CZ2002869A3 - Způsob výroby antibiotických kompozitů - Google Patents
Způsob výroby antibiotických kompozitů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002869A3 CZ2002869A3 CZ2002869A CZ2002869A CZ2002869A3 CZ 2002869 A3 CZ2002869 A3 CZ 2002869A3 CZ 2002869 A CZ2002869 A CZ 2002869A CZ 2002869 A CZ2002869 A CZ 2002869A CZ 2002869 A3 CZ2002869 A3 CZ 2002869A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- antibiotic
- production
- composites according
- composite
- Prior art date
Links
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 61
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- -1 aliphatic carboxylates Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 24
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 10
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 3
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KBAFDSIZQYCDPK-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O KBAFDSIZQYCDPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J calcium sulfate hemihydrate Chemical compound O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 238000003490 calendering Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- COHIUILBPQNABR-UHFFFAOYSA-N dodecyl phenylmethanesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 COHIUILBPQNABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 239000002241 glass-ceramic Substances 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid, monooctadecyl ester Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 claims 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 1
- LGFIRJFZBSYRDL-UHFFFAOYSA-N docosyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LGFIRJFZBSYRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052587 fluorapatite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N octadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical group OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 claims 1
- MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N tetradecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 abstract 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 35
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 34
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 11
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 11
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 11
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 11
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 2
- ZPNGGFGGDUNMSP-FMZCEJRJSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O ZPNGGFGGDUNMSP-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDNVYHWHCVTDIV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]-n-[1-[5-[5-(dimethylamino)-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound CC1OC(N2C(N=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C(C)(N)CO)=CC=3)C=C2)=O)CCC1OC1OC(C)C(N(C)C)C(O)C1O HDNVYHWHCVTDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 2
- 229950006581 crobefate Drugs 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- XEQLFNPSYWZPOW-NUOYRARPSA-N (2r)-4-amino-n-[(1r,2s,3r,4r,5s)-5-amino-4-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)NC(=O)[C@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N XEQLFNPSYWZPOW-NUOYRARPSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSNPQPAROIFBP-NDHCZCPUSA-N (z)-2-amino-n-[(2s,3s,4r,5r)-5-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C(/N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO UKSNPQPAROIFBP-NDHCZCPUSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFVFIZSXKRBRL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenyl-3h-chromen-4-one Chemical class C1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1(O)C1=CC=CC=C1 ABFVFIZSXKRBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDWYKQLFQQIDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-ol Chemical class C1CC2=CC=CC=C2OC1(O)C1=CC=CC=C1 JGDWYKQLFQQIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 3-hydroxy-N-[(3R,6S,7R,10S,13S,16S,22R,24R)-24-hydroxy-7,11,13,17,20-pentamethyl-16-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-3-(2-methylpropyl)-2,5,9,12,15,18,21-heptaoxo-10-phenyl-8-oxa-1,4,11,14,17,20-hexazabicyclo[20.3.0]pentacosan-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical class CC(C)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]2C[C@@H](O)CN2C1=O)c1ccccc1 SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(aminomethyl)-6-[4,6-diamino-3-[4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxyoxane-3,4-diol Chemical compound NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)C(O)C(CO)O2)O)C(N)CC1N SKKLOUVUUNMCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930183180 Butirosin Natural products 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N Dihydrostreptomycin Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC)C1OC1C(CO)(O)C(C)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- IHGNORNGVOUHBM-UHFFFAOYSA-N Flambamycin Natural products COCC1OC(OC2C(C3OC4(OC3CO2)C2OCOC2C(O)(C(C)O4)C(C)=O)OC(=O)C(C)C)C(OC)C(O)C1OC(C1O)OC(C)C(OC)C1OC(C(C1(C)O2)O)OC(C)C1OC2(OC1C)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC(=O)C1=C(C)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1OC IHGNORNGVOUHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183998 Lividomycin Natural products 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- ARLZGEXVMUDUQZ-UHFFFAOYSA-N O.O.[Ca] Chemical compound O.O.[Ca] ARLZGEXVMUDUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N Rimocidin Natural products C1C(C(C(O)C2)C(O)=O)OC2(O)CC(O)CCCC(=O)CC(O)C(CC)C(=O)OC(CCC)CC=CC=CC=CC=CC1OC1OC(C)C(O)C(N)C1O AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186799 Sorbistin Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJWHTJURZPAPG-CFNSFCSXSA-N [(1r,2r,4r,6s)-4-[(2r,2'r,3's,3ar,4r,4'r,6s,7s,7ar)-6-[(2r,3r,4r,5r,6s)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-6-[(2r,3as,3'ar,6s,6'r,7r,7's,7ar,7'ar)-7'-acetyl-7'-hydroxy-6'-methyl-7-(2-methylpropanoyloxy)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,4'-6,7a-dih Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C[C@H](C[C@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)C[C@]2(O[C@@H]3[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@@]3(C)O2)O)O[C@H]2[C@@H](OC)[C@@H](O)O[C@H]([C@@H]2O)O[C@H]2[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H]4O[C@]5(O[C@H]4CO3)[C@@H]3OCO[C@H]3[C@@](O)([C@@H](C)O5)C(C)=O)OC(=O)C(C)C)O[C@@H]2COC)O[C@@H]1C)C(=O)C1=C(C)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1OC ATJWHTJURZPAPG-CFNSFCSXSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012459 agar diffusion assay Methods 0.000 description 1
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HDNVYHWHCVTDIV-AUHWTNQGSA-N amicetin Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](O[C@@H]1C)N1C(N=C(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)C(C)(N)CO)=CC=2)C=C1)=O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H]1O HDNVYHWHCVTDIV-AUHWTNQGSA-N 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004527 butirosin Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N dihydrostreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 1
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950003076 lividomycin Drugs 0.000 description 1
- DBLVDAUGBTYDFR-SWMBIRFSSA-N lividomycin A Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@H]1O)O[C@H]1O[C@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1N)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)CN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C[C@H]1N DBLVDAUGBTYDFR-SWMBIRFSSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAJGPKPIKRBHZ-BOPCDOEQSA-N n-[(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4r,5s)-1,4-diamino-2,5,6-trihydroxyhexan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]([C@@H](O)CN)[C@H](N)[C@H](O)CO)[C@H](O)[C@H]1O UWAJGPKPIKRBHZ-BOPCDOEQSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N neoviridogrisein-II Chemical class CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 231100000828 respiratory toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005009 rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M sodium tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)CCC(CC(C)C)OS([O-])(=O)=O FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVPADSYHPKIYAH-UHFFFAOYSA-M sodium;docosyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O CVPADSYHPKIYAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby antibiotických kompozitů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu výroby antibiotických kompozitů, které mohou být aplikovány jako implantáty pro humánní a veterinární medicínu k ošetřování lokálních mikrobiálních infekcí ve tvrdé a měkké tkáni.
Dosavadní stav techniky
Je dlouho známo, že systemická aplikace antibiotik je postihována řadou problémů. Při systemické aplikaci je často nutné nasadit relativně vysoké dávky antibiotik, aby v infikované tkáni mohly být dosaženy antimikrobiálně účinné koncentrace antibiotika. Tím, zejména u antibiotik amidoglykosidového typu a u antibiotik tetracyklinového typu, může vzhledem k jejich nefrotoxicitě resp. ototoxicitě dojít k závažným poškozením organizmu. Proto byla již po desetiletí sledována idea nasazovat antibiotika v lokálně aplikovatelných systémech uvolňování respektive převést je do vhodných depotních forem. Pro ošetřování lokálních mikrobiálních infekcí mškké a tvrdé tkáně v humánní a veterinární medicíně je zejména důležité, že po počáteční vysoké dávce antibiotika je zajišťováno uvolňování malých množství antibiotika v časovém údobí od dnů do více týdnů, aby se dosáhlo co možná dalekosáhlého usmrcení mikroorganizmů. To má především u infekcí kostní tkáně pro úspěšné potlačení infekce rozhodující význam. Při tom jsou zvlášť zajímavé takové kompozity, které vedle antibiotického působení vykazují na základě svého chemického složení a své struktury také osteokonduktivní účinnost.
Pro medicínské použití antibiotických depotních systémů je potřebné formulovat odpovídající antibiotika s vhodnými pomocnými látkami na farmaka respektive implantáty použitelné ke zpracovávání a schopné skladování. Tato farmaka a implantáty představují kompozitní systémy z příslušné účinné látky a z pomocných látek potřebných k formulaci. Tyto formulace se mohou vyskytovat v agregovaném stavu jak kapalném, tak tuhém. Tuhé formulace ve formě tvarovek, tablet, granulátů a prášků vyžadují dostatečnou mechanickou stabilitu. K tomu je nutné účinnou látku a pomocné látky navzájem stabilně spojit. To může probíhat na jedné straně chemickými vytvrzovacími pochody pomocných látek a na druhé straně • · • · • · · · • * e· ·· ·· ·· ·· ···· slisováním plasticky tvarovatelných pomocných látek , které se působením tlaku spojují.
Antibiotické depotní systémy k ošetřování lokálních infekcí jsou předmětem velikého počtu sdělení a patentů, z nichž zde mohou být jako příklad referovány jen některé.
Fysikální fixace antibiotik při použití neresorbovatelných plastických hmot byla obsahem řady patentů, z nichž zde budou uvedeny jenom některé. Tak Klemm (K. Klemm: Surgical resin-material and method of treating osteomyelitis, 13.05.1975, US 3 882. 858) navrhuje ošetřování osteomyelitidy plastovými částicemi z polymethakrylátu a polyakrylátu stejně. tak, jako z jejich kopolymerů, které jsou naplněny gentamycinem nebo jiným antibiotikem. Klemm popisuje aplikaci septopalu [K. Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy v T.J.G. Van Rens, F. H. Kayser (editoři), Local Antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica Amsterdam (1981) 24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains, Clin. Orthop. Relat. Res. 295, 63-76 (1993)]. Jedná se při tom o komerčně dostupné, gentamycin uvolňující řetězce z polymethakrylátu. Heuser a Dingeldein popisují kompozici na bázi antibiotika a polymethakrylátu respektive polyakrylátu, ke které jsou jako dodatečná komponenta přidány aminokyseliny (D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 04.04.1980, US 4191 740; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 11.11.1980, US 4 233,287). Dále byla také antibiotika, zejména aminoglykosidová antibiotika, začleněna do kostního cementu [A. Gross, R. Schaefer.S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamycin. 22.11.1977, US 4 059,684; A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies, J. Biomed. Mater. Res, 12, 679 (1978); R.A. Elson, A.E. Jephott, D.B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement, J. Bone Joint Surg., 59B, 200-205 (1977)]. Jako pojivo zde působí polymery vznikající při vytvrzování cementu.
Vytváření depotů antibiotik pomocí resorbovatelných syntetických hmot, zejména polyesterů kyselin α-hydroxykarboxylových, bylo rovněž předmětem řady publikací, z nichž zde rovněž budou uvedeny jako příklady jen některé. Sampath a spol. navrhují gentamycin uvolňující systém, sestávající z poly-L-laktidu a gentamycinu, který byl vyroben slisováním poly-L-laktidu a gentamycinu do mikrokapslí [S.S. Sampath, K. Garvin, D.H. Robinson: Preparation and characterization of biodegradable poly(-L-lactic acid) gentamicin delivery systems, • · · · ·· · ··· ·· ·· ···· ·· · · · · · ···· ··· ·· ·
Int. J. Pharmaceutics 78, 165-174 (1992)]. Tento systém vykazuje v závislosti na vsazeném množství gentamycinu nikoliv nepatrné prodloužení uvolňování účinné látky. U podobného systému byl poly-D,L-laktid použit k vyrobení účinnou látku obsahujících mikrosfér [R. Bodmeier, J.W. McGinity: The preparation and evaluation of drug-containing poly-(D.L-lactide) microspheres formed by solvent evaporation method. Pharm. Res. 4, 485-471 (1987)]. Friess a Schlapp popisují rovněž mikročástice z polylaktidu, které jsou potaženy kolagenem s gentamycin sulfátem [W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488]. Tyto potahované mikrosféry vykazují jen velice malou tendenci zpomalovat uvolňování gentamycinu. Schmidtem a spol. byly-navrženy gentamycin obsahující útvary [C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release, histocompatibility and biodegradation of gentamicin implants based on lactic acid polymers and copolymers, J. Control. Release 37, 83-94 (1995)]. Tyto útvary byly vytvořeny slisováním směsí gentamycin sulfát/poly-L-laktid, gentamycin sulfát/poly-D.L-laktid a kopolymer gentamycin sulfát/ poly-D.L-laktid a glykolid. Tyto depotní preparáty uvolňují asi devadesát procent antibiotika během čtyřiadvaceti hodin.
Vedle syáémů založených na plastických hmotách, byly popsány i četné anorganické systémy s protrahovaným účinkem. V následujícím budou jako příklady krátce popsány jen některé systémy připravené se síranem vápenatým. Tak Randolph a spol. popisují protrahovaný systém, který spočívá na uzavření účinných látek v matrici síranu vápenatého (D. A. Randolph, J. L. Negři, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfáte controlled release matrix. 15.09.1998, US 5 807 567). Výroba těchto pelet síranu vápenatého při tom vychází ze směsi hem i hydrátu a-kalciumsulfátu, hemihydrátu β-kalcium-sulfátu, aditiva a vody. Vytvrzení probíhá vytvářením dihydrátu síranu vápenatého. Turner a spol. popisují tablety ze síranu vápenatého, které obsahují tobramycin a mají být používány při ošetřování medulárních defektů [T.M. Turner, R.M. Urban, S. Gitelis, A.M. Lawrence-Smith, D.J. Halí: Delivery of tobramycin using calcium sulfáte tablets to graft a large medullary defect: Local and systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767]. Podobné systémy pro uvolňování ze síranu vápenatého, avšak se síranem amikacinu, jsou popisovány rovněž [D.V. Petersen, W.O. Haggard, L.H. Morris, Richelsoph, J.E. Parr: Elution of amikacin form calcium sulfáte pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767].
• * · · • · · · ··· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· ····
Až dosud vzbudily těžko rozpustné soli aminoglykosidových antibiotik, tetracykl i nových antibiotik a linkosamidových antibiotik pro výrobu depotních preparátů poměrně malou pozornost. Tvorba těžko rozpustných solí, respektive chelátů antibiotik tetracykl inového typu je již po desetiletí obecně známým poznatkem. Tak Folch Vazquez popisuje přípravu tetracyklin-dodecylsulfátu konversí hydrochloridu tetracyklinu s dodecylsulfátem sodným ve vodě (C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfáte. 08.02.1966, ES 3 309 402; C. Folch Vazquez: Tetracycline derivatives. 09,01,1967, NL 6609490). Alternativně může probíhat příprava také vycházeje z tetracyklinu a kyseliny dodecylsírové (C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfáte. 08.02.1966, ES 332 771). Dále bylo pro antibiotickou terapii také navrženo použití tetracyklin-sulfamátů [A. Jurando, J.M. Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970, US 3 536 759; Anonym: Antibiotic tetracycline alkylsulfamates 16.10.1969, ES 354 173; C. Ciuro, A. Jurado: Stability of a tetracycline derivative. Afinidad 28 (292), 1333-5 (1971)]. Principiálně je rovněž známa řada těžko rozpustných solí u aminoglykosidových antibiotik. Tak byla u gentamycinu popsána příprava těžko rozpustných solí založená na vyšších mastných kyselinách, kyselinách arylalkanových, alkylsulfátech a arylsulfonátech (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962, US 3.091 572). Příkladem pro to jsou soli gentamycinu s kyselinou laurovou, kyselinou stearovou, kyselinou palmitovou, kyselinou olejovou, kyselinou fenylmáselnou, kyselinou naftalen-1-karboxylovou, kyselinou laurylsírovou a kyselinou dodecylbenzensulfonovou. Tyto soli se častokrát ukázaly jako nevýhodné, protože představují voskovité, hydrofobní substance, které brání galenickému použití. Přesto byly syntetizovány soli mastných kyselin s gentamycinem a s etamycinem z volné zásady případně z jejich solí ve vodě při 5080°C (H. Voege, P. Stadler, H.J. Zeiler, S. Samaan, K.G. Metzger: Sparingly-soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited substancerelease. 28.12.1982, DE 3 248 328). Tyto soli antibiotik a mastných kyselin mají být vhodné jako injekční preparáty. Příprava gentamycin-dodecylsulfátu a jeho použití v mastích a krémech bylo rovněž popsáno (C. Folch Vazquez: Gentamycin derivates. 29.10.1974, BE 821 600). Novější vývoj představují těžko rozpustné aminoglykosidflavonoid-fosfáty (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Ort, W. Rogalski: Flavonoid salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10. 1986, US 4-617,293). Jsou popisovány soli poloesterů kyseliny fosforečné derivátů hydroxyflavanů,
hydroxyflavenů, hydroxyflavanonů a hydroxyflavium deriváty. Preferovány jsou zejména deriváty flavanonů a flavonů. Tyto těžko rozpustné soli mají být používány jako depotní preparáty. Tyto soli jsou vpravovány na příklad do kolagenového rouna (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09.1981, US 4 291 013). Těmito těžko rozpustnými solemi gentamycinu a gentamycin-crobefatu byly pak dále impregnovány také srdeční chlopně [M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40 (6), 1432-1437 (1996)]. U této publikace je zvláště zajímavé, že je aplikována směs ze snadno rozpustného gentamycin-sulfátu a těžko rozpustného gentamycin-crobefatu. Cílem při tom bylo, že se po vložení srdeční chlopně do organizmu případně do modelové kapaliny dosahuje vysoké počáteční koncentrace gentamycinu pomocí snadno rozpustného gentamycin-sulfátu na straně jedné, a že na druhé straně je vlivem relativně těžko rozpustného gentamycincrobefatu umožněno uvolňování gentamycinu po delší časový úsek.
Podstata vynálezu
Úkolem předkládaného vynálezu je vyvinout způsob výroby antibiotických kompozitu, který dovolí cenově příznivé zhotovování kompozitů, bez toho, že by byla nezbytná anorganická nebo organická pojivá. Tyto antibiotické kompozity mají být aplikovány jako implantáty v oblasti humánní a veterinární medicíny při ošetřování lokálních mikrobiálních infekcí v kostní a měkké tkáni. Dále pak nemá být vyvíjený způsob výroby použitelný jen pro speciální antibiotikum, ale má být vhodný spíše pro řadu antibiotik podobné struktury.
Vynález spočívá na překvapujícím nálezu, že o sobě známé organické sulfáty, organické sulfonáty a alifatické karboxyláty antibiotik aminoglykosidového typu, linkosamidového typu a tetracyklinového typu, které obvykle představují voskovité substance, jsou plasticky tvarovatelné a vykazují vlastnosti pojiv. Ukázalo se, že tyto plasticky tvarovatelné soli s pomocnými látkami při působení tlaku tvoří tuhé kompozice. Tím je umožněno tyto plasticky tvarovatelné soli antibiotik použít jako pojivá při výrobě antibiotických kompozitů z anorganických či případně organických materiálů. Dodatečná pojivá k zajištění tvarové stability kompozitů již nejsou nutná. Tím mohou být ušetřeny náklady a nevznikají žádné eventuální problémy s i
·· ·· · · · ·» · • « · · · « · ···· · · * · « » biokompabilitou a resorbovatelností dodatečných anorganických a/nebo organických pojiv. Zvláštní výhoda pojivá pro výrobu antibiotických kompozitů podle vynálezu, které mají být používány k aplikaci při lokálním potírání infekce, tkví v tom, že po vnesení podle vynálezu připravených kompozitů do vodného prostředí nastává rozpouštění pojivá za uvolňování antibiotika, při čemž s přibývajícím rozpouštěním pojivá dochází k současnému rozpadu kompozitu. To znamená, že s přibývajícím uvolňováním antibiotika přibývá také rozpad kompozitu.
Vynález spočívá dále na překvapujícím nálezu, že se o sobě známé organické sulfáty a organické sulfonáty antibiotik aminoglykosidového typu, linkosamidového typu a tetracyklinového typu vytvoří v přítomnosti anorganických komponent kompozitu a případně organických komponent kompozitu působením vody při formování tvarovek z obchodně běžných, ve vodě rozpustných forem solí antibiotik, jako na příklad sulfátů, při přeměně se sulfáty a sulfonáty rozpustnými ve vodě. Tímto vytvořením plasticky tvarovatelných solí in šitu není již separátní syntéza solí nutná. Tím mohou být ušetřeny nákladově náročné syntetické a rafinační kroky.
Je podle vynálezu, že plasticky tvarovatelná sůl, která se skládá alespoň z jedné kationtové komponenty protonizované baze antibiotika ze skupin aminoglykosidových antibiotik, linkosamidových antibiotik a tetracyklinových antibiotik a alespoň jedné aniontové komponenty ze skupiny alifatických karboxylátů, alkylsulfátů, arylsulfátů, alkylarylsulfátů, cykloalkylsulfátů, alkylcykloalkylsulfátů, alkylsulfamátů, cykloalkylsulfamátů, alkyicykloalkylsulfamátů, arylsulfamátů, alkylarylsulfamátů, alkylsulfonátů, 2-sulfonátů mastných kyselin, arylsulfonátů, alkylarylsulfonátů, cykloalkylsulfonátů, alkylcykloalkylsulfonátů, alkyldisulfátů, cykloalkyldisulfátů, alkyldisulfonátů, cykloalkyldisulfonátů, aryldisulfonátů, alkylaryldisulfonátů, aryltrisulfonátů a alkylaryltrisulfonátů, je, případně za přimíšení vody používána jako pojivo pro fixaci anorganických součástí kompozitu, a/nebo případně organických součástí kompozitu a při tvarování kompozitu zejména lisováním, vytlačováním, válcováním, kalandrováním, a mletím.
Následující formy provádění še v praxi osvědčily.
Podle vynálezu je dále, že jako aniontová komponenta ze skupiny alkylsulfátů jsou preferovány zejména dodecylsulfát sodný, tetradecylsulfát sodný, hexadecylsulfát sodný, oktadecylsulfát sodný a dokosanylsulfát sodný.
··· · • ••0 0* · *·00 • 0 00 000 0 0 ·
0 00 0 0 e φ e ' φ 00
00 0 0 ·0 00 0000
Podle vynálezu je, že jako aniontová komponenta ze skupiny alkylsulfonátů jsou preferovány zejména dodecylsulfonát sodný, hexadecylsulfonát sodný, a oktadecylsulfonát sodný.
Podle vynálezu je také, že jako aniontová komponenta jsou používány alifatické karboxyláty, které obsahují 12 až 30 uhlíkových atomů.
Podle vynálezu je, že jako aniontová komponenta ze skupiny alifatických karboxylátů jsou používány palmitát, stearát a behenát.
Podle vynálezu je, že před procesem formování je syntetizována plasticky tvarovatelná sůl.
Podle vynálezu je, že plasticky tvarovatelná sůl během procesu formování kompozitů se tvoří vnesením vody do směsí skládající se z anorganických součástí kompozitu, případně z organických součástí kompozitu, jednoho nebo více zástupců aminoglykosidových antibiotik, a/nebo linkosamidových antibiotik,a/nebo tetracyklinových antibiotik, které existují ve formě síranu, ve formě hydrochloridu, ve formě bromidu a ve formě fosforečnanu a jednoho nebo více zástupců alkylsulfátů, arylsulfátů, alkylarylsulfátů, cykloalkylsulfátů, alkylcykloalkylsulfátů, alkylsulfamátů, cykloalkylsulfamátů, alkylcykloalkylsulfamátů, arylsulfamátů, alkylarylsulfamátů, alkylsulfonátů, 2-sulfonátů mastných kyselin, arylsulfonátů, alkylarylsulfonátů, cykloalkylsulfonátů, alkylcykloalkylsulfonátů, alkyldisulfátů, cykloalkyldisulfátů, alkyldisulfonátů, cykloalkyldisulfonátů, aryldisulfonátů, alkylaryldisulfonátů, aryltrisulfonátů a alkylaryltrisulfonátů, které jsou ve formě sodné soli a/nebo ve formě draselné soli, a/nebo ve formě amoniové soli, a/nebo ve formě trialkylamoniové soli, a/nebo ve formě dialkylamoniové soli, a/nebo ve formě monoalkylamoniové soli, a/nebo ve formě triarylamoniové soli, a/nebo ve formě diarylamoniové soli, a/nebo ve formě arylamoniové soli, a/nebo ve formě alkyldiarylamoniové soli, a/nebo ve formě dialkylarylamoniové soli, a/nebo ve formě tricykloalkylamoniové soli, a/nebo ve formě dicykloalkylamoniové soli, a/nebo ve formě monocykloalkylamoniové soli, a/nebo ve formě alkyldicykloalkylamoniové soli, a/nebo ve formě dialkylcykloalkylamoniové soli.
Podle vynálezu je, že alkylsulfáty, arylsulfáty, alkylarylsulfáty, cykloalkylsulfáty a alkylcykloalkylsulfáty jsou ve formě poloesterů kyseliny sírové.
Podle vynálezu také je, že jako alkylsulfáty jsou preferovány dodecylsulfát sodný, hexadecylsulfát sodný, a oktadecylsulfát sodný.
Podle vynálezu je, že jako alkylsulfonáty jsou preferovány dodecylsulfonát sodný, hexadecylsulfonát sodný, a oktadecylsulfonát sodný.
Podle vynálezu dále je, že jako alkylarylsulfonáty je preferován zejména dodecylbenzylsulfonát sodný.
Podle vynálezu je, že ze skupiny aminoglykosidových antibiotik jsou preferovány allomycin, amicetin, amikacin, apramycin, bekanamycin, betamycin, butirosin, destomycin, dibekacin, dihydrostreptomycin, flambamycin, fortimycin A, fortimycin B, framycetin, gentamicin, hikizimycin, homomycin, hybrimycin, hygromycin B, kanamycin, kasuhamycin, lividomycin, minosaminoycin, neomycin, netilmicin, paromomycin, parvulomycin, puromycin A, ribostamycin, rimocidin, ristosamín, ristomycin, sagamycin, sisomicin, sorbistin, spectinomycin, streptomycin, tobramycin, tunicamycin, verdamycin.
Podle vynálezu je, že ze skupiny linkosamidových antibiotik jsou preferovány klindamycin a linkomycin.
Podle vynálezu je, že ze skupiny tetracyklinových antibiotik je dávána přednost tetracyklinu, chlortetracyklinu, oxytetracyklinu, demethylchlortetracyklinu, methacyklinu, doxycyklinu, rolitetracyklinu a minocyklinu.
Podle vynálezu také je, že jako anorganické součásti kompozitu jsou přednostně používány uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, oxid hořečnatý, síran vápenatý, hemihydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého, fosforečnan trivápenatý, fosforečnan tetravápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého hydroxoapatit, fiuoroapatit, resorbovatelné sklo, resorbovatelná skleněná keramika, a jejich směsi.
Dále je podle vynálezu, že anorganické-součásti kompozitu jsou používány ve formě prášků a/nebo granulátů.
Mimo to je podle vynálezu, že jako organické součásti kompozitu jsou přednostně používány škrob, celulosa, chitin, chitosan, kolagen, estery kyseliny polymethakrylové, estery kyseliny polyakrylové, polyvinylalkohol, polyvinylchlorid, polyvinylídenchlorid a polytetrafluorethylen a jejich směsi.
Podle vynálezu je, že jako organická složka kompozitu jsou používána ve vodě snadno rozpustná antibiotika.
Podle vynálezu je také, že hmotnostní podíl plasticky formovatelné soli v kompozitech činí 0,1 až 98 hmotnostních procent.
Podle vynálezu je, že kompozity jsou formovány na tvarovky, granuláty a prášky.
4 4» 4 4 44 4 4 44 44 · 4 4 44 4 4444
44 444 4· 4
Podle vynálezu je, že kompozity jsou plasticky tvarovatelné.
Ve smyslu vynálezu rovněž je, že je dávána přednost kompozitům ve formě pasty. Tak je možné kompozity hníst a zamodelovávat do infikovaných defektů ve tvrdé tkáni.
Dále je podle vynálezu, že kompozity jsou nanášeny jako povlak na resorbovatelné implantáty a na neresorbovatelné implantáty.
Předmět předkládaného vynálezu mají být blíže objasnit pomocí následující příklady 1-2.
• to ·· »· to to « to · · ···· to· • · · · « · · to· ·· · ·
Příklady provedení vynálezu
Výroba přípravků antibiotika/antibiotik
Příklad 1
Semletím se připraví směs 25 mg gentamycin-sulfátu (700 U/mg, Fluka), 50 mg gentamycin-pentakis-dodecylsulfátu, 1425 mg dihydrátu síranu vápenatého (Fluka). Právě 200 mg této směsi se vytlačí lisem při tlaku 5 tun během dvou minut do stabilních tvarovek kotoučovité formy s průměrem 13 mm.
Příklad 2
Semletím se připraví směs 25 mg gentamycin-sulfátu (700 U/mg, Fluka), 48 mg gentamycin-pentakis-dodecylsulfátu, 1427 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého (Fluka). Právě 200 mg této směsi se vytlačí lisem při tlaku 5 tun během dvou minut do stabilních tvarovek kotoučovité formy s průměrem 13 mm.
Pokusy o uvolňování antibiotik
V příkladech 1 a 2 připravené tvarovky byly vneseny do fysiologického roztoku kuchyňské soli a v něm byly uchovávány při 37°C po dobu dvanácti dnů, ke stanovování protrahovaného uvolňování antibiotik. Odebírání vzorků probíhalo po 1, 3, 6, 9 a 12 dnech doby uchovávání. Stanovení hodnoty antibiotik bylo prováděno agarovým difuzním testem za použití Bacillus subtilis ATCC 6633 jako testovacího zárodku (výsledky jsou v Tab. 1).
·· ···· «· ·· • · · · ·· · · · · « • · ·· · · · ·· * d d ·♦····· · · · β · • II ··········· ·· ·· «· ·· ·· ····
Tabulka 1
Kumulované uvolňování gentamycinu ze zkušebních vzorků z příkladů 1 a 2 v závislosti na době uchovávání ve fysiologickém roztoku kuchyňské soli při 37°C.
| Kumulované uvolňování gentamycinu [hm. %] | |||||
| Doba uložení [d] | |||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | |
| 1 | 73 | 84 | 90 | 95 | 100 |
| 2 | 55 | 76 | 87 | 97 | 100 |
····
44 • 4 4 4
4 4
4 4
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY-a44 ·· • · · · • · ·· • 4 · ·1. Způsob výroby antibiotických kompozitů vyznačující se tím, že plasticky tvarovatelná sůl, která je vytvořena alespoň z jedné kationtové komponenty protonizované baze antibiotika ze skupin aminoglykosidových antibiotik, linkosamidových antibiotik a tetracyklinových antibiotik a alespoň jedné aniontové komponenty ze skupiny alifatických karboxylátů, alkylsulfátů, arylsulfátů, alkylarylsulfátů, cykloalkylsulfátů, alkylcykloalkylsulfátů, alkylsulfamátů, cykloalkylsulfamátů, alkylcykloalkylsulfamátů, arylsulfamátů, alkylarylsulfamátů, alkylsulfonátů, 2-sulfonátů mastných kyselin, arylsulfonátů, alkylarylsulfonátů, cykloalkylsulfonátů, alkylcykloalkylsulfonátů, alkyldisulfátů, cykloalkyldisulfátů, alkyldisulfonátů, cykloalkyldisulfonátů, aryldisulfonátů, alkylaryldisulfonátů, aryltrisulfonátů a alkylaryltrisulfonátů, je při tvarování kompozitu, případně za přídavku vody, používána jako pojivo pro fixaci anorganických součástí kompozitu, a/nebo případně organických součástí kompozitu.
- 2. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle nárokuj vyznačující se tím, že tvarování se uskutečňuje lisováním, a/nebo vytlačováním, a/nebo válcováním, a/nebo kalandrováním, a/nebo válcováním.
- 3. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že jako aniontová komponenta jsou ze skupiny alkylsulfátů používány zvláště dodecylsulfát, tetradecylsulfát, hexadecylsulfát, oktadecylsulfát a dokosanylsulfát.
- 4. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že jako aniontová komponenta jsou ze skupiny alkylsulfonátů používány zvláště dodecylsulfonát, tetradecylsulfonát, a oktadecylsulfonát.
- 5. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že jako aniontová komponenta jsou používány zejména alifatické karboxyláty, které obsahují 12 až 30 uhlíkových atomů.φφ φφφφ • φ • φ · φ φφ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ φφφφ
- 6. Způsob výroby antibiotických kompozitu podle některého z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že jako aniontová komponenta jsou ze skupiny alifatických karboxylátů používány palmitát, stearát a behenát.
- 7. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že plasticky tvarovatelná sůl je syntetizována před procesem formování.
- 8. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle nároku 1 vyznačující se tím, že plasticky tvarovatelná sůl je během procesu formování kompozitů vytvářena vnesením vody do směsi skládající se z anorganických součástí kompozitu, případně z organických součástí kompozitu, jednoho nebo více zástupců aminoglykosidových antibiotik, a/nebo linkosamidových antibiotik, a/nebo tetracyklinových antibiotik, které jsou ve formě síranu, ve formě hydrochloridu, ve formě hydrobromidu a ve formě fosforečnanu, a jednoho nebo více zástupců alkylsulfátů, arylsulfátů, alkylarylsulfátů, cykloalkylsulfátů, alkylcykloalkylsulfátů, alkylsulfamátů, cykloalkylsulfamátů, alkylcykloalkylsulfamátů, arylsulfamátů, alkylarylsulfamátů, alkylsulfonátů, 2-sulfonátů mastných kyselin, arylsulfonátů, alkylarylsulfonátů, cykloalkylsulfonátú, alkylcykloalkylsulfonátů, alkyldisulfátů, cykloalkyldisulfátů, alkyldisulfonátů, cykloalkyldisulfonátů, aryldisulfonátů, alkylaryldisulfonátů, aryltrisulfonátů a alkylaryltrisulfonátů, které jsou ve formě sodné soli a/nebo ve formě draselné soli, a/nebo ve formě amoniové soli, a/nebo ve formě trialkylamoniové soli, a/nebo ve formě dialkylamoniové soli, a/nebo ve formě monoalkylamoniové soli, a/nebo ve formě triarylamoniové soli, a/nebo ve formě diarylamoniové soli, a/nebo ve formě arylamoniové soli, a/nebo ve formě alkyldiarylamoniové soli, a/nebo ve formě dialkylarylamoniové soli, a/nebo ve formě tricykloalkylamoniové soli, a/nebo ve formě dicykloalkylamoniové soli, a/nebo ve formě monocykloalkylamoniové soli, a/nebo ve formě alkyldicykloalkylamoniové soli, a/nebo ve formě dialkylcykloalkylamoniové soli.
- 9. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 2 nebo 8 vyznačující se tím, že alkylsulfáty, arylsulfáty, alkylarylsulfáty, cykloalkylsulfáty a alkylcykloalkylsulfáty jsou ve formě poloesterů kyseliny sírové.ΜΜ 4444 • ♦44 44 4 4 4 « 4 44 44 444 ·4 44 44 444 4 444 4 * ♦ 44444444444 ·♦ 44 44 44 ·· 4444
- 10. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1, 2, 8 nebo 9 vyznačující se tím, že jako alkylsulfáty jsou použity dodecylsulfát sodný, hexadecylsulfát sodný, a oktadecylsulfát sodný.
- 11. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 2 nebo 8 vyznačující se tím, že jako alkylsulfonáty jsou použity dodecylsulfonát sodný, hexadecylsulfonát sodný, a oktadecylsulfonát sodný.
- 12. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 2 nebo 8 vyznačující se tím, že jako alkylarylsulfonát je použit zejména dodecylbenzylsulfonát sodný.
- 13. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že jako anorganické součásti kompozitu jsou používány uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, oxid hořečnatý, síran vápenatý, hemihydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého, fosforečnan trivápenatý, fosforečnan tetravápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého hydroxoapatit, fluoroapatit, resorbovatelné sklo, resorbovatelné skleněná keramika, a jejich směsi.
- 14. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 13 vyznačující se tím, že anorganické součásti kompozitu jsou používány ve formě prášků nebo granulátů.
- 15. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že jako organické součásti kompozitu jsou přednostně používány škrob, celulosa, chitin, chitosan, želatina, kolagen, estery kyseliny polymethakrylové, estery kyseliny polyakrylové, polyvinylalkohol, polyvinylchlorid, polyvinylidenchlorid, polytetrafluorethylen, včelí vosk, karnaumbový vosk, triglyceridy a jejich směsi.•4 444444 444 4 4 4 4 • 4 44 44 4 4 4 4 44 4 4 4 44 4 4 444 44 • 4 4 4 44 4 44 4 4 4 44 4 4 444 44*4
- 16. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že jako organická složka kompozitu jsou používána ve vodě snadno rozpustná antibiotika.
- 17. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 16 vyznačující se tím, že hmotnostní podíl plasticky tvarovatelné soli v kompozitech činí 0,1 až 98 hmotnostních procent.
- 18. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že kompozity jsou formovány na tvarovky, granuláty a prášky.
- 19. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že kompozity jsou plasticky tvarovatelné.
- 20. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 17 nebo 19 vyzná č u j ící se tím, že kompozity jsou použity ve formě past.
- 21. Způsob výroby antibiotických kompozitů podle některého z nároků 1 až 20 vyznačující se tím, že kompozity jsúu nanášeny jako povlak na resorbovatelné implantáty a na neresorbovatelné implantáty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10114364A DE10114364A1 (de) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002869A3 true CZ2002869A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=7678771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002869A CZ2002869A3 (cs) | 2001-03-22 | 2002-03-08 | Způsob výroby antibiotických kompozitů |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6942877B2 (cs) |
| EP (1) | EP1243255B1 (cs) |
| JP (1) | JP3950721B2 (cs) |
| CN (1) | CN1221248C (cs) |
| AT (1) | ATE311860T1 (cs) |
| AU (1) | AU766912B2 (cs) |
| BG (1) | BG65499B1 (cs) |
| BR (1) | BR0201224A (cs) |
| CA (1) | CA2378436C (cs) |
| CZ (1) | CZ2002869A3 (cs) |
| DE (2) | DE10114364A1 (cs) |
| DK (1) | DK1243255T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200156A (cs) |
| ES (1) | ES2249502T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20053449B (cs) |
| HR (1) | HRP20020239B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0201044A2 (cs) |
| IL (1) | IL148637A (cs) |
| MD (1) | MD2517C2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003004A (cs) |
| NO (1) | NO20021391L (cs) |
| NZ (1) | NZ517919A (cs) |
| PL (1) | PL204984B1 (cs) |
| RU (1) | RU2241490C2 (cs) |
| SA (1) | SA02230035B1 (cs) |
| SK (1) | SK286868B6 (cs) |
| UA (1) | UA71992C2 (cs) |
| YU (1) | YU18002A (cs) |
| ZA (1) | ZA200202256B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10114245A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung |
| DE10227935B4 (de) | 2002-06-21 | 2007-10-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer antibiotische Beschichtung von porösen Körpern sowie Verwendung |
| DE10307103A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10318991A1 (de) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg | Poröser Körper mit antibiotischer Beschichtung, Verfahren zur Herstellung sowie Verwendung |
| DE102004060666B3 (de) | 2004-12-15 | 2006-03-30 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotikum/Antibiotika enthaltendes Knochenersatzmaterial mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
| DE102005002703C5 (de) * | 2005-01-19 | 2013-07-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotische Beschichtung von Implantaten sowie Verfahren zur antibiotischen Beschichtung |
| DE102005061290B4 (de) * | 2005-12-20 | 2021-03-18 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Antibiotikum-/Antibiotika-Partikeln und deren Verwendung |
| US9603941B2 (en) * | 2006-01-24 | 2017-03-28 | Minghui Chai | Method of preparing dendritic drugs |
| DE102006007245A1 (de) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Heraeus Kulzer Gmbh | Implantatmaterial |
| BRPI0602372B8 (pt) | 2006-05-18 | 2021-06-22 | Einco Biomaterial Ltda | processo de preparação de compósitos em base de biocerâmicas e polímeros biodegradáveis e produto derivado |
| WO2008006083A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Surmodics, Inc. | Beaded wound spacer device |
| US20080063681A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-13 | Ebi, L.P. | Therapeutic bone replacement material |
| ATE421956T1 (de) * | 2006-09-19 | 2009-02-15 | Leibniz Inst Naturstoff Forsch | Antibiotikum maduraphthalazin-salze mit verzögerter wirkstofffreigabe des wirkstoffs und deren verwendung |
| DE102006060938A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Wolter, Dietmar F., Prof. Dr. | Materialdepot zur Abgabe eines antibakteriellen Wirkstoffmaterials |
| DE102007039871A1 (de) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Friedrich-Baur-Gmbh | Weichgewebe-Implantat mit antibakterieller Wirkung |
| CA2888241C (en) | 2012-10-16 | 2020-12-29 | Surmodics, Inc. | Wound packing device and methods |
| RU2535067C1 (ru) * | 2013-08-19 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова" | Биоинтегрируемый композитный материал и способ формирования покрытия на изделиях медицинского назначения с использованием биоинтегрируемого композитного материала |
| US10201457B2 (en) | 2014-08-01 | 2019-02-12 | Surmodics, Inc. | Wound packing device with nanotextured surface |
| CN106721083A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 驻马店华中正大有限公司 | 一种土霉素预混剂及其制备方法 |
| RU2729025C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова" Минздрава России) | Способ хирургического лечения гнойно-воспалительных процессов костных и мягкотканых структур опорно-двигательной системы пациента с использованием мягких спейсеров, импрегнированных антибактериальными средствами |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE115001C (cs) | ||||
| US1059684A (en) * | 1912-09-20 | 1913-04-22 | Eagle Lock Co | Multiple-key lock. |
| US3022286A (en) * | 1959-12-14 | 1962-02-20 | S B Penick And Company | Process for preparing higher fatty acid salts of neomycin |
| US3091572A (en) * | 1962-07-16 | 1963-05-28 | Schering Corp | Gentamycin and method of production |
| GB1046332A (en) * | 1963-03-04 | 1966-10-19 | Upjohn Co | Salts of the antibiotic lincomycin |
| ES315101A1 (es) * | 1965-07-08 | 1966-01-01 | Folch Vazquez Conrado | Procedimiento de preparaciën de nuevos derivados de tetraciclina |
| FR6476M (cs) * | 1967-06-06 | 1968-11-18 | ||
| DE2320373B2 (de) | 1973-04-21 | 1978-04-06 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als chirurgisches Kunststoffmaterial |
| US3883858A (en) * | 1973-12-17 | 1975-05-13 | Ampex | Magnetoresistive readout transducer for sensing magnetic domains in thin film memories |
| FR2272680B1 (cs) * | 1974-05-29 | 1978-07-21 | Hosbon Sa Lab | |
| DE2511122B2 (de) * | 1975-03-14 | 1977-06-08 | Vorprodukt fuer die zubereitung von knochenzement | |
| AR216922A1 (es) | 1976-11-11 | 1980-02-15 | Merck Patent Gmbh | Procedimiento para la fabricacion de un medio quirurgico |
| DE2843963A1 (de) | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| DE3206725A1 (de) | 1981-05-13 | 1982-12-02 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika |
| JPS5943520B2 (ja) * | 1981-10-16 | 1984-10-22 | 富士化成株式会社 | 乾式掃除剤 |
| DE3248328A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwerloesliche salze von aminoglykosiden sowie diese enthaltende formulierungen mit verzoegerter wirkstoff-freigabe |
| US6077822A (en) * | 1993-09-14 | 2000-06-20 | Dumex-Alpharma A/S | Drug salts |
| DE4404018A1 (de) * | 1994-02-09 | 1995-08-10 | Merck Patent Gmbh | Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat |
| WO1995027517A1 (fr) | 1994-04-06 | 1995-10-19 | Lyzion Australia Pty. Ltd. | Preparation pharmaceutique pour application locale, et procede de fabrication |
| US5614206A (en) * | 1995-03-07 | 1997-03-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate |
| US5670142A (en) | 1996-07-08 | 1997-09-23 | Donald Neudecker | Treatment for itch of chicken pox |
| DE19713229A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Merck Patent Gmbh | Antibiotikumhaltige Knochenzementpaste |
| US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
-
2001
- 2001-03-22 DE DE10114364A patent/DE10114364A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-13 MD MDA20020074A patent/MD2517C2/ro not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 GE GE4982A patent/GEP20053449B/en unknown
- 2002-02-27 BG BG106457A patent/BG65499B1/bg unknown
- 2002-03-06 AT AT02005025T patent/ATE311860T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-06 DE DE50205147T patent/DE50205147D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-06 ES ES02005025T patent/ES2249502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-06 DK DK02005025T patent/DK1243255T3/da active
- 2002-03-06 EP EP02005025A patent/EP1243255B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-08 CZ CZ2002869A patent/CZ2002869A3/cs unknown
- 2002-03-12 IL IL148637A patent/IL148637A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 YU YU18002A patent/YU18002A/sh unknown
- 2002-03-19 SK SK394-2002A patent/SK286868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 US US10/100,843 patent/US6942877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 JP JP2002076627A patent/JP3950721B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 MX MXPA02003004A patent/MXPA02003004A/es active IP Right Grant
- 2002-03-20 ZA ZA200202256A patent/ZA200202256B/xx unknown
- 2002-03-20 NO NO20021391A patent/NO20021391L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 PL PL352923A patent/PL204984B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 HR HR20020239A patent/HRP20020239B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 HU HU0201044A patent/HUP0201044A2/hu unknown
- 2002-03-21 AU AU27557/02A patent/AU766912B2/en not_active Ceased
- 2002-03-21 NZ NZ517919A patent/NZ517919A/en unknown
- 2002-03-21 RU RU2002107211/15A patent/RU2241490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 UA UA2002032261A patent/UA71992C2/uk unknown
- 2002-03-22 CN CNB021079765A patent/CN1221248C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 BR BR0201224-3A patent/BR0201224A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 EE EEP200200156A patent/EE200200156A/xx unknown
- 2002-03-22 CA CA002378436A patent/CA2378436C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 SA SA02230035A patent/SA02230035B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2002869A3 (cs) | Způsob výroby antibiotických kompozitů | |
| EP1243258B1 (de) | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung | |
| EP1243257B1 (de) | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung | |
| US7345024B2 (en) | Pharmaceutical preparation, method for its production as well as its use |