-1',
J_{F-H}=22,4Hz), 5,64(dd,
H-3', J_{F-H}=
20,4Hz), 5,32(dd H-2', J_{F-H}=50,2Hz), 4,82(m, H-5), 4,50(m, H-4'), 1,76(s, CH_{3}).
20,4Hz), 5,32(dd H-2', J_{F-H}=50,2Hz), 4,82(m, H-5), 4,50(m, H-4'), 1,76(s, CH_{3}).
Se borboteó NH_{3} gas durante
2-3 horas dentro de una suspensión de 83,0 g (0,18
moles) del compuesto (17) en 1000 ml de metanol, obteniéndose una
solución transparente, la cual, a continuación, se agitó a
temperatura ambiente durante un período adicional de 48 horas. El
disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró
con éter dietílico. El sólido resultante se recogió mediante
filtración, se redisolvió en 500 ml de metanol y se decoloró dos
veces con carbón vegetal. Se eliminó el metanol y el sólido
resultante se mantuvo a reflujo con 200 ml de acetonitrilo durante
2 horas. La mezcla resultante se enfrió en un refrigerador durante
15 horas y, a continuación, se filtró, obteniéndose 35,6 g
(rendimiento: 77,35%) de un sólido de color blanco. El licor madre
se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía de
columna de gel de sílice (1-10% de metanol en
cloroformo), obteniéndose un sólido de color blanco, el cual se
mantuvo a reflujo con 20 ml de acetonitrilo, obteniéndose 4,98 g
(rendimiento: 108%) de la segunda cosecha del producto. El
rendimiento total ascendió al 88,2% (40,58 g).
P.fus.: 185-187ºC.
[a]^{20}_{D} = -112,06º (c 0,23,
metanol).
UV (H_{2}O) \lambda_{max}
265(\varepsilon 9695)(pH2), 265,5(\varepsilon
9647)(pH7), 265,5 nm(\varepsilon 7153)(pH11).
^{1}H-NMR
(DMSO-d) \delta (ppm): 11,45(s, NH),
7,59(s, H-6), 6,10(dd,
H-1', J_{F-H}=15,4Hz),
5,88(dd, 3'-OH), 5,12(t,
5'-OH), 5,04(dt, H-2',
J_{F-H}=52,8Hz), 4,22(dq
H-3', J_{F-H}=18,4Hz),
3,76(m, H-5'), 1,78(s, CH_{3}).
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación de
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranosiluridina
(L-FMAU) de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende el uso de
L-arabinosa de la fórmula
(4):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como material de
partida.
2. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 1, en el que:
a) la L-arabinosa de la fórmula
(4) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (18):
(18)R-OH
para obtener un compuesto de la
fórmula
(5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un grupo de
protección
hidroxi;
b) el compuesto de la fórmula (5) se condensa con
un compuesto de la fórmula (19):
(19)H_{3}CO-C(R_{1}R_{2})-OCH_{3}
\newpage
para obtener el compuesto de la
fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto de la fórmula (6) se
oxida para obtener un compuesto de la fórmula
(7):
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto de la fórmula (7), se
reduce, a continuación, para obtener un compuesto de la fórmula
(8):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2}
independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo o
arilo, y R representa un grupo de protección
hidroxi;
c) el compuesto de la fórmula (8) se trata con un
ácido para obtener un compuesto de la fórmula (9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto de la fórmula (9) se
trata con un compuesto de la fórmula
(18):
(18)R-OH
\newpage
en presencia de un ácido para
obtener el compuesto de la fórmula
(10):
y el compuesto de la fórmula (10)
se hace reaccionar con cloruro de benzoílo para obtener un
compuesto de la fórmula
(11):
el cual, a continuación, se hace
reaccionar con ácido acético y anhídrido acético en presencia de
ácido sulfúrico para obtener un compuesto de la fórmula
(12):
en la que R es un grupo de
protección
hidroxi;
d) el compuesto de la fórmula (12)
se convierte en un compuesto de la fórmula
(13):
e) se introduce un grupo de cesión
reactivo dentro del compuesto de la fórmula (13) para obtener el
compuesto de la fórmula
(14):
en la que L representa un grupo de
cesión
reactivo;
f) el compuesto de la fórmula (14) se fluora para
obtener el compuesto de la fórmula (15):
el compuesto (15) se somete a
halogenación para obtener el compuesto de la fórmula
(16):
y el compuesto de la fórmula (16)
se condensa con unna base timina para obtener u compuesto de la
fórmula
(17):
en la que Hal representa un átomo
de halógeno;
y
g) el compuesto de la fórmula (17) se trata con
amoníaco en metanol para producir la L-FMAU deseada
de fórmula (1).
3. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 1, que comprende la etapa de protección del grupo
hidroxilo en la posición 1 de la L-arabinosa de la
fórmula (4):
mediante la reacción con un
compuesto de la fórmula
(18):
(18),R-OH
en el que R es bencilo, arilo o
alquilo, para formar un compuesto de la fórmula
(5):
y, a continuación, la conversión
del compuesto de la fórmula (5) en una L-ribosa de
la fórmula
(10):
4. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 1, que comprende además la etapa de condensación de
un compuesto de la fórmula (5):
con un compuesto de la fórmula
(19):
(19)H_{3}CO-C(R_{1}R_{2})-OCH_{3}
para obtener un compuesto de la
fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
la oxidación del compuesto de la
fórmula (6) para obtener un compuesto de la fórmula
(7):
\vskip1.000000\baselineskip
y la reducción del compuesto de la
fórmula (7) para obtener un compuesto de la fórmula
(8)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1} y R_{2}
independientemente uno del otro representan hidrógeno, alquilo o
arilo.
5. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 4, que comprende además la etapa de tratamiento del
compuesto de la fórmula (8) con un ácido para obtener un compuesto
de la fórmula (9):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el tratamiento del compuesto de la
fórmula (9) con un compuesto de la fórmula
(18):
(18)R-OH
en presencia de un ácido para
obtener un compuesto de la fórmula
(10):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la reacción del compuesto de la
fórmula (10) con cloruro de benzoílo para obtener un compuesto de
la fórmula
(11):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
la reacción del compuesto de la
fórmula (11) con ácido acético y anhídrido acético en presencia de
ácido sulfúrico para obtener un compuesto de la fórmula
(12):
6. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 5, que comprende además la etapa de conversión del
compuesto de la fórmula (12) en un compuesto de la fórmula
(13):
y la introducción de un grupo de
cesión reactivo dentro del compuesto de la fórmula (13) para
obtener un compuesto de la fórmula
(14):
en el que L representa un grupo de
cesión
reactivo.
7. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 6, que comprende además la etapa de fluoración del
compuesto de la fórmula (14) en un compuesto de la fórmula
(15):
la halogenación del compuesto de la
fórmula (15) para obtener un compuesto de la fórmula
(16):
y la condensación del compuesto de
la fórmula (16) con una base timina para obtener un compuesto de la
fórmula
(17):
en el que Hal representa un átomo
de
halógeno.
8. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 7, que comprende además la etapa de tratamiento del
compuesto de la fórmula (17) con amoníaco en metanol para producir
la L-FMAU deseada de la fórmula (1).
9. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 2 o la Reivindicación 4, en el que la oxidación del
compuesto de la fórmula (6) para obtener el compuesto de la fórmula
(7) se lleva a cabo usando ácido crómico acuoso, dicromato sódico,
clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, permanganato
potásico, tetraacetato de plomo/piridina, oxígeno sobre catalizador
de platino/carbón, RuO_{4}, RuO_{4}/NaIO_{4},
dimetilsulfóxido/diciclohexilcarbo-diimida y un
donante de protones, carbonato de plata, carbonato de trifenil
bismuto, oxidación de Oppenauer (alcóxidos de aluminio en acetona),
dióxido de cloro, dimetilsulfóxido/cloruro de oxalilo,
dimetilsulfóxido/cloruro de sulfurilo, dimetilsulfóxido/cloruro de
tionilo, dimetilsulfóxido/cloruro de tolueno sulfonilo,
dimetilsulfóxido/anhídrido trifluoroacético o
dimetilsulfóxido/anhídrido acético.
10. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 2 o la Reivindicación 4, en el que la reducción del
compuesto de la fórmula (7) para obtener el compuesto de la fórmula
(8) se lleva a cabo usando borohidruro sódico, hidruro de
diisobutil-aluminio, borohidruro de litio, hidruro
de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico,
hidruro de aluminio y litio, borohidruro potásico, níquel Raney,
rodio/hidrógeno, paladio/hidrógeno, platino/hidrógeno,
rubidio/hidrógeno o rubidio-sílice/hidrógeno.
11. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 2 o la Reivindicación 6, en el que en la conversión
del compuesto de la fórmula (12) en el compuesto de la fórmula
(13), el sub-producto de reacción
1-hidroxi-isómero se elimina usando
éter dietílico o éter dibutílico.
12. El procedimiento reivindicado en una
cualquiera de las Reivindicaciones 2, 6 ó 7, en el que L es un grupo
imidazolil sulfonilo.
13. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 2 o la Reivindicación 6, en el que la introducción
de un grupo de cesión reactivo dentro del compuesto de la fórmula
(13) para obtener el compuesto de la fórmula (14), se lleva a cabo
usando imidazol y cloruro de sulfonilo para introducir un grupo
imidazolil sulfonilo como el grupo de cesión reactivo.
14. El procedimiento reivindicado en la
Reivindicación 2 o la Reivindicación 7, en el que la fluoración del
compuesto de la fórmula (14) para obtener el compuesto de la
fórmula (15), se lleva a cabo usando fluoruro de hidrógeno y
potasio/ácido fluorhídrico/piridina o ácido
fluorhídrico/trietilamina.
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