SA98180771B1 - طريقة لتحضير -5-fluoro-2-'methy1-B-L-arabinosyluridine - Google Patents
طريقة لتحضير -5-fluoro-2-'methy1-B-L-arabinosyluridine Download PDFInfo
- Publication number
- SA98180771B1 SA98180771B1 SA98180771A SA98180771A SA98180771B1 SA 98180771 B1 SA98180771 B1 SA 98180771B1 SA 98180771 A SA98180771 A SA 98180771A SA 98180771 A SA98180771 A SA 98180771A SA 98180771 B1 SA98180771 B1 SA 98180771B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- mentioned
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- -1 fluoro- Chemical class 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 claims description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- LRMLHWFDAJXDMV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethanamine Chemical compound CCN.CCN(CC)CC LRMLHWFDAJXDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims 2
- CADQNXRGRFJSQY-WDCZJNDASA-N (2s,3r,4r)-2-fluoro-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@](O)(F)C=O CADQNXRGRFJSQY-WDCZJNDASA-N 0.000 claims 1
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 claims 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims 1
- ZXRRHFSTAFVGOC-UHFFFAOYSA-N [AlH3].[K] Chemical compound [AlH3].[K] ZXRRHFSTAFVGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCQRWCFGZARAMR-UHFFFAOYSA-N [F].[F] Chemical compound [F].[F] WCQRWCFGZARAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940036348 bismuth carbonate Drugs 0.000 claims 1
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- GMZOPRQQINFLPQ-UHFFFAOYSA-H dibismuth;tricarbonate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GMZOPRQQINFLPQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 abstract description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BSVXBXNZZNYAIK-UHFFFAOYSA-L 2,2,2-triphenyl-1,3,2$l^{5}-dioxabismetan-4-one Chemical compound O1C(=O)O[Bi]1(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BSVXBXNZZNYAIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHDOIRMWHJLGTM-UHFFFAOYSA-N COC(C)(C)OC.COC(C)(C)OC Chemical compound COC(C)(C)OC.COC(C)(C)OC CHDOIRMWHJLGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100309447 Caenorhabditis elegans sad-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- MDBVZFGSKMWJFD-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.OP(O)(O)=O Chemical compound OP(O)=O.OP(O)(O)=O MDBVZFGSKMWJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- GCZABPLTDYVJMP-TVQWTUMOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-5-acetyloxy-3,4-dibenzoyloxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 GCZABPLTDYVJMP-TVQWTUMOSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKCJUBTRDGPCC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(=O)OC(C)=O RUKCJUBTRDGPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZEZWQTZQSMWUOO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1.ClC(=O)C1=CC=CC=C1 ZEZWQTZQSMWUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VOQCAGSVXAQOKW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane dichloromethane Chemical compound ClCCl.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C VOQCAGSVXAQOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960005338 clevudine Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N nitro azanylidynemethanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C#N LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N sodium chromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr]([O-])(=O)=O PXLIDIMHPNPGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- ALOFYNWIXJYYGX-UHFFFAOYSA-N sulfonylmethylbenzene Chemical compound O=S(=O)=CC1=CC=CC=C1 ALOFYNWIXJYYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N sulfurocyanidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C#N BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/02—Monosaccharides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الإختراع بطريقة جديدة ومحسنة لتحضير -2-fluoro-5-methyl-β-L arabinofuranosyluridine الممثلة بالصيغة (١) التي تبدي فاعلية مضادة للفيروسات، وخاصة الفاعلية القوية المضادة للفيروسات ضد فيروس الإلتهاب الكبدي من نوع ب (hepatitis B) وكذلك فيروس إبيشتارين بار Epstein-Barr
Description
Y — _— طريقة لتحضير 2'-fluoro-5-methyl-B-L-arabinofuranosyluridine الوصف الكامل خلفية الإختراع:- يتعلق مذا الإخترا 2 بطريقة محسنة لتعضير 2'-fluoro-5-methyl-3-L- arabinofuranosyluridine, (الاسم العام: <Levovir المشار إليه Load بعد "L-FMAU" الممثل بالصيغة ) \ ( التي تبدي فاعلية مضادة للفيروسات وخاصة فاعلية قوية مضادة للفيروسات ضد © فيروس الإلتهاب الكبدي من النوع 3 (HBV) وفيروس إبيشتاين بار (EBV) Epstein-Barr 0 ونان HN IS | 0) N 0 OH 0 بس OH الوصف العام للإختراع:- يكشف طلب البراءة الدولي رقم 05458 5/1؛ والبراءات الأمريكية 00TYTAA ¢ 7ح لاد 7/6 #5 عن ل7-آ: ومشتقات من الصيغة (7): OH 0 )2( R"O R' F ٠١ وفيها BGR قاعدة بيورين purine أو بيريميدين pyrimidine
R" تمثل هيدروجين hydrogen أسيل acyl الكيل calkyl أحادي فوسسفات «monophosphate ثنائي فوسفات diphosphate أو ثلاثي فوسفات triphosphate هذا مع العلم بأن مركبات النيوكليوسيد ذات الصيغة (7) تبدي فاعلية مضادة للفيروسات HBV و (EBV بصفة خاصة؛ ومن بين مركبات النيوكليوسيد .L-FMAU تبدي ضد EBV (HBV © بدرجة سمية خلوية منخفضة clan فاعلية قوية مضادة للفيروسات وبالتالي فهي مفضلة كعامل مضاد للفيروس. ومركبات النيوكليوسيد ذات الصيغة oY) المشتملة على (L-FMAU مفيدة في منع وعلاج العدوى بالإلتهاب الكبدي 11317 والحالات المرتبطة بهاء مثل جسم مضاد إيجابي ضد HBV والحالات الإيجابية HBV aca والإلتهاب الكبدي المزمن الذي يسببه (HBV والتليف الكبدي المزمن الحاد؛ الإلتهاب الكبدي المفاجئ؛ الإلتهاب الكبدي المزمن الدائم؛ والإرهاق. وبالإضافة إلى ٠ ذلك؛ يمكن أيضاً أن تستعمل لعلاج الأمراض المصاحبة ل EBV وطبقاً للطريقة المذكورة في طلب البراءة الدولية رقم 0548 95/7 يمكن تحضير Lo FMAU الذي له الصيغة )١( باستخدام Loxylose الذي له الصيغة (©) كمادة أولية. OH 5 رت OH ولا يمكن الحصول على Lxylose له الصيغة )1( من مواد طبيعية ويتحتم إنتاجها بواسطة طرق التخليق. وعندما يستعمل Loxylose كمادة أولية؛ يكون إنتاج LEMAU باهظ التكاليف. Vo ولقد إكتشف أن L-FMAU يمكن تحضيره إقتصادياً من ©1-27801008؛ التي يتواجد في مواد طبيعية كثيرة؛ وبالتالي تعتبر مواد أولية غير باهظة؛ وبذلك نستكمل هذا الإختراع.
مه شرح مختصر للرسومات:- يتم إعداد طريقة محسنة لتحضير LFMAU الذي يستعمل L-arabinose كمادة أولية. شكل ١ يمثل مخطط بياني لإحدى عمليات إنتاج LEMAU طبقاً للطريقة الموصوفة. الوصف التفصيلى:- ° المصطلح ألكيل alkyl كما هو مستخدم في هذا الوصف يشير ما لم يذكر غير ذلك od هيدروكربون hydrocarbon مشبع مستقيم أو متفرع السلسلة أو حلقي أحادي أو ثنائي أو ثلاثي به من ١ إلى ٠١ ذرات كربون ويشمل بصفة خاصة على مثيل انرإطاع؛ إثيل ethyl بروبيل «propyl أيزوبروبيل 71ح500:0» بيوتيل butyl أيزوبيوتيل 1ه بيوتيل «t-butyl (DB بنتيل «pentyl بنتيل حلقي «cyclopentyl أيزوبنتيل 9008001 نيوبنتيل cneopentyl هكسيل hexyl أيزوهكسيل cisohexyl ٠ هكسيل cyclohexyl Als هكسيل حلقي ccyclohexylmethyl Jie *- مثيل بنتيل -3 methylpentyl 7 7- ثاني مثيل بيوتيل 2.2-dimethylbutyl و =F oY ثاني مثيل بيوتيل -2,3 dimethylbuty] ويمكن إختيارياً إستبدال مجموعة الألكيل بشطر واحد أو أكثر من المجموعة المتكونة من هيدروكسيل chydroxyl أمينو camino ألكيل أمينو calkylamino أريل أمينو carylamino الكوكسي «alkoxy أريلوكسي caryloxy نيترو nitro سيانو (cyano حامض كبريتيك acid ٠ 16له»» كبريتات sulfate حامض فوسفونيك cphosphonic acid فوسفات «phosphate أو فوسفونات ephosphonate سواء غير محمية أو محمية حسب اللزوم؛ كما هو معروف لذوي الخبرة في هذا المجال؛ فمثلاً كما درس في (Greene وزملائه Cle pend الحماية في التخليق العضوي". John Wiley وأبناؤه؛ الإصدار الثاني )149 ويشير مصطلح الكيل منخفض المستخدمة في هذا الوصف- ما لم يذكر غير ذلك- إلى مجموعة الكيل alkyl مستقيم أو متفرع السلسلة مشبعة بها من ١ ٠ إلى ؛ ذرات كربون.
م كما أن مصطلح أريل aryl المستخدمة في هذا الوصف؛ تشير - ما لم يذكر غير ذلك- إلى فنيل «phenyl ثاني فنيل cbiphenyl أو نفثيل naphthyl ويفضل فنيل 01601 ويمكن إختيارياً إستبدال مجموعة الأريل aryl بشطر واحد أو أكثر مختار من المجموعة المتكونة من هيدروكسيل chydroxyl أمينو camino ألكيل أمينو calkylamino أريل أمينو مستتتوائصة؛ الكوكسي «alkoxy 8 أريلوكسي caryloxy نيترو «nitro سيانو cyano حامض كبريتيك «sulfonic acid كبريتات csulfate حامض فوسفونيك phosphonic acid فوسفات «phosphate أو فوسفونات «phosphonate سواء غير محمي أو محمي حسب اللزوم؛ كما هو معروف لذوي الخبرة في هذا Sad Jal كما درس في «Greene وزملاثه Cle send الحماية في التخليق العضوي". John Wiley وأبناؤه الإصدار الثاني N29) ١ ويشير مصطلح Jf الكيل aralkyl أو أريل الكيل arylalkyl إلى مجموعة أريل aryl مع بديل الكيل alkyl كما أن المصطلح "أسيل "acyl يشير إلى شطر له الصيغة --C(O)R وفيه 8 تمثل ألكيل calkyl الكيلوكسي الكيل alkoxyalkyl بما Led ميثوكسي مثيل émethoxymethyl آريل الكيل 1 المشتملة على بنزيل benzyl أريلوكسي الكيل aryloxyalkyl مثل فينوكسي مثيل tphenoxymethyl ٠ أريل aryl مشتمل على فنيل phenyl مستبدل إختيارياً بهالوجين 0210860 الكيل alkyl به من EY ذرات كربون أو الكوكسي alkoxy به من ١-؛ ذرات كربون. وطبقاً لهذا الإختراع؛ يمكن بطريقة إقتصادية تحضير المركب المطلوب LFMAU الذي له الصيغة )١( من المادة الأولية التي لها الصيغة )£( بالطريقة التي تستخدم التفاعل المذكور في المخطط (١))؛ الذي فيه:
أ) تتفاعل المادة الأولية Larabinose التي لها الصيغة (؛)؛ مع مركب له الصيغة (VA) للحصول على مركب له الصيغة (*)؛
ب) يكثف المركب الذي له الصيغة )0( مع مركب له الصيغة (V4) للحصول على مركب له الصيغة (3)؛ الذي يؤكسد للحصول على المركب الذي له الصيغة (V) والذي يختزل للحصول
0 على مركب له الصيغة (4)؛
ج) يعالج المركب الذي له الصيغة (A) بحامض acid للحصول على المركب الذي له الصيغة )3( الذي يعالج بالمركب ذي الصيغة (VA) في وجود حامض للحصول على مركب له الصيغة (١٠)؛ الذي يتفاعل من أسيل- كلوريد acyl-chloride مثل كلوريد بتزويل benzoyl chloride للحصول على المركب ذي الصيغة (١١))؛ الذي يتفاعل عندئذ بحامض Jie cacid حامض sulfuric acid في وجود حامض كبريتيك acetic anhydride وأندريد الخليك acetic acid الخليك ٠ (VY) للحصول على المركب الذي له الصيغة
د) يحول المركب الذي له الصيغة (VY) إلى المركب ذي الصيغة (VF)
ه) يتفاعل المركب ذو الصيغة (VF) مع عامل لإدخال مجموعة تاركة فعالة للحصول على مركب له الصيغة (4١)؛
yo و) يفلور المركب له الصيغة (؛١) للحصول على مركب له الصيغة )10( الذي يعرض للهلجنة للحصول على المركب ذي الصيغة )171( الذي يكثف عندئذ بقاعدة ثيمين thymine للحصول على المركب ذي الصيغة (7١)؛ و
ز) يعالج المركب ذو الصيغة (VY) بأمونيا ammonia في ميثانول methanol لإنتاج
.)١( ذي الصيغة L-FMAU المطلوب oS al
سالا وفي مخطط التفاعل السابق؛ فإن Jud R مجموعة حماية- هيدروكسي Jie hydroxy الكيل alkyl أريل caryl هالوجين الكيل Jf chalogenoalkyl الكيل «aralkyl إلخ 1 و 182 كل منهما يمثل على حدة هيدروجين chydrogen الكيل alkyl أو أريل caryl .آ تمثل de sane تاركة فعالة Jie إيميدازوليل سلفونيل cimidazolyl sulfonyl طولوين سلفونيل toluene sulfonyl ميشان سلفونيل cmethane-sulfonyl © ثالث فلورو ميثان سلفونيل ctrifluoromethanesulfonyl إلخ؛ هال Hal تمثل ذرة هالوجين Jie halogen الكلور chloro أو البروم .bromo
وكما هو موضح في مخطط ١ء بواسطة تفاعل المادة الأولية؛ 1,/2:810088 له الصيغة ()؛ مع كحول له الصيغة o(VA) مثل كحول البنزيل؛ في وجود JE كلوريد الهيدروجين؛ تحمي
مجموعة -١ هيدروكسي من L-arabinose لإتتاج المركب ذي الصيغة )0( Ye في التفاعل ب) يكثف المركب الذي له الصيغة )0( المحضر في التفاعل 00( مع مشتق بروبان له الصيغة )١9( » مثلاء ¥( 7- ثاني ميثوكسي بروبان «2,2-dimethoxypropane لإنتاج المركب الذي له الصيغة (6). ويؤكسد المركب الذي له الصيغة 6 لإنتاج المركب ذي الصيغة oY) الذي يختزل تباعاً لإنتاج المركب ذي الصيغة (4). في هذا التفاعل. نجد أن عوامل الأكسدة التي يفضل أن تستعمل تشتمل على حامض كروميك chromic acid مائي SB «(CrO3) كرومات ٠ الصوديوم ((Na2 CrO7) sodium dichromate كلورو كرومات البيريدين pyridiniumchloro- «chromate (POC) ثاني كرومات البريدينيوم «(PDC) pyridinium dichromate برمنجنات البوتاسيوم «(KMnO4) potassium permanganate رابع خلات الرصاص [tetraacetate بيريدين «pyridine حفاز من أكسجين فوق البلاتين [oxygen over platinum كربون «carbon 4ن RuO4 4 ثاني مثيل سلفوكسيد [dimethylsulfoxide ثاني هكسيل حلقي كربو ثاني أيميد (DMSO/DCC) dicyclohexylecarbo-diimide ٠ ومانح بروتون 010100 كربونات فضة silver
Ae أكسدة أوبينتاور a— «triphenyl bismuth carbonate كربونات بزموث ثالث الفنيل carbonate ثاني «(acetone في أسيتون aluminum alkoxides (الكوكسيدات ألومنيوم Oppenauer oxidation كلوريد /dimethylsulfoxide سلفوكسيد J fie (0102)؛ ثاني chlorine dioxide أكسيد الكلور كلوريد /dimethylsulfoxide ثاني مثيل سلفوكسيد «(DMSO/(COCI)2) oxalyl chloride أوكساليل كلوريد [imethylsulfoxide 01450/502)؛ ثاني مثيل سلفوكسيد C12) sulfuryl chloride ستفريل © طولوين [dimethylsulfoxide ثاني مثيل سلفوكسيد «(DMSO/SOCI2) thionyl chloride الثيونيل ثاني مثيل سلفوكسيد (DMSO/TsCI) toluene sulfonyl chloride كلوريد الستفوتيل (DMSO/(CF3 C0)2 trifluoroacetic anhydride ثالث فلورو خليك أنهيدريد /dimethylsulfoxide (DMSO/Ac2 acetic anhydride أنهيدريد خليك | dimethylsulfoxide ثاني مثيل سلفوكسيد 0) في pyridinium dichromate إلخ. ومن بينهاء يفضل بصفة خاصة ثاني كرومات البيريدينيوم .0( 0٠ وعوامل الإختزال التي يمكن أن تستخدم dichloromethane وجود مذيب مثل ثاني كلورو ميثان ثاني أيزوبيوتيل ألومنيوم «(NaBH4) sodium borohydride تشتمل على بوروهيدريد الصوديوم lithium borohydride a sill بورو هيدريد «(DIBAL-H) diisobutyl-aluminum hydride هيدريد (Al صوديوم مكرر (7- ميثوكسي إيثوكسي) ألومنيوم هيدريد الصوديوم (أحمر- (LIBHA) lithium هيدريد ألومنيوم الليثيوم sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride (Red-Al) Yo نيكل «(KBH4) potassium borohydride بوروهيدريد البوتاسيوم «(LiAIH4) aluminum hydride [palladium بالاديوم «(H2) hydrogen هيدروجين [rhodium روديوم Raney nickel راني هيدروجين / rubidium روبيديوم chydrogen هيدروجين [platinum بلاتين chydrogen هيدروجين إلخ. ومن بينهاء يفضل hydrogen هيدروجين [rubidium-silica روبيديوم- سليكا hydrogen -(NaBH4) sodium borohydride بصفة خاصة بوروهيدريد الصوديوم ٠
—q— بحامض مثل حامض ثالث فلورو خليك (A) في التفاعل ج)؛ يعالج المركب الذي له الصيغة وبذلك ينتج (A) للمركب hydroxy لإزالة مجموعة حماية الهيدروكسي trifluoroacetic 40 في وجود حامض (VA) المركب الذي له الصيغة (4)؛ الذي يعالج عندئذ بالمركب الذي له الصيغة لإنتاج المركب hydrochloric acid في وجود حامض الهيدروكلوريك methanol ميثانول Jie cacid ثم يتفاعل المركب الذي له ribofuranose الذي له تركيب ريبوفيورانوس » )٠١( الذي له الصيغة 0 وجود benzoyl chloride كلوريد بنزويل Jie acylchloride مع أسيل كلوريد + )٠١( الصيغة مع (V+) من المركب الذي له الصيغة hydroxy قاعدة لحماية جميع مجموعات الهيدروكسي ثم يعالج المركب ذو .)١١( وبذلك ينتج المركب الذي له الصيغة cbenzoyl مجموعات البنزويل anhydrous acetic وحامض خليك لامائي acetic acid بحامض مثل حامض خليك (VY) الصيغة ويمكن (VY) لإنتاج المركب الذي له الصيغة sulfuric acid ل10هه في وجود حامض كبريتيك ٠ (A) من المركب ذي الصيغة (VY) إجراء سلسلة مراحل التفاعل لتحضير المركب الذي له الصيغة وذلك على التتابع؛ دون عزل أي وسيط.
في التفاعل د)؛ يعالج المركب الذي له الصيغة (VY) الناتج في التفاعل (ج) بكلوريد الهيدروجين hydrogen chloride في مذيب Jie ثاني كلورو ميثان dichloromethane هكسان حلقي «cyclohexane كلوروفورم chloroform إلخ؛ ثم يعالج بالماء في مذيب مثل أسيتونيتريل acetonitrile لإنتاج المركب الذي له الصيغة (VF) وفي هذا التفاعل؛ يجب إستبعاد ناتج Jeli الثانوي من -١ هيدروكسي- أيزومر 1-hydroxy-isomer بواسطة المعالجة بإثير Jie ether ثاني
بيوتيل «dibutyl ether إثير ثاني إثيل «diethyl ether في التفاعل ه) يتفاعل المركب الذي له الصيغة )١7( بعامل لإدخال مجموعة تاركة فعالة ٠ .- مناسبة؛ مثل؛ كلوريد السلفوريل sulfuryl chloride والإيميدازول cimidazole لإنتاج المركب الذي ye له الصيغة )£ 1( ويمكن إجراء هذا التفاعل في وجود مذيب مثل ثاني مثيل فورماميد إلخ. «dichloromethane (tue ثاني كلورو «dimethylformamide في التفاعل و) يفلور المركب الذي له الصيغة )1( الناتج في التفاعل ه) في وجود وبذلك تستبدل المجموعة التاركة الفعالة بفلور لإنتاج cethyl acetate مثل خلات الإثيل cule نجد أن عامل الفلورة المفضل يشتمل على فلوريد celal في هذا .)١5( المركب ذي الصيغة 0 [hydrofluoric acid وحمض هيدروفلوريك .(KHF2) dimethylformamide هيدروجين البوتاسيوم ثالث إثيل أمين Jie amine أمين [hydrofluoric acid أو حامض هيدروفلوريك pyridine بيريدين بواسطة حامض (V0) المركب الناتج الذي له الصيغة halogenated ثم يهلجن triethylamine 030:00010:16»؛ في وجود acid أو حامض هيدروكلوريك Mie hydrobromic acid هيدروبروميك حامض خليك لإنتاج المركب الذي له الصيغة )11( ثم يتفاعل المركب الذي له الصيغة )17( مع ٠ وكبريتات hexamethyl-disilazane في وجود سادس مثيل- ثاني سيلازان thymine قاعدة ثيمين ومن المفضل أن يجرى هذا . (VY) لإنتاج المركب الذي له الصيغة ammonium sulfate أمونيوم ٠ «dichloromethane ثاني كلورو ميثان chloroform كلوروفورم Jie cule التفاعل في وجود إلخ. <acetonitrile أسيتونيتريل ¢1,2-dichloroethane ثاني كلورو إيثان = في ammonia في التفاعل بأمونيا (VV) في التفاعل ز) يعالج المركب الذي له الصيغة و) yo chydroxy وهي المجموعة الحامية للهيدروكسي benzoyl مجموعة البنزويل A JY وجود مذيب
L-FMAU وبذلك ينتج المركب المطلوب (VV) من المركب ذي الصيغة وبالرغم من توضيح صور عديدة من هذا الإختراع بواسطة الأمثلة التالية؛ إلا أن هذا الإختراع لا يحدد بهذه الأمثلة بأي حال من الأحوال. ويمكن إستعمال مفاعلات أخرى كالمعروفة
لذوي الخبرة في هذا المجال الذين يقومون تماماً بنفس العمل. وفي الأمثلة؛ نجد أن رقم المركب في الأقواس يناظر الأرقام في مخطط التفاعل أ. مثال :١ تحضير 1-O-benzyl-B-L-arabinoside )5( يشبع ٠٠٠١ ملي لتر كحول بنزيل Benzyl alcohol بكلوريد هيدروجين hydrogen chloride © لمدة 5٠ دقيقة عند درجة الصفرء ويضاف Yeo جرام ١ ARY مول) من L-arabinose ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ ساعات؛ وفي خلال ذلك تترسب كمية من المركب )0( المترسب. ولحث الترسيب الإضافي؛ يضاف ببطء ٠,5 لتر من خلات الإثيل مع تقليب الخليط. ويرشح الناتج الصلب الذي حصلنا عليه؛ ويغسل بخلات إثيل ethyl acetate ثم يجفف في الهواء للحصول على Foo جرام (بناتج: 198( من المركب المعنون )0( على شكل مادة صلبة ١ ٠ بيضاء. درجة الإنصهار: 1/1-1176ثم. 1H, 122.87, 11.8), 3.63-3.73 (m, 4), 4.45 (d 1H, J=12.8), 4.76 و) 3.46 H NMR 6 (ppm): 1 (d, 1H, 212.32, 7.29-7.38 (m, 5H) مثال :Y تحضير (A) 1-O-benzyl-3,4-O-isopropylidene-8-L-riboside Vo يقلب خليط من ٠٠١ جرام AY) مول) من -١ أورثو - بنزيل- بيتا -1- أرابينوسيد -1 ٠5١ (©) O-benzyl-B-L-arabinoside ملي لتر V,90) مول) من =Y oF ثاني ميثوكسي بروبان 2,2-dimethoxypropane 4- جرام ٠07( مول) من 1120 0-1011 في ٠٠١ ملي من أسيتون acetone عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وبذلك يتعادل خليط التفاعل cll بثالث إثيل أمين triethylamine وبخر تحثت ضغط منخفض للحصول على المركب ) )على شكل Yo شراب مائل للإصفرار؛ الذي يستخدم للتفاعل التالي دون تنقية أخرى. إلى 3 خليط من المركب ) 7( + فا جرام )¥ 1 مول) من ثاني كرومات بيريدينيوم ٠٠٠١ pyridinium dichromate ملي من ثاني كلورو ميثان dichloromethane أضيف ٠0
-١١7- عند درجة الصفر المثوي. وبذلك يسخن acetic anhydride من أنهيدريد خليك (Use 7,54( ملي الخليط الناتج بالإرتجاع حتى تختفي المادة الأولية (حوالي ؛ ساعات). وعند هذا الوقت تنفس المجموعة. ويزال المذيب تحت ضغط منخفض حتى أصبح الخليط يشغل ثلث حجمه الإبتدائي ملي من خلات إثيل مع التقليب الشديد الذي أجرى بقلاب ميكانيكي. ١500 ويصب الراسب في ethyl J بخلات Lalas ويغسل ثفل الرشاحة celite ويرشح الخليط الناتج خلال طبقة سيليت © ميكرون) 70-7( silica gel ويرشح الرشيح الأسود المتحد خلال عمود سليكاجيل acetate حتى لا ethyl acetate بخلات إثيل silica gel سم) ويغسل السليكاجيل ٠١ سم؛ وقطره ٠١ (إرتفاعه (TLC) بواسطة التحليل الكروماتوجرافي لطبقة رقيقة (V) يصبح في الإمكان الكشف على المركب ويبخر نواتج الرشيح المتحدة الرائقة لإعطاء المركب (7) على شكل شراب؛ الذي بخر تبخيراً toluene مصاحباً مرتين مع الطولوين ٠١ مأ٠١- ويبرد إلى methanol ملي من ميشانول ٠٠٠١ يذاب الشراب المنقى (7) في على شكل كريات وذلك إلى المحلول الناتج NaBH, ويضاف ببطء جداً £0 جرام )1,07 مول) من cacetic acid على مدى ¥ ساعات عند -١٠”م. وبعد تمام التفاعل؛ يعادل المحلول بحامض خليك ملي ٠٠٠١ ويبخر تحت ضغط منخفض للحصول على راسب صلب أبيض. ويجزء الراسب بين ملي ٠٠١ ملي من الماء. وتستخلص الطبقة المائية بمقدار 7٠0١ sethyl acetate .من خلات إثيل ٠5 ملي من محلول ٠٠١ وتجفف الطبقة العضوية المتحدة وتغسل ب cethyl acetate من خلات إثيل ملحي؛ وتجفف على كبريتات الماغنسيوم ,14850 ثم تبخر لإعطاء مادة صلبة بيضاء؛ والتي من OY جرام (ناتج: ١77 ساخن لإعطاء hexane ملي من هكسان 7008١8 أعيدت بلورتها من على شكل بللورة بيضاء. (A) المركب )0( من المركب
ACV درجة الإنصهار 7
١ اسم
1 H NMR 8(ppm): 1.37 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.37 (d, 1H, J=6.45), 3.71-3.76 (m, 2), 3.86 (g, 1H, J=3.44 and 12.89), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J=11.8), 4.83 (d, 1H, J=11.8), 4.86 (d, 1H, J-5.40), 7.26-7.36 (m, SH)
مثال ¥: تحضير (VY) 1-O-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-B-L-ribofuranose o يسخن ٠١٠١ جرام (97197؛ مول) من المركب (A) المذاب في ٠١٠١٠١ ملي من ؛7 حامض ثالث فلورو خليك (CF3 COOH) trifluoroacetic acid وذلك بالإرتجاع حتى تختفي المادة الأولية (حوالي ساعة واحدة) والمادة الوسيطة (مشتق -١ أورثو- بنزيل (1-O-benzyl (حوالي ؛- A ساعات). ويبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويغسل بثاني كلورو ميثان dichloromethane (؛ ٠٠١ x ملي) لإزالة كحول البنزيل benzyl alcohol وتم تبخير الطبقة المائية الناتجة في الفراغ وتبخر تبخير مصاحب مع الطولوين ٠٠١ XY) toluene ملي) لإعطاء المركب )3( على شكل شراب مائل للإصفرار؛ والذي يجفف تماماً تحت التفريغ العالي لإزالة كمية
قليلة من الماء.
ويذاب المركب (9) في ٠٠٠١ ملي من ميثانول methanol وتدخل فقاعات 19,8 جرام ١.47( مول) من (غاز) الهيدروكلوريك 1101 في الخليط عند درجة حرارة الغرفة. ويقلب الخليط ١ الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ويعادل بمقدار VAT ملي من بيريدين ويركز في الفراغ عند YOY لإعطاء شراب مائي للإصفرار» الذي يبخر بدوره تصاحبياً مع بيريدين لإعطاء المركب )٠١( على شراب مائل للإصفرار. ويذاب المركب )٠١( في Ave ملي من بيريدين pyridine ويضاف 7١١ ملي من كلوريد بنزويل benzoyl chloride وذلك على شكل قطرات إلى الخليط عند درجة حرارة الصفر المثوي. ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة YL + ساعات. وبعد سير التفاعل حتى الإكتمال؛ يسخن الخليط عند 46 "م لمدة 1,8 ساعة. ويبرد
-م١- الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف ثلج لإزالة كلوريد البنزويل benzoyl chloride المتبقي. ويبخر البيريدين pyridine من الخليط عند ate =Yo حتى يشغل الخليط نصف حجمه الإبتدائي. ويذاب الراسب في ١5060 ملي من خلات الإثيل cethyl acetate الذي يغسل على التتابع بمقدار ٠ ملي من ماء بارد؛ 996 ملي من حامض كبريتيك ؟ عياري بارد؛ 5٠٠0 ملي من بيكربونات © صوديوم sodium bicarbonate مائي ٠٠٠١ (YX) ملي من الماء المالح بهذا الترتيب. وتجفف الطبقة العضوية فوق 148507 وكربون carbon منشط وترشح خلال طبقة سليكاجيل silica gel ٠١ -7( ميكرون) وتبخر للحصول على المركب (VY) على شكل شراب مائل للإصفرار. إلى خليط من المركب (VY) المذاب في VEE ملي (7,*7 مول) من حامض الخليك acetic 48 و 4 7؟ ملي (4 7,5 مول) من أنهيدريد الخليك cacetic anhydride يضاف £A ملي )4,+ Ve مول) من ,80 يقد» مركز وذلك ببطء وعلى شكل قطرات عند درجة حرارة الصفر المثوي؛ وفي خلالها يتم حدوث التبلور. ويجعل الخليط عند درجة حرارة الغرفة ويحفظ في ثلاجة طوال الليل. ويصب الخليط في 70٠0 ملي من خليط تلج- cele ويرشح وتغسل ثفل الرشاحة مرتين بماء بارد. وتذاب المادة الصلبة في ٠٠١ ملي من خلات الإثيل cethyl acetate التي تغسل على التتابع بمقدار 50٠0 ملي ovr cla ملي من بيكربونات صوديوم tari «sodium bicarbonate ..5 5 .ملي من ماء elle وتجفف الطبقة العضوية فوق ,14850 وكرون منشط ويرشج الخليط الناتح خلال سليكاجيل Yo -7( silica gel ميكرون). ويزال المذيب وتعاد البلورة للراسب من ميثتانول methanol للحصول على ١4,7 جرام (بناتج: 75460 من المركب (A) من المركب (VY) على شكل مادة صلبة بيضاء. درجة الإنصهار: 4 178-17 a "7,١ = [a]25D 7 (تركيز ١ بيريدين (pyridine
-١ ع | H NMR(CDCI3) 6 (ppm): 8.90-7.32 (m, 15H, Ar--H), 6.43 (s, 1H, H-1), 5.91 (dd, 1H, H- 3, J=4), 5.79 (d, 1H, H-2, J=8), 4.81-4.76 (m, 2H, H-4 and H-5), 4.54-4.49 (m, 1H, H-5), 2.00 (s, 3H, CH;COO) (Y¥) 1,3,5-tri-O-benzoyl-o-L-ribofuranose مثال ؛: تحضير
Jax ° فقاعات من (غاز) HCL لمدة ساعة ونصف في محلول من 5٠ جرام )43,07 ملي مول) من المركب (VY) المذاب في £70 ملي من ثاني كلورو ميثان dichloromethane لامائي و V0 ملي من كلوريد أسيتيل acetyl chloride عند درجة الصفر المئوي. ويحفظ المحلول الناتج في ثلاجة لمدة ١١ ساعة ثم بخر في الفراغ. ويبخر الراسب مع طولوين You x ¥) toluene ملي) عند "E00 ويعاد ذوبانه في ٠١ ملي من أسيتونيتريل acetonitrile وإلى هذا المحلول» يضاف
١“ ٠ ملي من الماء على شكل قطرات عند درجة حرارة الصفر المئوي. وتبداً المادة الصلبة البيضاء في الترسيب من الخليط بعد Ye دقيقة؛ وبعد ذلك يحفظ الخليط في ثلاجة لمدة ساعتين لحث الترسيب الإضافي. وبعد ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ وتغسل بعناية ثفل الرشاحة بثاني إثيل إثير diethylether بارد لإزالة ناتج التفاعل الثانوي -١ هيدروكسي - أيزومير «1-hydroxy-isomer الذي لا يمكن تمييزه بواسطة TLC من المركب (VF) وتذاب المادة الصلبة البيضاء في خلات
Veo الإثيل 2661216 _الإت. ويغسل المحلول بواسطة بيكربونات صوديوم sodium bicarbonate مشبع لإزالة المتبقي من HOI ويجفف فوق MgSO; ويرشح. ويزال المذيب من الرشيح للحصول على 7 ؟ جرام (بناتج 777,7) من المركب (V7) على شكل sale صلبة بيضاء. درجة الإنصهار: 5-177 7 م. °AY, +) = [a]20D (تركيز م1 (CHCl;
-١1- 1H NMR(CDCI3) 5 (ppm): 7.31, 8.19(m, 15H, Ar--H), 6.69(d, J=4.6 Hz, 1H, H-1), 5.59 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H, H-3), 4.64, 4.80(m, 4H, H-2, H-4 and H-5), 2.30(br 5, D2 O exchangeable, OH) ( )¢ ) 1,3,5-tri-O-benzoyl-2-O-imidazolyl-sulfonyl-a-L-ribofuranose مثال 10 تحضين
يذاب ٠١١.١ جرام TRY) مول) من المركب )١“( في ٠١7١ ملي من ثاني كلورو ميثان dichloromethane و YVE ملي من ثاني مثيل فورماميد «dimethylformamide الذي يضاف إليه 67,5 جرام ٠١.477 (a YV,Y) *"م) من كلوريد سلفونيل sulfuryl chloride وذلك على شكل قطرات عند درجة حرارة منخفضة (- ٠ إلى -/7”م) ويقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات ثم يبرد في حمام ثلج. ويقلب المحلول بينما يضاف 1597,8 جرام (؟2,؟
٠ . مول) من إيميدازول imidazole على شكل قطرات بمعدل يحفظ درجة حرارة خليط التفاعل تحت a0 ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ ساعة؛ وبعد ذلك يضاف 4080 ملي من ماء مثلج. وتستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات بمقدار ٠٠١ ملي من ثاني كلورو ميثان dichloromethane )¥ مرات ٠٠١ X ملي) ٠. ويغسل المحلول العضوي المتحد بمقدار ٠٠١ ملي من الماء المالح ويجفف فوق MgSO4 ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ويزال ثاني مثيل
٠ الفورماميد dimethylformamide تحت تفريغ عالي. ويبخر الراسب الشرابي تبخيراً مصاحباً مع ٠ ملي من 7- بروبانول 2-propanol تحت ضغط منخفض للحصول على ناتج صلب أبيض (٠)؛ الذي يستخدم للتفاعل التالي بدون تنقية أخرى. مثال 7: تحضير (VV) 1-(3,5-di-O-benzoyl-2-fluoro-B-L-arabinofuranosyl)thymine
يسخن خليط من إيميدازولات )١٠( imidazolate الناتج من مثال © مع YEE) جرام
ethyl acetate JY! ملي من خلات AYE و triethylamine- 3HF من ثالث إثيل أمين )لوم٠,79( ٠
١ ل
وذلك عند A لمدة ؟ أيام؛ ويضاف إليه ببطء VY جرام (97,5 ملي؛ 0,197 مول) من ثالث إثيل أمين ويقلب الخليط الناتج لمدة ساعة إضافية عند نفس درجة الحرارة؛ وبعد ذلك يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. ويصب المحلول الناتج في تلج- ماء محتوي على NaHCO; لتعادله إلى أس هيدروجيني LY وتستخلص الطبقة المائية ثلاث مرات بمقدار ٠٠١ ملي من خلات الإثيل ethyl You X ¥) acetate © ملي) ٠ ويغسل المحلول العضوي المتحد بماء مالح ويجفف فوق +50دد1. ويزال المذيب ويعاد ذوبان الراسب في ٠١0 ملي من ثاني كلورو ميثان .dichloromethane ويرشح خلال طبقة سليكاجيل ويغسل بثاني كلورو ميثان. ويزال المذيب للحصول على ٠١٠١ جرام من ناتج =F فلورو- ناتج سكر<هع2-000:0-90 )©( والذي يعاد ذوبانه في YOu ملي من ثاني كلوروميثان dichloromethane ويضاف ١15,1 ملي ) AAY جرام؛ ٠.١9 مول) من حامض ٠ هيدروبروميك hydrobromic acid / حامض خليك acetic acid (©4 7 وزن/ حجم) إلى المحلول عند درجة الصفر المثوي. ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo ساعة. ويبخر المحلول الناتج حتى الجفاف تحت ضغط منخفض لإعطاء شراب؛ يبخر تصاحبياً مع طولوين ٠٠١ XY) toluene ملي) للحصول على بروميد السكر sugar bromide )11( على شكل شبه صلب؛ والذي يعاد ذوبانه
في ٠٠١ ملي من كلوروفورم chloroform لتفاعل التكثيف الآتي ذكره. Yo ويسخن خليط من 00,88 جرام )88+ مول) من cthymine (padi © جرام من كبريتات الأمونيوم (NH4)2S04) ammonium sulfate و ١١٠١١ جرام )3 YYA, ملي؛ ٠,77 مول) من سادس مثيل ثاني سيلازان hexamethyldisilazane في ٠90٠ ملي من كلوروفورم chloroform وذلك حتى الإرتجاع V4 sad ساعة لإعطاء محلول رائق تقريباً. ويضاف محلول من بروميد السكر )١١( sugar bromide في كلوروفورم chloroform ويسخن الخليط الناتج حتى الإرتجاع 7١ لمدة YE ساعة إضافية ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ويضاف 700 ملي من ماء إلى خليط
سم -١ التفاعل؛ الذي يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo دقيقة ثم يرشح. وتفصل الطبقة العضوية؛ وتجفف فوق 1102504 وترشح خلال طبقة سيليت ccelite التي تغسل بخلات إقيل ethyl acetate بعد ذلك. ويبخر المحلول العضوي المتحد لإعطاء مادة صلبة أعيدت بلورتها من ٠٠١ ملي من إيثانول ethanol للحصول على YA جرام ( بناتج: 774,58 من مركب كول (VF من (VV) 3,5-O-dibenzoyl L.FMAU ~~ © على شكل بللورة. درجة الإنصهار: 07١-1148 م. ١ = [a]20D .م" (التركيز )¥,+¢ (CHCI3 الأشعة الفوق بنفسجية NUV (MeOH) A حد أقصى 774,٠ نانومتر. H NMR(CDCI3) 6(ppm): 8.55 (s, NH), 7.37, 8.12(m, Ar), 6.35(dd, JF-H =22.4 Hz, H-1"), 1 5.64(dd, JFH =20.4 Hz, H-3'), 5.32(dd, JF-H =500.2 Hz, H-2"), 4.82(m, H-5), 4.50(m, H- + 1.76(s, CH3) ,47 مثال :V تحضير 2'-fluoro-5-methyl-g-L-arabinofuranosyluridine )1( تدخل فقاقيع من غاز NH3 لمدة YoY ساعة في معلق من 87,٠0 جرام 0A) مول) من المركب (VY) في ٠٠٠١ ملي من ميثانول methanol للحصول على محلول رائق؛ والذي يقلب ١ عند درجة حرارة الغرفة لمدة EA ساعة إضافية. ويزال المذيب تحت ضغط منخفض ويشطف الراسب بالدعك مع ثاني إثيل إثير diethyl ether وتجمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ ويعاد ذوبانها في 000 ملي ميثانول ويزال لونها مرتين بفحم. ويزال الميثانول methanol وتسخن المادة الصلبة الناتجة بالإرتجاع مع 700 ملي من أسيتونيتريل acetonitrile لمدة ساعتين. ويبرد الخليط الناتج في ثلاجة لمدة ١١ ساعة ثم يرشح للحصول على 8,6؟ جرام (بناتج: 797/7,75) من مادة ٠ صلبة بيضاء. ويركز السائل الأصلي (الأم) حتى الجفاف وينقى بواسطة التحليل الكروماتوجرافي ya للحصول على (chloroform في كلوروفورم methanol ميثانول )2-١-١( على عمود سليكاجيل للحصول acetonitrile ملي من أسيتونيتريل Vo مادة صلبة بيضاء؛ والتي تسخن بالإرتجاع مع 788,7 من الحصيلة الثانية من الناتج. ويرفع الناتج الكلي إلى (XY A على 5,58 (بناتج جرام). £4.04) .مئلال-١85 درجة الإنصهار: ° ميثانول) co, YY (التركيز ١١١١ = [a]20D
UV (H20) حمس 265.0 (€9695)(pH 2), 265.5 (€9647) (pH 7), 265.5 nm (¢7153)(pH 11) 1 H NMR (DMSO-d) A (ppm): 11.45 (s, NH), 7.59 (s, H-6), 6.10 (dd, JF-H =15.4 Hz, H- 1", 5.88 (d, 3-OH), 5.12 (t, 5'-OH), 5.04 (dt, JF-H =52.8 Hz, H-2"), 4.22 (dq, JF-H =18.4
Hz, H-3", 3.76 (m, H-4"), 3.63 (m, H-5"), 1.78 (s, CH3) ١ قد بين الإختراع بالإشارة إلى تجسيماته المفضلة. إلا أن تغييرات وتعديلات في الإختراع سوف تتضح لذوي الخبرة في هذا المجال من خلال الوصف التفصيلي للإختراع السابق ذكره. ويقصد أن جميع التغييرات والتعديلات تدخل ضمن نطاق عناصر الحماية المرفقة.
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ طريقة لتحضير (L-FMAU) عستل صن ابر مسو سد -ممنطوتع- ]1 --الإطا1111010-5-11-:2 الصبغة ١( لها الصيغة )١( 0 CH; HN | A N OH 0 F OH L-arabinose (eV ذي الصبغة )0( ° OR OH OH OH ؛ وفيها R تختار من المجموعة المتكونة من بنزيل benzyl أريل caryl الكيل saralkyl © وتتضمن الطريقة: 1 أ) تحويل مجموعة هيدروكسي C(2) hydroxy شكل أرابينوز arabinose إلى شسكل ريبوز dribose ١ فاعلية عالية؛ A ب) تحويل بيرانو pyrano - ريبوز ribose إلى فورانو furano - ريبوز ‘ribose 4 ج) إستبدال هيدروكسيل C(2) hydroxyl للفيورانو furano - ريبوز ribose بالفلور fluorine ٠ د) حماية إختيارية لمجموعات هيدروكسيل hydroxyl (0)3؛ و (0)5؛١١ ه) ترابط مزدوج ل ؟١-فلورو- ريبوز 2-fluoro-ribose مع 0— مثيل- يوراسيل S-methyl-uracil ٠ و VY و) إزالة حماية مجموعات هيدروكسيل C(3) hydroxyl و (0)5؛ إذا لزم الأمرء للحصول على YY فلورو-#-مثيل-1-8- أرابينو- فورانوسيل- يوريدين 2’-fluoro-5-methyl-3-L-arabino-furanosyl-uridine ~~ Yo الذي له الصيغة .)١(١ 7- طريقة لتحضير 7"-فلورو -*-مثيل-]-.1- أرابينو-فورانوسيل يوريدين(L-FMAU) 7 عصتهتتد- 1ب مصة:ة-مصاطوته-2”7-11100-5-00©1271-8-1 .لها الصيغة )١(0 بل CH; HN T ل N OH 0 vo OH (£) ذي الصيغة L-arabinose البداية sols op Y 0 OH OH OH OH¢ وتتضمن ما يلي :(I 0 تفاعل مركب له الصيغة )€( مع R Cua (ROH تمثل مجموعة بنزيل benzyl أريل aryl1 أو أرالكيل aralkyl لتكوين مركب له الصيغة (*#)؛ro, JP OH OH OH ( 4 ) مع مركب له الصيغة (e ) لا ب تكثيف المركب ذى الصيغة H;CO-C(R'R*)-OCHj A aryl أو أريل alkyl ألكيل chydrogen تختار كل على حده من هيدروجين RGR! حيث 4 (3) الحصول على مركب له الصيغة ٠ OR OH 0 KE 0 8 R aryl أو أريل alkyl ألكيل chydrogen حيث ا 2 تختار كل على حده من هيدروجين ١١ ثم aralkyl أو أر الكيل halogenoalkyl هالوجين ألكيل caryl أريل calkyl تثل ألكيل VY )7( ج أكسدة المركب ذى الصيغة )1( للحصول على مركب له الصيغة ٠ 0 OR 0 هل 0 0 و تمثل R aryl أو أريل alkyl ألكيل hydrogen تختار كل حده من هيدروجين R? حيث أ VE ثم «aralkyl أو أرالكيل halogenoalkyl هالوجين ألكيل caryl أريل calkyl JI Vo 0 للحصول على مركب ذى الصيغة (Vv) د إختزال المركب ذى الصيغة ١ 0 R 0 هل OH 0 R,اسلا يفا VA حيث GR! ع تختار كل حده من هيدروجين alkyl JU hydrogen أو أريل R aryl تمقل 8 ألكيل alkyl أريل cary! هالوجين ألكيل halogenoalkyl أو أرالكيل aralkyl ثم A ه) معالجة المركب ذى الصيغة (A) بحامض للحصول على مركب له الصيغة ) 9 ( 0 A) 1OH OH (VA) و) معالجة المركب 53( الصيغة )3( بمركب له الصيغة YY R--OH YY أو أرالكيل halogenoalkyl هالوجين ألكيل caryl أريل alkyl يمثل مجموعة ألكيل R Cua YY : tcaralkyl ٠4 ( Yo ) فى وجود حامض للحصول على مركب له الصيغة Ye0 OH RO avy OH OH أو أرالكيل halogenoalkyl! هالوجين ألكيل caryl أريل alkyl يمثل مجموعة ألكيل R حيث البوللضة؛ ثم ١١ للحصول على مركب له acyl-chloride مع أسيل-كلوريد )٠١( ز) تفاعل المركب ذى الصيغة __ YA 11) الصبغة ¥ 0 3ج ( ) 2 1 083 OR3Yo حيث R يمثل مجموعة ألكيل calkyl أريل caryl هالوجين ألكيل halogenoalkyl أو أرالكيل caralkyl ١ 182 يمثل أسيل cacyl ثم YY ح) تفاعل المركب ذى الصيغة )١١( مع حامض كربوكسيليك carboxylic acid و/ أو إنهيدريد anhydride YY وجود حامض acid للحصول على مركب له الصيغة (VY) pol OR3 4ج 3 083 ve حيث 3 R* تختار كل على حدة من مجموعة أسيل «acyl ثم TO ط) تحويل المركب ذى الصيغة (VF) إلى مركب له الصيغة (V7) R® 0 03 قجم OH ١ حيث 83 يمثل أسيل diacyl vv ي إدخال L Ac gana لتكوين مجموعة مهاجرة فعالة OL إلى مركب له الصيغة 9 ١ ( YA للحصول على مركب له الصيغة (V£) OR? 0 0 دج OL 3 حيث 3 يمثل أسيل cacyl ثم 6 ك) فلورة المركب ذى الصيغة )£ 1( للحصول على مركب له الصيغة )10(ام Y — OR3 0 F OR? Gua £6) 83 يمثل أسيل acyl ثم (J £Y هلجنة halogenating المركب ذى الصيغة (V0) للحصول على مركب له الصيغة )17( OR3 0 F Hal R3 R? Cys €F يمثل أسيل آنرعة؛ ثم Hal £4 يمثل هالوجين halogen ثم © عم) تفاعل المركب ذى الصيغة (V1) مع قاعدة ثيمين thymine للحصول على مركب له الصيغة ١ v) 7 ( 0 و0 0 N 0 082 0 بس 05 £V ن) إزالة حماية المركب ذى الصيغة (VV) للحصول على LEMAU ذى الصيغة )١( benzyl alcohol ¥ فى وجود غاز كلوريد هيدروجين ‘hydrogen chloride gas YEoA١ | +- الطريقة المذكورة فى العنصر oF وفيها يكون المركب الذى له الصيغة (V8) عبارة عن oF SG -” " مثيلوكسي بروبان -2,2-dimethoxypropane ١ #- الطريقة المذكورة في العنصر oF وفيها تجرى أكسدة oxidizing المركب ذى الصيغة )1( ¥ بإستخدام متفاعل مختار من المجموعة المتكونة من حامض كروميك chromic acid ماثي؛ ثاني ' كرومات الصوديوم sodium dichromate كلورو كرومات البيريدينيوم pyridinium cchlorochromate . ثاني كرومات البيريدينيوم epyridinium dichromate برمنجنات البوتاسيوم «potassium permanganate © رابع خلات الرصاص lead tetraacetate / بيريدين «pyridine 1 أكسجين فوق حفاز من بلاتين foxygen over platinum كربون RuO; «RuOy «carbon «/NalO, ١ ثاني مثيل سلفوكسيد [dimethylsulfoxide ثاني هكسيل حلقي كربو ثاني أيميد ile «dicyclohexylcarbo-diimide A بروتون «proton كربونات الفضة «silver carbonate 4 كربونات بزموث ثالث الفنيل ctriphenyl bismuth carbonate أكسدة أوبيناور Oppenauer oxidation ٠ (الكوكسيدات ألومنيوم aluminum alkoxides في أسيتون «(acetone ثاني أكسيد ١١ الكلور «chlorine dioxide ثاني مثيل سلفوكسيد /dimethylsulfoxide كلوريد أوكساليل coxalyl chloride VY ثاني مثيل سلفوكسيد [dimethylsulfoxide طولوين كلوريد السلفونيل ctoluene sulfonyl chloride VY ثاني مثيل سلفوكسيد [dimethylsulfoxide أنهيدريد ثالث فلورو ٠4 أسيئيك trifluoroacetic anhydride أو ثاني مثيل سلفوكسيد dimethylsulfoxide / أنهيدريد ٠ خليك .acetic anhydride ١ +- الطريقة كما ذكر فى العنصر oY وفيها تجرى أكسدة oxidizing المركب ذى الصيبغة )7( في ثاني كرومات البيريدينيوم pyridinium في وجود ثاني كلوروميثان -dichloromethane ١ #- الطريقة كما ذكر في العنصر oY وفيها يجرى إختزال المركب ذى الصيغة () بإستخدام بوروهيدريد الصوديوم sodium borohydride ثاني إيزوبيوتيل ألومينو هيدريد diisobutylaluminum hydride VY بوروهيدريد الليثيوم dlithium borohydride صوديوم مكرر؛ (”-ميثوكسي إيثوكسي) ألومنيوم هيدريد sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride © ليثيوم a gia sl هيدريد clithium aluminum hydride بوتاسيوم بوروهيدريد potassium borohydride 1 نيكل راني (Raney nickel روديوم rhodium [ هيدروجين hydrogen ١ بالليديوم palladium / هيدروجين hydrogen بلاتين [platinum هيدروجين chydrogen A روبيديوم rubidium | هيدروجين 07070880 أو روبيديوم rubidium -حسيليكا [silica 4 هيدروجين hydrogen ١ /- الطريقة كما ذكر فى العنصر 0“ وفيها يجرى إختزال المركب ذى الصيغة 77 بإستخدام ¥ بوروهيدريد الصوديوم -sodium borohydride ١ >- الطريقة كما ذكر فى العنصر oF وفيها يعالج المركب ذى الصيغة (A) باستخدام حامض " ثالث فلوروخليك trifluoroacetic acid للحصول على المركب ذو الصيغة )3( -٠١ ١ الطريقة كما ذكر فى العنصر oF وفيها يكون المركب ذى الصيغة (VA) هو الميثائول.methanol Y -١١ ١ الطريقة كما ذكر فى العنصر oF وفيها يعالج المركب 53( الصيغة )4( باستخدام ميثانول methanol Y فى وجود حامض هيدروكلوريد hydrochloric acid للحصول على المركب له 7 الصيغة ) Ye ). -١# ١ الطريقة كما ذكر فى العنصر © وفيها 18 Jie بنزويل benzoyl -١“ ١ الطريقة كما ذكر فى العنصر oF وفيها RY يمثل مجموعة acetyl Jil١ ؛١- الطريقة كما ذكر فى العنصر oF وفيها يتم تفاعل المركب ذى الصيغة )١١( مع حامض Y كربوكسيليك carboxylic acid و/ أو أنهيدريد anhydride فى وجود حامض كبريتيك sulfuric acid Y -١١ ١ الطريقة كما SS فى العنصر oF وفيها يعالج المركب ذى الصيغة (VY) بكلوريد " هيدروجين hydrogen chloride في ثاني كلوروميثان «dichloromethane هكسان حلقي cyclohexane Y أو كلوروفورم «chloroform ثم يعالج أيضاً بماء في أسيتونيتريل .acetonitrile Jugal عبارة عن مجموعة إيميدازول L وفيها Y الطريقة كما ذكر فى العنصر - ١ ١ ١ .imidazole sulfonyl Y -١١ ١ الطريقة كما ذكر فى العنصر ؟؛ وفيها تثم فلورة المركب ذى الصيغة ) V¢ ( بإستخدام Y فلوريد هيدروجين البوتاسيوم potassium hydrogen fluoride / حامض هيدروفلوريك hydrofluoric acid | بيريدين pyridine أو حامض هيدروفلوريك hydrofluoric acid / ثالث ¢ إثيل أمين triethylamine ( ١ الطريقة كما ذكر فى العنصر 31 وفيها تعالج إزالة حماية المركب ذى الصيغة (لا ~YA ١ .)١( ذو الصيغة L-FMAU للحصول على ammonia بالأمونيا " -١١ ١ الطريقة كما ذكر فى العنصر oF وفيها يتفاعل المركب ذى الصيغة )11( مع قاعدة ثيمين Y منشطة بسادس مثيل ثاني سيلازان -hexamethyldisilazane -*١ ١ الطريقة كما ذكر فى العنصر oF وفيها يتفاعل المركب ذى الصيغة )171( مع قاعدة ثيمين thymine 7 منشطة بسادس مثيل ثاني سيلازان hexamethyldisilazane / كبريتات الأمونيوم.ammonium sulfate ٠
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5348897P | 1997-07-23 | 1997-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98180771B1 true SA98180771B1 (ar) | 2006-10-29 |
Family
ID=21984622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98180771A SA98180771B1 (ar) | 1997-07-23 | 1998-01-04 | طريقة لتحضير -5-fluoro-2-'methy1-B-L-arabinosyluridine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6512107B2 (ar) |
| EP (2) | EP1327637B1 (ar) |
| KR (1) | KR100247505B1 (ar) |
| CN (1) | CN1113892C (ar) |
| AR (1) | AR009092A1 (ar) |
| AT (2) | ATE236187T1 (ar) |
| AU (1) | AU8758298A (ar) |
| BR (1) | BR9810804B1 (ar) |
| DE (2) | DE69812959T2 (ar) |
| DK (1) | DK1327637T3 (ar) |
| ES (2) | ES2195370T3 (ar) |
| ID (1) | ID20624A (ar) |
| IL (1) | IL121730A (ar) |
| IN (1) | IN186807B (ar) |
| MY (1) | MY117314A (ar) |
| PT (2) | PT1327637E (ar) |
| SA (1) | SA98180771B1 (ar) |
| SI (1) | SI1327637T1 (ar) |
| TR (1) | TR199701051A3 (ar) |
| TW (1) | TW434252B (ar) |
| WO (2) | WO1999005157A1 (ar) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW434252B (en) | 1997-07-23 | 2001-05-16 | Univ Georgia Res Found | Process for the preparation of 2'-fluoro-5-methyl-β-L-arabino-furanosyluridine |
| KR100449618B1 (ko) * | 1998-03-27 | 2004-11-16 | 부광약품 주식회사 | 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라노실유리딘의 제조방법 |
| US6462191B1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-10-08 | Air Products And Chemicals, Inc. | Synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-arabinose derivatives |
| US6870048B2 (en) * | 2001-03-30 | 2005-03-22 | Triangle Pharmaceuticals | Process for the preparation of 2'-halo-β-L-arabinofuranosyl nucleosides |
| KR100487992B1 (ko) * | 2001-10-25 | 2005-05-09 | 부광약품 주식회사 | 2'-플루오로-5-메틸-β-엘-아라비노푸라노실유리딘의 황유도체 |
| JP4651942B2 (ja) * | 2001-12-20 | 2011-03-16 | フアーマセツト・インコーポレイテッド | Ｅｂｖ及びｋｈｓｖ感染並びにそれに伴う異常細胞増殖の治療 |
| KR100976778B1 (ko) | 2003-04-17 | 2010-08-18 | 부광약품 주식회사 | 1-（2'-플루오로-베타-엘-아라비노푸라노실）티민의 황 유도체를 유효 활성 성분으로 하는 b형 간염 바이러스 치료제 |
| EP3109244B1 (en) | 2004-09-14 | 2019-03-06 | Gilead Pharmasset LLC | Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| BRPI0613796A2 (pt) * | 2005-06-07 | 2011-02-15 | Univ Yale | composicões farmacêuticas e seus usos, e métodos de tratamento de cáncer e outras condições ou estados patológicos, por meio do uso de clevudina (lfmau) e telbivudina (ldt) |
| PL2159224T3 (pl) | 2007-06-18 | 2012-12-31 | Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd | Tiazolilohydropirymidyny podstawione bromofenylem |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| MX2020008188A (es) | 2018-02-02 | 2020-11-18 | Maverix Oncology Inc | Conjugados de fármacos de molécula pequeña de monofosfato de gemcitabina. |
| CN109320564B (zh) * | 2018-10-26 | 2022-05-31 | 浙江晟格生物科技有限公司 | 一种l-来苏糖的制备工艺 |
| CN109467541A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-03-15 | 扬州工业职业技术学院 | 一种绿色合成克拉夫定药物中间体的方法 |
| CN109467583A (zh) * | 2018-11-17 | 2019-03-15 | 扬州工业职业技术学院 | 一种克拉夫定的绿色合成工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3714473A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose |
| WO1989007602A1 (en) | 1988-02-09 | 1989-08-24 | Allied-Signal Inc. | Solid catalysts for continuous interconversion of epimeric aldoses and aldose analogs |
| DE4002727A1 (de) * | 1990-01-31 | 1991-08-01 | Bayer Ag | Mischungen aus waessrigen polymerdispersionen |
| US5587362A (en) | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| US5808040A (en) | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| TW434252B (en) | 1997-07-23 | 2001-05-16 | Univ Georgia Res Found | Process for the preparation of 2'-fluoro-5-methyl-β-L-arabino-furanosyluridine |
-
1997
- 1997-08-16 TW TW086111816A patent/TW434252B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 WO PCT/IB1997/001254 patent/WO1999005157A1/en active Application Filing
- 1997-09-08 CN CN97116278A patent/CN1113892C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-10 IL IL12173097A patent/IL121730A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-13 MY MYPI97004259A patent/MY117314A/en unknown
- 1997-09-15 IN IN2616DE1997 patent/IN186807B/en unknown
- 1997-09-16 ID IDP973206A patent/ID20624A/id unknown
- 1997-09-25 AR ARP970104409A patent/AR009092A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-26 TR TR97/01051A patent/TR199701051A3/tr unknown
-
1998
- 1998-01-04 SA SA98180771A patent/SA98180771B1/ar unknown
- 1998-01-19 KR KR1019980001421A patent/KR100247505B1/ko active IP Right Grant
- 1998-07-23 PT PT03075945T patent/PT1327637E/pt unknown
- 1998-07-23 AU AU87582/98A patent/AU8758298A/en not_active Abandoned
- 1998-07-23 WO PCT/US1998/015375 patent/WO1999005158A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-23 SI SI9830792T patent/SI1327637T1/sl unknown
- 1998-07-23 EP EP03075945A patent/EP1327637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 ES ES98939087T patent/ES2195370T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 AT AT98939087T patent/ATE236187T1/de active
- 1998-07-23 DK DK03075945T patent/DK1327637T3/da active
- 1998-07-23 DE DE69812959T patent/DE69812959T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 US US09/121,294 patent/US6512107B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 EP EP98939087A patent/EP0998482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 PT PT98939087T patent/PT998482E/pt unknown
- 1998-07-23 ES ES03075945T patent/ES2249678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 BR BRPI9810804-2A patent/BR9810804B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 DE DE69831619T patent/DE69831619T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 AT AT03075945T patent/ATE304547T1/de active
-
2003
- 2003-01-24 US US10/351,222 patent/US6894159B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA98180771B1 (ar) | طريقة لتحضير -5-fluoro-2-'methy1-B-L-arabinosyluridine | |
| US6525191B1 (en) | Conformationally constrained L-nucleosides | |
| JP3379993B2 (ja) | アルファ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルスルホネートを製造する方法 | |
| FR2709754A1 (fr) | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. | |
| RU2361875C2 (ru) | СИНТЕЗ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ | |
| EP0638586B1 (en) | Nucleoside derivatives and methods for producing them | |
| NZ528575A (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| Pfundheller et al. | Oligonucleotides containing novel 4′‐C‐or 3′‐C‐(aminoalkyl)‐branched thymidines | |
| US4916218A (en) | 1-(β-D-xylofuranosyl)thymine derivatives | |
| EP1541581A1 (en) | 4 -thionucleotide | |
| JPH0656864A (ja) | ベータ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシル−アリールスルホネートの製造法 | |
| JP2009519325A (ja) | ２’、２’−ジフルオロヌクレオシドと中間体の製造プロセス | |
| US4983724A (en) | Inversion of 2,2-difluororibose to a 2,2-difluoroxylose and intermediates therefor | |
| JP4383126B2 (ja) | ４’−ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドの製造法 | |
| KR0163799B1 (ko) | 2'-데옥시-2'-플루오로코포르마이신과 이의 입체 이성체 | |
| JP4174895B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製法 | |
| CN118239997A (zh) | 4'-叠氮腺嘌呤核苷及其类似物的合成方法及其作为乙肝病毒cccDNA抑制剂的用途 | |
| RU2063976C1 (ru) | Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов | |
| JPH0826060B2 (ja) | １−（２−デオキシ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製造方法 | |
| JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 | |
| JPH02243690A (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造法 | |
| JPH08512317A (ja) | Ｄｎａポリメラーゼ基質としてのジデオキシフルクトヌクレオチドおよびデオキシフルクトヌクレオチド | |
| JPH0134233B2 (ar) | ||
| JPH0748284A (ja) | 高立体選択的重水素標識化法及び新規フラノース誘導体 | |
| IE920657A1 (en) | Processes for preparation of nucleoside derivatives |