ES2249502T3 - Procedimiento para la produccion de materiales compuestos antibioticos. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de materiales compuestos antibioticos.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de materiales compuestos antibióticos, caracterizado porque se utiliza una sal deformable plásticamente, que está constituida por al menos un componente catiónico de una base protonada de antibiótico, escogida entre los conjuntos de los antibióticos del tipo de aminoglicósidos, de los antibióticos del tipo de lincosamida y de los antibióticos del tipo de tetraciclina y por al menos un componente aniónico, escogido entre el conjunto de los carboxilatos alifáticos, alquilsulfatos, arilsulfatos, alquilarilsulfatos, cicloalquilsulfatos, alquilcicloalquilsulfatos, alquilsulfamatos, cicloalquilsulfamatos, alquilcicloalquilsulfamatos, alquilcicloalquilsulfamatos, arilsulfamatos, alquilarilsulfamatos, alquilsulfonatos, ácido graso-2- sulfonatos, arilsulfonatos, alquilarilsulfonatos, cicloalquilsulfonatos, alquilcicloalquilsulfonatos, alquildisulfatos, cicloalquildisulfatos, alquildisulfonatos, cicloalquildisulfonatos, arildisulfonatos, alquilarildisulfonatos, ariltrisulfonatos y alquilariltrisulfonatos, como agente aglutinante, eventualmente mediando adición de agua para la conformación de materiales compuestos.
Description
Procedimiento para la producción de materiales
compuestos antibióticos.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para la producción de materiales compuestos antibióticos, que se
pueden emplear como implantes para la medicina humana y veterinaria,
destinados al tratamiento de infecciones microbianas locales en los
tejidos duros y blandos.
Desde hace mucho tiempo es conocido que una
administración por vía sistémica de antibióticos va acompañada por
una serie de problemas. En el caso de la administración por vía
sistémica es frecuentemente necesario emplear unas dosis muy altas
de antibióticos, para que en el tejido infectado se consigan unas
concentraciones de antibióticos, que sean eficaces como
antimicrobianas. De esta manera se puede llegar, en particular en el
caso de los antibióticos del tipo de aminoglicósIdos y en el caso de
los antibióticos del tipo de tetraciclina, a graves daños en el
organismo por causa de su toxicidad para los riñones y los oídos.
Por tanto, ya desde hace decenios se persigue la idea de emplear
antibióticos en sistemas de liberación aplicables por vía local, o
bien de transformarlos a apropiadas formas de depósito. Para el
tratamiento de infecciones microbianas locales de los tejidos
blandos y duros en la medicina humana y veterinaria es importante,
en particular, que después de una dosis inicialmente alta de
antibióticos, se garantice una liberación de pequeñas cantidades de
antibióticos a lo largo de un período de tiempo de desde algunos
días hasta varias semanas, a fin de conseguir una destrucción lo más
amplia que sea posible de los microorganismos. Esto tiene una
importancia decisiva, sobre todo en el caso de infecciones de los
tejidos óseos, para una represión satisfactoria de las infecciones.
En este caso, son especialmente interesantes los materiales
compuestos que, junto a un efecto antibiótico, muestran también una
actividad osteoconductiva por causa de su composición química y de
su estructura.
Para la administración medicinal de sistemas
antibióticos de depósito, es necesario formular los correspondientes
antibióticos con apropiadas sustancias auxiliares a la forma de
fármacos y respectivamente implantes manipulables y almacenables.
Estos fármacos e implantes constituyen sistemas de materiales
compuestos a base de la respectiva sustancia activa y de las
sustancias auxiliares necesarias para la formulación. Estas
formulaciones se pueden encontrar en un estado de agregación tanto
líquido como sólido. Las formulaciones sólidas, en forma de cuerpos
moldeados, tabletas, granulados y polvos, requieren una suficiente
estabilidad mecánica. Para esto, es necesario unir la sustancia
activa y las sustancias auxiliares entre sí de una manera
mecánicamente estable. Esto se puede efectuar, por una parte,
mediante procesos químicos de endurecimiento de las sustancias
auxiliares y, por otra parte, mediante compresión de sustancias
auxiliares deformables plásticamente, que forman un material
compuesto bajo la acción de la presión.
Los sistemas antibióticos de depósito para el
tratamiento de infecciones locales son objeto de un gran número de
publicaciones y patentes, de las cuales aquí sólo se pueden citar
algunas a modo de ejemplo.
La fijación física de antibióticos mediando
utilización de materiales sintéticos no resorbibles fue el contenido
de una serie de patentes, de las cuales se exponen aquí solamente
algunas. Así, Klemm (K. Klemm: Surgical
synthetic-resin material and method of treating
osteomyelitis (Material quirúrgico de resina sintética y método para
el tratamiento de la osteomielitis). 13.05.1975, documento de
patente de los EE.UU. US 3.882.858) propone el tratamiento de la
osteomielitis con partículas de materiales sintéticos a base de
polimetacrilatos, poliacrilatos, así como sus copolímeros, que están
cargados con gentamicina u otros antibióticos. Klemm describe la
administración de Septopal (K. Klemm: Septopal - a new way of local
antibiotic therapy (Septopal - una nueva vía para la terapia local
con antibióticos). En T. J. G. Van Rens, F. H. Kayser (coordinadores
de edición), Local antibiotic Treatment in Osteomyelitis and
Soft-Tissue Infections (Tratamiento antibiótico
local en la osteomielitis y en infecciones de tejidos blandos),
Excerpta Medica, Amsterdam (1981) 24-31; K. Klemm:
Antibiotic beat chains (Cadenas pulsantes de antibióticos). Clin.
Orthop. Relat. Res. 295 (1993) 63-76). En este caso
se trata de cadenas a base de polimetacrilatos, disponibles
comercialmente, que liberan gentamicina. Heuser y Dingeldein
describen una composición sobre la base de antibióticos y un
poli(metacrilato o bien poliacrilato de metilo), a la que se
le han añadido aminoácidos como componentes adicionales (D. Heuser,
E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic
compositions containing amino acids (Composiciones antibióticas
sobre la base de resinas sintéticas, que contienen aminoácidos).
0.4.04.1980, documento US 4.191.740; D. Heuser, E. Dingeldein:
Synthetic resin-base, antibiotic compositions
containing amino acids. 11.11.1980, documento US 4.233.287). Además,
se integraron en cementos óseos también antibióticos, en particular
antibióticos del tipo de aminoglicósidos, (A. Gross, R. Schaefer, S.
Reiss: Bone cement compositions containing gentamicin (Composiciones
de cementos óseos que contienen gentamicina). 22.11.1977, documento
US 4.059.684; A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In
vitro studies (Antibióticos en un cemento óseo acrílico.
Estudios in vitro). J. Biomed. Mater. Res. 12 (1978) 679; R.
A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas:
Antibiotic-loaded acrylic cement (Cemento acrílico
cargado con antibióticos). J. Bone Joint Surg. 59B (1977)
200-205). Como agente aglutinante actúan en este
caso los polímeros que se forman al endurecer el cemento.
La formación de depósitos de antibióticos con
ayuda de materiales sintéticos resorbibles, en particular de
poliésteres de los ácidos
\alpha-hidroxi-carboxílicos, fue
asimismo objeto de una serie de publicaciones, de las cuales se
citarán aquí solamente algunas a modo de ejemplo. Sampath y
colaboradores proponen un sistema que libera gentamicina a base de
una poli-L-láctida y gentamicina,
que se preparaba mediante compresión de microcápsulas a base de una
poli-L-lactida y gentamicina (S. S.
Sampath, K. Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characterization
of biodegradable poly(-L-lactic acid) gentamicin
delivery sistems (Preparación y caracterización de sistemas
biodegradables de suministro de gentamicina a base un
poli(L-ácido láctico). Int. J. Pharmaceutics 78 (1992)
165-174). Este sistema muestra, en dependencia de la
cantidad empleada de gentamicina, una retardación no insignificante
de la liberación de la sustancia activa. En el caso de un sistema
similar, se aprovechó una
poli-D,L-lactida para la preparación
de microesferas que contenían una sustancia activa (R. Bodmeier, J.
W. McGinity: The preparation and evaluation of
drug-containing
poly(D,L-lactide) microspheres formed by
solvent evaporation method (Preparación y evaluación de microesferas
a base de una poli(D,L-lactida) que contienen
fármacos, formadas por un método de evaporación del disolvente).
Pharm. Res. 4 (1987) 465-471). Por Friess y Schlapp
se describen asimismo microparticulas a base de una polilactida, que
están revestidas con una mezcla de colágeno y sulfato de gentamicina
(W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of
gentamicin (Implantes avanzados para la liberación local de
gentamicina). Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000)
1.488). Estas microesferas revestidas mostraban solamente una
tendencia muy pequeña a retardar la liberación de gentamicina. Por
Schmidt y colaboradores se han propuesto cuerpos moldeados
resorbibles que contienen gentamicina (C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies,
F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release,
histocompatibility and biodegradation of gentamicin implants based
on lactic acid polymers and copolymers (Liberación in vivo/in
vitro de antibióticos, histocompatibilidad y biodegradación de
implantes de gentamicina sobre la base de polímeros y copolímeros de
ácido láctico). J. Control. Release 37 (1995)
83-94). Estos cuerpos se producían mediante
compresión de mezclas de sulfato de gentamicina y una
poli-L-lactida, de sulfato de
gentamicina y una poli-D,L-lactida,
y de sulfato de gentamicina y una
poli-D,L-lactida-co-glicolida.
Estas formulaciones de depósito liberaban aproximadamente un noventa
por ciento del antibiótico en el transcurso de veinticuatro
horas.
Junto a los sistemas que se basaban en materiales
sintéticos, se describieron también numerosos sistemas inorgánicos
con un efecto retardador. A continuación se hará referencia
brevemente a solamente algunos de los sistemas preparados con
sulfato de calcio. Así, por Randolph y colaboradores se describe un
sistema retardador, que se basa en la inclusión de sustancias
activas en una matriz de sulfato de calcio (D. A. Randolph, J. L.
Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release
matriz (Matriz de sulfato de calcio para liberación controlada).
15.09.1998, documento US 5.807.567). La preparación de estos
gránulos (pellets) de sulfato de calcio se efectúa en este caso
partiendo de una mezcla de \alpha-sulfato de
calcio hemihidrato, un aditivo y agua. El endurecimiento se efectúa
mediante formación de sulfato de calcio dihidrato. Turner y
colaboradores describen tabletas a base de sulfato de calcio, que
contienen tobramicina y que deben encontrar utilización para el
tratamiento de defectos medulares (T. M. Turner, R. M. Urban, S.
Gitelis, A. M. Lawrence-Smith, D. J. Hall: Delivery
of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large
medullary defect: Local and systemic effects (Suministro de
tobramicina utilizando tabletas de sulfato de calcio para injertar
un gran defecto medular: Efectos locales y sistémicos. Sixth World
Biomaterials Congress Transactions (2000) 767). Asimismo, se
describen unos sistemas similares de liberación a base de sulfato de
calcio, pero con sulfato de amikacina (D. W. Petersen, W.O. Haggard,
L.H. Morris, K. C. Richelsoph, J. E. Parr: Elution of amikacin from
calcium sulfate pellets: An in vitro study (Elución de
amikacina a partir de gránulos de sulfato de calcio: Un estudio
in vitro). Sixth Wolrd Biomaterials Congress Transactions
(2000) 767).
Hasta ahora, las sales difícilmente solubles de
los antibióticos del tipo de aminoglicósidos y de los antibióticos
del tipo de lincosamida encontraron una consideración relativamente
pequeña para la preparación de formulaciones de depósito. La
formación de sales o bien quelatos difícilmente solubles de los
antibióticos del tipo de tetraciclina pertenece desde hace decenios
al nivel general de conocimientos. Así, Folch Vázquez describe la
preparación de dodecilsulfato de tetraciclina por reacción de
hidrocloruro de tetraciclina con dodecilsulfato de sodio en agua (C.
Folch Vázquez: Tetracycline lauryl sulfate
(Lauril-sulfato de tetraciclina). 08.02.1966,
documento de patente española ES 3.309.402; C. Folch Vázquez:
Tetracycline derivatives (Derivados de tetraciclina). 09.01.1967,
documento de patente holandesa NL 6.609.490). Alternativamente, se
puede efectuar la preparación también partiendo de tetraciclina y
del ácido dodecilsulfúrico (C. Folch Vázquez: Tetracycline lauryl
sulfate (Lauril-sulfato de tetraciclina).
08.02.1966, documento ES 322.771). Además, también se propuso la
utilización de sulfamatos de tetraciclina para la terapia con
antibióticos (A. Jurado, J. M. Puigmartí: Antibiotic tetracycline
sulfamate and its derivatives (Sulfamato de tetraciclina antibiótico
y sus derivados). 27.10.1970, documento US 3.536.759; Anónimo:
Antibiotic tetracycline alkylsulfamates (Alquilsulfamatos de
tetraciclina antibióticos). 16.10.1969, documento ES 354.173; C.
Ciuro, A. Jurado: Stability of a tetracycline derivative
(Estabilidad de un derivado de tetraciclina). Afinidad 28 (292)
1971, 1.333-5). En el caso de los antibióticos del
tipo de aminoglicósidos se conoce en principio asimismo una serie de
sales difícilmente solubles. Así, en el caso de la gentamicina se
describió la preparación de sales difícilmente solubles que se basan
en ácidos grasos superiores, ácidos arilalquilcarboxílicos,
alquilsulfatos y alquilsulfonatos (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein:
Gentamycin and method of production (Gentamicina y un método de
producción). 16.07.1962, documento US 3.091.572). Son ejemplares
para ésta s las sales con gentamicina de ácido láurico, de ácido
esteárico, de ácido palmítico, de ácido oleico, de ácido
fenilbutírico, de ácido
naftaleno-1-carboxílico, de ácido
laurilsulfúrico y de ácido dodecilbencenosulfónico. Estas sales se
manifestaron en muchos casos como desventajosas, puesto que
constituyen sustancias hidrófobas de tipo ceroso, que obstaculizan
una utilización galénica. A pesar de todo, se sintetizaron sales con
ácidos grasos de gentamicina y de etamicina a partir de la base
libre o bien a partir de sus sales en agua a 50-80ºC
(H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger:
Sparingly - soluble salts of aminoglycosides and formations
containing them with inhibited substance-release
(Sales de aminoglicósidos escasamente solubles y formaciones que las
contienen con una liberación inhibida de sustancias). 28.12.1982,
documento de patente alemana DE 3.248.328) Estas sales de
antibióticos con ácidos grasos deben ser apropiadas como
formulaciones para inyección. Asimismo, se describió la preparación
de dodecilsulfato de gentamicina y su utilización en ungüentos y
cremas (C. Folch Vazquez: Gentamicin derivates (Derivados de
gentamicina). 29.10.1974, documento de patente belga BE 821.600). Un
perfeccionamiento más reciente lo constituyen fosfatos de
aminoglicósidos y flavonoides difícilmente solubles (H. Wahlig, E.
Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid
phosphate salts of aminoglycoside antibiotics (Sales fosfatos de
flavonoides con antibióticos del tipo de aminoglicósidos).
13.10.1986, documento US 4.617.293). Se describen las sales de los
semiésteres con ácido fosfórico de los derivados de hidroxiflavanos,
hidroxiflavenos, hidroxiflavanonas, hidroxiflavonas e
hidroxiflavilio. Se prefieren especialmente los derivados de las
flavanonas y de las flavonas. Estas sales difícilmente solubles
deben encontrar utilización como formulaciones de depósito. Así, por
ejemplo, estas sales se incorporan en velos de colágeno (H. Wahlig,
E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen
resorbable in the body (Masa moldeada de colágeno, medicinalmente
útil, resorbible en el cuerpo). 22.09.1981, documento US 4.291.013).
Además, se impregnaron también válvulas cardiacas artificiales con
estas sales difícilmente solubles de gentamicina, crobefato de
gentamicina (M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter:
Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for
treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis (Anillos de
costura para válvulas cardiacas impregnadas con antibióticos para el
tratamiento y la profilaxis de una endocarditis bacteriana).
Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1996)
1.432-1.437). En el caso de esta publicación es
interesante, en particular, el hecho de que se emplea una mezcla de
sulfato de gentamicina fácilmente soluble y de crobefato de
gentamicina difícilmente soluble. El objetivo era en este caso, por
una parte, después de la incorporación de los anillos para válvulas
cardiacas en el organismo o bien en un líquido modelo, conseguir una
alta concentración inicial de gentamicina por medio del sulfato de
gentamicina fácilmente soluble y, por otra parte, hacer posible por
medio del crobefato de gentamicina, difícilmente soluble, una
liberación de gentamicina durante un período de tiempo más
largo.
El presente invento está basado en la misión de
desarrollar un procedimiento para la preparación de materiales
compuestos antibióticos, que permita una fabricación sencilla y
barata de materiales compuestos, sin que sean necesarios agentes
aglutinantes inorgánicos u orgánicos, no antibióticos. Estos
materiales compuestos antibióticos se deben poder emplear como
implantes en el sector de la medicina humana y veterinaria, para el
tratamiento de infecciones microbianas locales en los tejidos óseos
y en los tejidos blandos. Además, el procedimiento que se ha de
desarrollar deberá ser aplicable no sólo para un antibiótico
especial, sino que se debería adecuar más bien para una serie de
antibióticos con una estructura similar.
El invento se basa en el sorprendente hallazgo de
que los sulfatos orgánicos, sulfonatos orgánicos y carboxilatos
alifáticos de los antibióticos del tipo de aminoglicósidos, del tipo
de lincosamida y del tipo de tetraciclina, en sí conocidos, que en
general constituyen sustancias hidrófobas de tipo ceroso, son
deformables plásticamente y tienen propiedades de agentes
aglutinantes. Se mostró que estas sales deformables plásticamente
forman materiales compuestos sólidos con materiales auxiliares,
mediando acción de presión. De esta manera es posible emplear estas
sales de antibióticos, deformables plásticamente, como agentes
aglutinantes en la preparación de materiales compuestos antibióticos
a partir de materiales inorgánicos y eventualmente materiales
orgánicos. Ya no son necesarios agentes aglutinantes adicionales
para garantizar la estabilidad de forma de los materiales
compuestos. De esta manera se pueden ahorrar costes y no existe
ningún problema eventual con la biocompatibilidad y la aptitud para
la resorción (resorbibilidad) de agentes aglutinantes inorgánicos
y/u orgánicos adicionales. La ventaja especial del agente
aglutinante conforme al invento para la preparación de materiales
compuestos antibióticos, que deben encontrar utilización para la
represión local de infecciones, consiste en que, después de la
incorporación en un medio acuoso de los materiales compuestos
producidos conforme al invento, se inicia una disolución del agente
aglutinante mediando liberación de antibióticos, teniendo lugar, con
una disolución creciente del agente aglutinante, una desintegración
simultánea de los materiales compuestos. Esto significa que, con una
liberación creciente de los antibióticos, aumenta también la
desintegración de los materiales compuestos.
El invento se basa además en el sorprendente
hallazgo de que los sulfatos orgánicos y sulfonatos orgánicos de los
antibióticos del tipo de aminoglicósidos, del tipo de lincosamida y
del tipo de tetraciclina, en sí conocidos, se forman en presencia de
componentes inorgánicos de materiales compuestos, y eventualmente de
componentes orgánicos de materiales compuestos, por acción de agua
durante la conformación de los cuerpos moldeados a partir de formas
de sales de antibióticos solubles en agua, usuales en el comercio,
tales como, por ejemplo, los sulfatos, por reacción con sulfatos y
sulfonatos orgánicos solubles en agua. Por medio de esta formación
in situ de las sales deformables plásticamente, ya no es
necesaria una síntesis por separado de las sales. De esta manera se
pueden ahorrar unas caras etapas de síntesis y purificación.
Es conforme al invento el hecho de que se utiliza
una sal deformable plásticamente, que está constituida a base de al
menos un componente catiónico de una base protonada de antibiótico,
escogida entre los conjuntos de los antibióticos del tipo de
aminoglicósidos, los antibióticos del tipo de lincosamida y los
antibióticos del tipo de tetraciclina, y de al menos un componente
aniónico escogido entre el conjunto de los carboxilatos alifáticos,
alquilsulfatos, arilsulfatos, alquilarilsulfatos,
cicloalquilsulfatos, alquilcicloalquilsulfatos, alquilsulfamatos,
cicloalquilsulfamatos, alquilcicloalquilsulfamatos, arilsulfamatos,
alquilarilsulfamatos, alquilsulfonatos, ácido
graso-2-sulfonatos, arilsulfonatos,
alquilarilsulfonatos, cicloalquilsulfonatos,
alquilcicloalquilsulfonatos, alquildisulfatos,
cicloalquildisulfatos, alquildisulfonatos, cicloalquildisulfonatos,
arildisulfonatos, alquilarildisulfonatos, ariltrisulfonatos y
alquilariltrisulfonatos, como agente aglutinante, eventualmente
mediando adición de agua para la conformación de los materiales
compuestos, en particular por prensado, extrusión, laminación,
calandrado y molienda.
Las siguientes formas de realización se han
acreditado en la práctica.
Además es conforme al invento el hecho de que,
como componente aniónico escogido entre el conjunto de los
alquilsulfatos, se utilizan especialmente dodecilsulfato,
tetradecilsulfato, hexadecilsulfato, octadecilsulfonato y
docosanolsulfato.
Es conforme al invento el hecho de que como
componente aniónico escogido entre el conjunto de los
alquilsulfonatos se prefieren dodecilsulfonato, hexadecilsulfonato y
octadecilsulfonato.
También es conforme al invento el hecho de que
como componente aniónico se utilizan carboxilatos alifáticos, que
contienen de 12 a 30 átomos de carbono.
Es conforme al invento el hecho de que como
componente aniónico escogido entre el conjunto de los carboxilatos
alifáticos se utilizan palmitato, estearato y behenilato.
Es conforme al invento el hecho de que la sal
deformable plásticamente se sintetiza antes del proceso de
conformación.
Es conforme al invento el hecho de que la sal
deformable plásticamente se forma durante la conformación de los
materiales compuestos por incorporación de agua en una mezcla
consistente en componentes inorgánicos de materiales compuestos,
eventualmente en componentes orgánicos de materiales compuestos, en
uno o varios representantes de los antibióticos del tipo de
aminoglicósidos y/o de los antibióticos del tipo de lincosamida y/o
de los antibióticos del tipo de tetraciclina, que se presentan en la
forma de sulfato, en la forma de hidrocloruro, en la forma de
hidrobromuro y en la forma de fosfato, y en uno o varios
representantes de los alquilsulfatos, arilsulfatos,
alquilarilsulfatos, cicloalquilsulfatos, alquilcicloalquilsulfatos,
alquilsulfamatos, cicloalquilsulfamatos,
alquilcicloalquilsulfamatos, arilsulfamatos, alquilarilsulfamatos,
alquilsulfonatos, ácido
graso-2-sulfonatos, arilsulfonatos,
alquilarilsulfonatos, cicloalquilsulfonatos,
alquilcicloalquilsulfonatos, alquildisulfatos,
cicloalquildisulfatos, alquildisulfonatos, cicloalquildisulfonatos,
arildisulfonatos, alquilarildisulfonatos, ariltrisulfonatos y
alquilariltrisulfonatos, que se presentan en la forma de la sal de
sodio y/o en la forma de la sal de potasio y/o en la forma de la sal
de amonio, y/o en la forma de la sal de trialquilamonio, y/o en la
forma de la sal de dialquilamonio, y/o en la forma de la sal de
monoalquilamonio, y/o en la forma de la sal de triarilamonio, y/o en
la forma de la sal de diarilamonio, y/o en la forma de la sal de
arilamonio, y/o en la forma de la sal de alquildiarilamonio, y/o en
la forma de la sal de dialquilarilamonio, y/o en la forma de la sal
de tricicloalquilamonio, y/o en la forma de la sal de
dicicloalquilamonio, y/o en la forma de la sal de
monocicloalquilamonio, y/o en la forma de la sal de
alquildicicloalquilamonio, y/o en la forma de la sal de
dialquilcicloalquilamonio.
Es conforme al invento el hecho de que los
alquilsulfatos, arilsulfatos, alquilarilsulfatos,
cicloalquilsulfatos y alquilcicloalquilsulfatos son semiésteres de
ácido sulfúrico.
También es conforme al invento el hecho de que
como alquilsulfatos se prefieren dodecilsulfato de sodio,
tetradecilsulfato de sodio, hexadecilsulfato de sodio y
octadecilsulfato de sodio.
Es conforme al invento el hecho de que como
alquilsulfonatos se prefieren especialmente dodecilsulfonato de
sodio, hexadecilsulfonato de sodio y octadecilsulfonato de
sodio.
Además es conforme al invento el hecho de que
como alquilarilsulfonato se prefiere en particular el
dodecilbencilsulfonato de sodio.
Es conforme al invento el hecho de que entre el
conjunto de los antibióticos del tipo de aminoglicósidos se
prefieren alomicina, amicetina, amikacina, apramicina, bekanamicina,
betamicina, butirosina, destomicina, dibekacina,
dihidroestreptomicina, flambamicina, fortimicina A, fortimicina B,
framicetina, gentamicina, hikizimicina, homomicina, hibrimicina,
higromicina B, kanamicina, kasuhamicina, lividomicina,
minosaminoicina, neomicina, netilmicina, paromomicina,
parvulomicina, puromicina A, ribostamicina, rimocidina, ristosamina,
ristomicina, sagamicina, sisomicina, sorbistina, espectinomicina,
estreptomicina, tobramicina, tunicamicina y verdamicina.
Es conforme al invento el hecho de que entre el
conjunto de los antibióticos del tipo de lincosamida se prefieren
clindamicina y lincomicina.
Es conforme al invento el hecho de que entre el
conjunto de los antibióticos del tipo de tetraciclina se prefieren
tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina,
desmetil-clorotetraciclina, metaciclina,
doxiciclina, rolitetraciclina y minociclina.
También es conforme al invento el hecho de que
como componentes inorgánicos de materiales compuestos se utilizan
preferiblemente carbonato de calcio, carbonato de magnesio,
hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio,
sulfato de calcio, sulfato de calcio hemihidrato, sulfato de calcio
dihidrato, fosfato de tricalcio, fosfato de tetracalcio,
hidrógeno-fosfato de calcio,
hidrógeno-fosfato de calcio dihidrato,
hidroxilapatita, fluoroapatita, vidrio resorbible, cerámica vítrea
resorbible y sus mezclas.
Además es conforme al invento el hecho de que los
componentes inorgánicos de materiales compuestos se utilizan en
forma de polvos y/o granulados.
Además, es conforme al invento el hecho de que
como componentes orgánicos de materiales compuestos se utilizan
preferiblemente almidón, celulosa, quitina, quitosana, gelatina,
colágeno, poli(ésteres de ácido metacrílico), poli(ésteres de ácido
acrílico), poli(alcohol vinílico), poli(cloruro de
vinilo), poli(cloruro de vinilideno) y
poli(tetrafluoroetileno) y sus mezclas.
\newpage
Es conforme al invento el hecho de que como
componentes orgánicos de materiales compuestos se utilizan
antibióticos fácilmente solubles en agua.
También es conforme al invento el hecho de que en
los materiales compuestos la proporción en masa de la sal deformable
plásticamente es de 0,1 a 98 tantos por ciento en masa.
Es conforme al invento el hecho de que los
materiales compuestos se moldean para dar cuerpos moldeados,
granulados y polvos.
Es conforme al invento el hecho de que los
materiales compuestos son deformables plásticamente.
Se encuentra asimismo dentro del sentido del
invento el hecho de que los materiales compuestos se prefieren en
forma de pastas. De esta manera es posible amasar los materiales
compuestos e introducirlos por modelación en defectos de tejidos
duros infectados.
Además es conforme al invento el hecho de que los
materiales compuestos se aplican como un revestimiento sobre
implantes resorbibles y sobre implantes no resorbibles.
El objeto del presente invento se ha de ilustrar
más detalladamente con ayuda de los siguientes Ejemplos 1 y 2.
Se prepara por molienda una mezcla de 25 mg de
sulfato de gentamicina (700 U/mg, de Fluka), 50 mg de
pentaquis-dodecilsulfato de gentamicina y 1.425 mg
de sulfato de calcio dihidrato (de Fluka). En cada caso 200 mg de
esta mezcla se comprimen con una prensa a una presión de 5 toneladas
en el intervalo de dos minutos para dar cuerpos moldeados estables,
en forma de discos, con un diámetro de 13 mm.
Se prepara por molienda una mezcla de 25 mg de
sulfato de gentamicina (700 U/mg, de Fluka), 48 mg de
pentaquis-dodecilsulfonato de gentamicina y 1.427 mg
de hidrógeno-fosfato de calcio (de Fluka). En cada
caso 200 mg de esta mezcla se comprimen con una prensa a una presión
de 5 toneladas en el transcurso de dos minutos para dar cuerpos
moldeados estables, en forma de discos, con un diámetro de 13
mm.
Los cuerpos moldeados producidos en los Ejemplos
1 y 2 se incorporaron en una solución fisiológica de cloruro de
sodio y se almacenaron en ésta a 37ºC durante un período de tiempo
de doce días, a fin de determinar la liberación retardada de
antibióticos. La toma de muestras se efectuó después de unos
períodos de tiempo de almacenamiento de 1, 3, 6, 9 y 12 días. La
determinación del valor de los antibióticos se llevó a cabo con un
ensayo de difusión en agar mediando utilización de Bacillus
subtilis ATCC 6633 como germen de ensayo (los resultados, véanse
en la Tab. 1).
| Liberación acumulada de gentamicina [% en masa] | |||||
| Ejemplo | Período de tiempo de almacenamiento [d] | ||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | |
| 1 | 73 | 84 | 90 | 95 | 100 |
| 2 | 55 | 76 | 87 | 97 | 100 |
Claims (21)
1. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos, caracterizado porque se
utiliza una sal deformable plásticamente, que está constituida por
al menos un componente catiónico de una base protonada de
antibiótico, escogida entre los conjuntos de los antibióticos del
tipo de aminoglicósidos, de los antibióticos del tipo de lincosamida
y de los antibióticos del tipo de tetraciclina y por al menos un
componente aniónico, escogido entre el conjunto de los carboxilatos
alifáticos, alquilsulfatos, arilsulfatos, alquilarilsulfatos,
cicloalquilsulfatos, alquilcicloalquilsulfatos, alquilsulfamatos,
cicloalquilsulfamatos, alquilcicloalquilsulfamatos,
alquilcicloalquilsulfamatos, arilsulfamatos, alquilarilsulfamatos,
alquilsulfonatos, ácido
graso-2-sulfonatos, arilsulfonatos,
alquilarilsulfonatos, cicloalquilsulfonatos,
alquilcicloalquilsulfonatos, alquildisulfatos,
cicloalquildisulfatos, alquildisulfonatos, cicloalquildisulfonatos,
arildisulfonatos, alquilarildisulfonatos, ariltrisulfonatos y
alquilariltrisulfonatos, como agente aglutinante, eventualmente
mediando adición de agua para la conformación de materiales
compuestos.
2. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque la conformación se realiza mediante
prensado y/o extrusión y/o laminación y/o calandrado y/o
molienda.
3. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque como componente
aniónico escogido entre el conjunto de los alquilsulfatos se
utilizan en particular dodecilsulfato, tetradecilsulfato,
hexadecilsulfato, octadecilsulfonato y docosanolsulfato.
4. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque como componente
aniónico escogido entre el conjunto de los alquilsulfonatos se
utilizan dodecilsulfonato, hexadecilsulfonato y
octadecilsulfonato.
5. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque como componente
aniónico se utilizan especialmente carboxilatos alifáticos, que
tienen de 12 a 30 átomos de carbono.
6. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque como componente
aniónico escogido entre el conjunto de los carboxilatos alifáticos
se utilizan palmitato, estearato y behenilato.
7. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sal
deformable plásticamente se sintetiza antes del proceso de
conformación.
8. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque la sal deformable plásticamente se
forma durante la conformación de los materiales compuestos mediante
incorporación de agua en una mezcla consistente en componentes
inorgánicos de materiales compuestos, eventualmente componentes
orgánicos de materiales compuestos, en uno o varios representantes
de los antibióticos del tipo de aminoglicósidos y/o de los
antibióticos del tipo de lincosamida y/o de antibióticos del tipo de
tetraciclina, que se presentan en la forma de sulfato, en la forma
de hidrocloruro, en la forma de hidrobromuro y en la forma de
fosfato, y de uno o varios representantes de los alquilsulfatos,
arilsulfatos, alquilarilsulfatos, cicloalquilsulfatos,
alquilcicloalquilsulfatos, alquilsulfamatos, cicloalquilsulfamatos,
alquil-cicloalquilsulfamatos, arilsulfamatos,
alquilarilsulfamatos, alquilsulfonatos, ácido
graso-2-sulfonatos, arilsulfonatos,
alquilarilsulfonatos, cicloalquilsulfonatos,
alquilcicloalquil-sulfonatos, alquildisulfatos,
cicloalquildisulfatos, alquildisulfonatos, cicloalquildisulfonatos,
arildisulfonatos, alquilarildisulfonatos, ariltrisulfonatos y
alquilariltrisulfonatos, que se presentan en la forma de la sal de
sodio y/o en la forma de la sal de potasio y/o en la forma de la sal
de amonio, y/o en la forma de la sal de trialquilamonio, y/o en la
forma de la sal de dialquilamonio, y/o en la forma de la sal de
monoalquilamonio, y/o en la forma de la sal de triarilamonio, y/o en
la forma de la sal de diarilamonio, y/o en la forma de la sal de
arilamonio, y/o en la forma de la sal de alquildiarilamonio, y/o en
la forma de la sal de dialquilarilamonio, y/o en la forma de la sal
de tricicloalquilamonio, y/o en la forma de la sal de
dicicloalquilamonio, y/o en la forma de la sal de
monocicloalquilamonio, y/o en la forma de la sal de
alquildicicloalquilamonio, y/o en la forma de la sal de
dialquilcicloalquilamonio.
9. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 2 u 8, caracterizado porque los
alquilsulfatos, arilsulfatos, alquilarilsulfatos,
cicloalquilsulfatos y alquilcicloalquilsulfatos son semiésteres de
ácido sulfúrico.
10. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1, 2, 8 ó 9, caracterizado porque como
alquilsulfatos se utilizan dodecilsulfato de sodio,
tetradecilsulfato de sodio, hexadecilsulfato de sodio y
octadecilsulfato de sodio.
11. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 2 u 8, caracterizado porque como
alquilsulfonatos se utilizan dodecilsulfonato de sodio,
hexadecilsulfonato de sodio y octadecilsulfonato de sodio.
12. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a
2 u 8, caracterizado porque como alquilarilsulfonato se
utiliza especialmente el dodecilbencilsulfonato de sodio.
13. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque como
componentes inorgánicos de materiales compuestos se utilizan
carbonato de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de calcio,
hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de calcio, sulfato
de calcio hemihidrato, sulfato de calcio dihidrato, fosfato de
tricalcio, fosfato de tetracalcio, hidrógeno-fosfato
de calcio, hidrógeno-fosfato de calcio dihidrato,
hidroxilapatita, fluoroapatita, vidrio resorbible, cerámica vítrea
resorbible y sus mezclas.
14. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque los componentes
inorgánicos de materiales compuestos se utilizan en forma de polvos
y/o granulados.
15. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque como
componentes orgánicos de materiales compuestos se utilizan
preferiblemente almidón, celulosa, quitina, quitosana, gelatina,
colágeno, poli(ésteres de ácido metacrílico), poli(ésteres de ácido
acrílico), poli(alcohol vinílico), poli(cloruro de
vinilo), poli(cloruro de vinilideno),
poli(tetrafluoroetileno), cera de abejas, cera de carnauba,
triglicéridos y sus mezclas.
16. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque como
componentes orgánicos de materiales compuestos se utilizan
antibióticos que eventualmente son fácilmente solubles en agua.
17. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque en los
materiales compuestos la proporción en masa de la sal deformable
plásticamente es de 0,1 a 98 tantos por ciento en masa.
18. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque los materiales
compuestos se moldean para dar cuerpos moldeados, granulados y
polvos.
19. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque los materiales
compuestos son deformables plásticamente.
20. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 17 ó 19, caracterizado porque los
materiales compuestos se utilizan en forma de pastas.
21. Procedimiento para la preparación de
materiales compuestos antibióticos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque los materiales
compuestos se aplican como un revestimiento sobre implantes
resorbibles y sobre implantes no resorbibles.
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