PL204984B1 - Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych - Google Patents
Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowychInfo
- Publication number
- PL204984B1 PL204984B1 PL352923A PL35292302A PL204984B1 PL 204984 B1 PL204984 B1 PL 204984B1 PL 352923 A PL352923 A PL 352923A PL 35292302 A PL35292302 A PL 35292302A PL 204984 B1 PL204984 B1 PL 204984B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- antibiotic
- production
- composites
- composites according
- Prior art date
Links
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- -1 aliphatic carboxylates Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 29
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 29
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 10
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N octadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J calcium sulfate hemihydrate Chemical compound O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 238000003490 calendering Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydroxide phosphate Chemical compound [OH-].[Ca++].[Ca++].[O-]P([O-])([O-])=O CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- COHIUILBPQNABR-UHFFFAOYSA-N dodecyl phenylmethanesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 COHIUILBPQNABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052587 fluorapatite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 239000002241 glass-ceramic Substances 0.000 claims description 2
- SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O SSILHZFTFWOUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 claims description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KBAFDSIZQYCDPK-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O KBAFDSIZQYCDPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UPUIQOIQVMNQAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;oxygen(2-);diphosphate Chemical compound [O-2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 claims 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 12
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 abstract description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 abstract description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 abstract 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 28
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 25
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 23
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 11
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 10
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 10
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 9
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 4
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 150000004028 organic sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ZPNGGFGGDUNMSP-FMZCEJRJSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O ZPNGGFGGDUNMSP-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZLQHXCRRMUGQJ-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyflavone Natural products OC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 ZZLQHXCRRMUGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRBZUCWNYQUCTR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminoazaniumyl)acetate Chemical compound NNCC(O)=O RRBZUCWNYQUCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDNVYHWHCVTDIV-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]-n-[1-[5-[5-(dimethylamino)-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound CC1OC(N2C(N=C(NC(=O)C=3C=CC(NC(=O)C(C)(N)CO)=CC=3)C=C2)=O)CCC1OC1OC(C)C(N(C)C)C(O)C1O HDNVYHWHCVTDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 2
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 2
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-HDZPSJEVSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-[(1r)-1-aminoethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)[C@@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H]([C@@H](C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-HDZPSJEVSA-N 0.000 description 1
- WPJRFCZKZXBUNI-JKUQZMGJSA-N (3r,4r,5s)-3-amino-4,5-dihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Chemical class CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSNPQPAROIFBP-NDHCZCPUSA-N (z)-2-amino-n-[(2s,3s,4r,5r)-5-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C(/N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO UKSNPQPAROIFBP-NDHCZCPUSA-N 0.000 description 1
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Chemical class CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical class OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Chemical class CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N Dihydrostreptomycin Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC)C1OC1C(CO)(O)C(C)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- IHGNORNGVOUHBM-UHFFFAOYSA-N Flambamycin Natural products COCC1OC(OC2C(C3OC4(OC3CO2)C2OCOC2C(O)(C(C)O4)C(C)=O)OC(=O)C(C)C)C(OC)C(O)C1OC(C1O)OC(C)C(OC)C1OC(C(C1(C)O2)O)OC(C)C1OC2(OC1C)CC(O)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC(=O)C1=C(C)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1OC IHGNORNGVOUHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Chemical class 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Chemical class CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N Rimocidin Natural products C1C(C(C(O)C2)C(O)=O)OC2(O)CC(O)CCCC(=O)CC(O)C(CC)C(=O)OC(CCC)CC=CC=CC=CC=CC1OC1OC(C)C(O)C(N)C1O AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186799 Sorbistin Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJWHTJURZPAPG-CFNSFCSXSA-N [(1r,2r,4r,6s)-4-[(2r,2'r,3's,3ar,4r,4'r,6s,7s,7ar)-6-[(2r,3r,4r,5r,6s)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-6-[(2r,3as,3'ar,6s,6'r,7r,7's,7ar,7'ar)-7'-acetyl-7'-hydroxy-6'-methyl-7-(2-methylpropanoyloxy)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,4'-6,7a-dih Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C[C@H](C[C@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)C[C@]2(O[C@@H]3[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@@]3(C)O2)O)O[C@H]2[C@@H](OC)[C@@H](O)O[C@H]([C@@H]2O)O[C@H]2[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H]4O[C@]5(O[C@H]4CO3)[C@@H]3OCO[C@H]3[C@@](O)([C@@H](C)O5)C(C)=O)OC(=O)C(C)C)O[C@@H]2COC)O[C@@H]1C)C(=O)C1=C(C)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1OC ATJWHTJURZPAPG-CFNSFCSXSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HDNVYHWHCVTDIV-AUHWTNQGSA-N amicetin Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](O[C@@H]1C)N1C(N=C(NC(=O)C=2C=CC(NC(=O)C(C)(N)CO)=CC=2)C=C1)=O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H]1O HDNVYHWHCVTDIV-AUHWTNQGSA-N 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N dihydrostreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LGFIRJFZBSYRDL-UHFFFAOYSA-N docosyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LGFIRJFZBSYRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 229940077441 fluorapatite Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003704 framycetin Drugs 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N gentamicin C1A Natural products O1C(CNC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Chemical class CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229960004744 micronomicin Drugs 0.000 description 1
- MQDGQSCLOYLSEK-SCFBDNQUSA-N micronomicin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N MQDGQSCLOYLSEK-SCFBDNQUSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAJGPKPIKRBHZ-BOPCDOEQSA-N n-[(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4r,5s)-1,4-diamino-2,5,6-trihydroxyhexan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]([C@@H](O)CN)[C@H](N)[C@H](O)CO)[C@H](O)[C@H]1O UWAJGPKPIKRBHZ-BOPCDOEQSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](N)C[C@H]1N NSKGQURZWSPSBC-NLZFXWNVSA-N 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005009 rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kompozytów antybiotykowych, które można stosować jako implanty w medycynie i weterynarii w leczeniu miejscowych infekcji mikrobiologicznych w tkance twardej i miękkiej.
Od dawna wiadomo, że układowe stosowanie antybiotyków jest obciążone szeregiem problemów. W przypadku stosowania układowego często jest wymagane podawanie bardzo wysokich dawek antybiotyków, aby w objętej infekcją tkance osiągnąć skuteczne przeciwbakteryjnie stężenia antybiotyków. W następstwie tego może, zwłaszcza w przypadku antybiotyków aminoglikozydowych i antybiotyków tetracyklinowych wskutek ich nefro- i ototoksycznoś ci, dojść do ciężkich uszkodzeń organizmu. Stąd też powstała koncepcja stosowania antybiotyków w miejscowo stosowanych układach uwalniania bądź przeprowadzenia ich w odpowiednie formy depot.
W przypadku leczenia miejscowych mikrobiologicznych infekcji tkanki mię kkiej i twardej w medycynie i weterynarii jest szczególnie ważne, by po początkowej wysokiej dawce antybiotyków zapewnić uwalnianie niewielkich ilości antybiotyków przez okres czasu rzędu dni do szeregu tygodni, aby możliwie w znacznym stopniu osiągnąć zabicie mikroorganizmów. Ma to przede wszystkim decydujące znaczenie w przypadku infekcji tkanki kostnej dla pomyślnego zwalczenia infekcji.
Szczególnie interesujące są tu takie kompozyty, które obok działania antybiotycznego - także na skutek ich składu chemicznego i struktury - wykazują skuteczność osteokonduktywną. Dla stosowania w medycynie układów antybiotykowych typu depot jest wymagane, by odpowiednie antybiotyki zestawiać wraz z odpowiednimi substancjami pomocniczymi w poręcznych i możliwych do przechowywania lekach względnie implantach. Te leki i implanty stanowią układy kompozytowe z każdorazowej substancji aktywnej i substancji pomocniczych wymaganych do utworzenia preparatu.
Preparaty te mogą występować zarówno w ciekłym jak i w stałym stanie skupienia. Stałe preparaty w postaci kształtek, tabletek, granulatów i proszków wymagają wystarczającej trwałości mechanicznej. Jest przy tym niezbędne, by substancja aktywna i substancje pomocnicze mogły się wzajemnie trwale wiązać mechanicznie. Może to z jednej strony następować poprzez chemiczne procesy utwardzania substancji pomocniczych, a z drugiej strony przez sprasowanie odkształcalnych plastycznie substancji pomocniczych, które pod działaniem ciśnienia zespalają się.
Układy antybiotykowe typu depot dla leczenia miejscowych infekcji są przedmiotem wielu publikacji i patentów, z których tu przykładowo omówimy jedynie niektóre.
Fizyczne unieruchamianie antybiotyków przy użyciu nie ulegających resorpcji tworzyw sztucznych było treścią szeregu patentów, z których tu jedynie niektóre przytoczymy. Tak więc Klemm (K. Klemm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyelitis. 13.05.1975, US 3,882,858) zaproponował leczenie zapalenia szpiku cząstkami tworzyw sztucznych z polimetakrylanu, poliakrylanu jak również ich kopolimerów, obciążonych gentamycyną lub innymi antybiotykami. Klemm opisuje stosowanie Septopalu (K. Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy. In T. J. G. Van Rens, F. H. Kayser (red.), Local antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica, Amsterdam (1981) 24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 295 (1993) 63-76.). Chodzi tu o handlowo dostępne łańcuchy uwalniające gentamycynę z polimetakrylanu. Heuser i Dingeldein opisują kompozycję na podstawie antybiotyków i polimetakrylanu metylowego względnie poliakrylanu, do której jako dodatkowy składnik dodano aminokwasy (D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 04.04.1980, US 4,191,740; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 11.11.1980, US 4,233,287). Ponadto także antybiotyki, zwłaszcza antybiotyki aminoglikozydowe, wbudowano w substancję podstawową kości (A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamicin. 22.11.1977, US 4,059,684; A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12 (1978) 679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement. J. Bone Joint Surg. 59B (1977) 200-205). Jako spoiwo służą w tym przypadku polimery powstające przy utwardzaniu substancji podstawowej („cementu). Tworzenie antybiotyków „depot za pomocą ulegających resorpcji tworzyw sztucznych, zwłaszcza poliestrów kwasów α-hydroksykarboksylowych, było również przedmiotem szeregu publikacji, z których tu również przykładowo omówimy jedynie niektóre. Sampath et. al. zaproponowali układ uwalniający gentamycynę składający się z poli-L-laktydu i gentamycyny, wytworzony przez sprasowanie mikrokapsułek poli-L-laktydu/gentamycyny (S.S. Sampath, K. Garvin, D. H. Robinson:
Preparation and characterization of biodegradable poli-(L-lactic acid) gentamicin delivery systems. Int.
PL 204 984 B1
J. Pharmaceutics 78 (1992) 165-174). Układ ten wykazuje w zależności od użytej ilości gentamycyny znaczne opóźnianie uwalniania substancji aktywnej. W przypadku podobnego układu wykorzystano poli-D,L-laktyd do wytworzenia mikrosfer zawierających substancję aktywną (R. Bodmeier, J. W. McGinity: The preparation and evaluation of drug-containing poly(D.L-lactide) microspheres formed by solvent evaporation method. Pharm. Res. 4 (1987) 465-471). Fries i Schlapp również opisali mikrocząstki z polilaktydu, pokryte kolagenem/siarczanem gentamycyny (W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488). Te pokryte mikrosfery wykazywały jedynie bardzo niewielką tendencję do opóźniania uwalniania gentamycyny. Schmidt i in. zaproponowali zawierające gentamycynę kształtki ulegające resorpcji (C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release, histocompatibility and biodegradation of gentamicin implants based on lactic acid polymers and copolymers. J. Control. Release 37 (1995) 83-94). Te ciała wytworzono przez sprasowanie mieszanin z siarczanu gentamycyny/poli-L-laktydu, siarczanu gentamycyny/poli-D,L-laktydu i siarczanu gentamycyny/poli-D,L-laktydokoglikolidu. Te preparaty typu „depot uwalniają około dziewięćdziesiąt procent antybiotyku w czasie 24 h.
Obok układów opartych na tworzywach sztucznych opisano także liczne nieorganiczne układy o opóźniającym działaniu. Poniżej omówiono krótko jedynie niektóre układy wytworzone przy uż yciu siarczanu wapnia. Tak więc Randolph i in. opisali układ opóźniający, oparty na zamknięciu substancji aktywnej w matrycy siarczanu wapnia (D. A. Randolph, J. L. Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release matrix. 15.09.1998, US 5,807,567). Wytwarzanie tych peletek siarczanu wapnia następuje wychodząc z mieszaniny złożonej z hemihydratu α-siarczanu wapnia, hemihydratu β-siarczanu wapnia, dodatku i wody. Utwardzanie następuje przez tworzenie dihydratu siarczanu wapnia. Turner i in. opisują tabletki z siarczanu wapnia zawierające tobramycynę mogące znaleźć zastosowanie w leczeniu niedoborów szpiku (T. M. Turner, R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. LawrenceSmith, D. J. Hall: Delivery of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect: Local and systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767.). Opisano również podobne układy uwalniania z siarczanu wapnia, lecz z siarczanem amikacyny (D. W. Petersen, W.O. Haggard, L. H. Morris, K. C. Richelsoph, J. E. Parr: Elution of amikacin from calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767).
Do tej pory trudno rozpuszczalnym solom antybiotyków aminoglikozydowych i antybiotyków linkozamidowych poświęcano względnie niewiele uwagi przy wytwarzaniu preparatów typu „depot. Tworzenie trudno rozpuszczalnych soli względnie chelatów antybiotyków typu tetracykliny od dziesiątków lat należy do ogólnego stanu wiedzy. Tak więc Folch Vazquez opisuje wytwarzanie dodecylosiarczanu tetracykliny przez reakcję chlorowodorku tetracykliny z dodecylosiarczanem sodu w wodzie (C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08. 02.1966, ES 3 309 402; C. Folch Vazquez: tetracycline derivatives. 09.01.1967, NL 6609490). Alternatywnie można także wytwarzać wychodząc z tetracykliny i kwasu dodecylosiarkowego (C. Folch Vazquez: tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966, 5 ES 322 771). Ponadto zaproponowano także stosowanie tetracyklinosulfaminianów w terapii antybiotykowej (A. Jϋrando, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970, US 3,536,759; Anonym: Antibiotic tetracycline alkilosulfamates. 16.10.1969, ES 354 173; C. Ciuro, A. Jurado: Stability of tetracycline derivative. Afinidad 28 (292) 1971, 1333-5.). W przypadku antybiotyków aminoglikozydowych zasadniczo znany jest również szereg trudno rozpuszczalnych soli. W przypadku gentamycyny opisano otrzymywanie trudno rozpuszczalnych soli opierając się na wyższych kwasach tłuszczowych, kwasach aryloalkilokarboksylowych, alkilosiarczanach i alkilosulfonianach (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962, US 3,091,572). Przykładami są sole gentamycyny kwasu laurynowego, kwasu stearynowego, kwasu palmitynowego, kwasu oleinowego, kwasu fenylomasłowego, kwasu naftaleno-1-karboksylowego, kwasu laurylosiarkowego i kwasu dodecylobenzenosulfonowego. Sole te wiele razy okazały się niekorzystne, ponieważ tworzą woskopodobne, hydrofobowe substancje, utrudniając stosowanie galenowe. Pomimo to sole kwasów tłuszczowych gentamycyny i etamycyny syntetyzowano z wolnej zasady względnie z jej soli w wodzie w 50-80°C (H. Voege, P. Stadier, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Sparinglysoluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited substance-release. 28.12.1982 DE 3 248 30 328). Te sole kwasów tłuszczowych z antybiotykami powinny się nadawać jako preparaty iniekcyjne. Opisano również wytwarzanie dodecylosiarczanu gentamycyny i jego stosowanie w maściach, kremach (C. Folch Vazquez: gentamycin derivates. 29.10.1974, BE 821 600). Według nowszego opracowania otrzymuje się trudno rozpuszczalne aminoglikozydo-flawonoidofosforany (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid fosforane salts of aminoglycoside
PL 204 984 B1 antibiotics. 13.10.1986, US 4,617,293). Opisano sole półestrów kwasu fosforowego pochodnych hydroksyflawanu, hydroksyflawenu, hydroksyflawanonu, hydroksyflawonu i hydroksyflawylium. Szczególnie korzystne są pochodne flawanonu i flawonu. Te trudno rozpuszczalne sole powinny znaleźć zastosowanie jako preparaty typu „depot. Tak więc np. te sole wprowadzono do włókna kolagenu (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09.1981, US 4,291,013). Ponadto nasycano także sztuczne zastawki sercowe tymi trudno rozpuszczalnymi solami gentamycyny, gentamycyno-krobefatem (M. Cimbollek, B.Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6) (1996)1432-1437). W przypadku tego patentu interesujące jest zwłaszcza, że stosuje się mieszaninę łatwo rozpuszczalnego siarczanu gentamycyny i trudno rozpuszczalnego krofebatu gentamycyny. Celem tego było, by - z jednej strony, po wprowadzeniu pierścieni zastawek sercowych do organizmu względnie do cieczy modelowej osiągnąć wysokie początkowe stężenie gentamycyny poprzez łatwo rozpuszczalny siarczan gentamycyny, a - z drugiej strony - by poprzez względnie trudno rozpuszczalny krofebat gentamycyny uwalnianie gentamycyny było możliwe przez dłuższy okres czasu.
U podstawy niniejszego wynalazku leż y zadanie opracowania sposobu wytwarzania kompozytów antybiotykowych, pozwalającego na proste ekonomiczne wytwarzanie kompozytów, bez potrzeby nieorganicznych lub organicznych spoiw nieantybiotykowych. Te kompozyty antybiotykowe powinny być stosowane jako implanty w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej w leczeniu miejscowych infekcji mikrobiologicznych w tkance kostnej i miękkiej. Ponadto opracowywany sposób powinien się stosować nie tylko do szczególnego antybiotyku, lecz także nadawać się dla szeregu antybiotyków o podobnej strukturze.
Wynalazek opiera się na zaskakującym odkryciu, że znane właściwie siarczany organiczne, sulfoniany organiczne i alifatyczne karboksylany antybiotyków typu aminoglikozydu, typu linkozamidu i typu tetracyklin, które zasadniczo tworzą hydrofobowe, woskopodobne substancje, są plastycznie odkształcalne i wykazują właściwości spoiw. Okazało się, że te plastycznie odkształcalne sole pod działaniem ciśnienia tworzą z substancjami pomocniczymi stałe zespolenia. Dzięki temu jest możliwe, by te plastycznie odkształcalne sole antybiotyków stosować jako spoiwo przy wytwarzaniu kompozytów antybiotykowych z materiałów nieorganicznych i w danym przypadku materiałów organicznych. Dodatkowe spoiwa dla zapewnienia trwałości formy kompozytów nie są potrzebne. Wskutek tego można oszczędzić na kosztach i nie ma ewentualnych problemów z biokompatybilnością i zdolnością do resorpcji dodatkowych spoiw nieorganicznych i/lub organicznych. Szczególna korzyść wynikająca ze zgodnego z wynalazkiem spoiwa do wytworzenia kompozytów antybiotykowych, które powinny znaleźć zastosowanie do zwalczania miejscowych infekcji, polega na tym, że po wprowadzeniu wytworzonych zgodnie z wynalazkiem kompozytów do środowiska wodnego rozpoczyna się rozpuszczanie spoiwa przy uwalnianiu antybiotyków, przy czym wraz ze wzrastającym rozpuszczaniem spoiwa następuje równoczesny rozpad kompozytów. Oznacza to, że wraz z rosnącym uwalnianiem antybiotyków następuje coraz większy rozpad kompozytów.
Wynalazek opiera się ponadto na zaskakującym odkryciu, że znane właściwie siarczany organiczne i sulfoniany organiczne antybiotyków typu aminoglikozydu, typu linkozamidu i typu tetracykliny w obecnoś ci nieorganicznych sk ładników kompozytów i w danym przypadku organicznych składników kompozytów są tworzone przez działanie wody podczas kształtowania kształtki z typowych dla handlu, rozpuszczalnych w wodzie form soli antybiotyków, jak np. siarczanów, przez reakcję z rozpuszczalnymi w wodzie organicznymi siarczanami i sulfonianami. Dzięki temu tworzeniu in situ plastycznie odkształcalnych soli nie jest już potrzebna oddzielna synteza soli i można zaoszczędzić na kosztownych etapach syntezy oraz oczyszczania.
Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych polega według wynalazku na tym, że stosuje się plastycznie odkształcalną sól, zbudowaną z co najmniej kationowego składnika protonowanej zasady antybiotykowej z grup antybiotyków aminoglikozydowych, antybiotyków linkozamidowych i antybiotyków tetracyklinowych i z co najmniej jednego anionowego składnika z grupy: alifatycznych karboksylanów, alkilosiarczanów, arylosiarczanów, alkiloarylosiarczanów, cykloalkilosiarczanów, alkilocykloalkilosiarczanów, alkilosulfaminianów, cykloalkilosulfaminianów, alkilocykloalkilosulfaminianów, arylosulfaminianów, alkiloarylosulfaminianów, alkilosulfonianów, (kwas tłuszczowy)-2-sulfonianów, arylosulfonianów, alkiloarylosulfonianów, cykloalkilosulfonianów, alkilocykloalkilosulfonianów, alkilodisiarczanów, cykloalkilodisiarczanów, alkilodisulfonianów, cykloalkilodisulfonianów, arylodisulfonianów, alkiloarylodisulfonianów, arylotrisulfonianów i alkiloarylotrisulfonianów, jako spoiwo do unieruPL 204 984 B1 chamiania nieorganicznych składników kompozytów i/lub organicznych składników kompozytów i ewentualnie przy domieszaniu wody do formowania kompozytów.
Korzystnie formowanie kompozytów wykonuje się przez tłoczenie i/lub wytłaczanie i/lub walcowanie i/lub kalandrowanie i/lub mielenie.
Niżej omówione postacie wykonania sprawdziły się w praktyce.
Jako anionowy składnik z grupy alkilosiarczanów stosuje się szczególnie dodecylosiarczan, tetradecylosiarczan, heksadecylosiarczan, oktadecylosulfonian i dokosanolosiarczan.
Zgodnie z wynalazkiem jako anionowy składnik z grupy alkilosulfonianów korzystnie stosuje się dodecylosulfonian, heksadecylosulfonian i oktadecylosulfonian.
Także zgodnie z wynalazkiem jako anionowy składnik stosuje się szczególnie alifatyczne karboksylany, zawierające 12 do 30 atomów węgla.
Zgodnie z wynalazkiem jako anionowy składnik z grupy alifatycznych karboksylanów stosuje się korzystnie palmitynian, stearynian i behenylan.
Plastycznie odkształcana sól według wynalazku jest korzystnie syntetyzowana przed procesem formowania.
Plastycznie odkształcalną sól według wynalazku korzystnie tworzy się podczas kształtowania kompozytów przez wprowadzenie wody do mieszaniny składającej się z nieorganicznych składników kompozytu, ewentualnie organicznych składników kompozytu, jednego lub więcej przedstawicieli antybiotyków aminoglikozydowych i/lub antybiotyków linkozamidowych i/lub antybiotyków tetracyklinowych, występujących w postaci siarczanu, chlorowodorku, bromowodorku i fosforanu, i jednego lub więcej przedstawicieli alkilosiarczanów, arylosiarczanów, alkiloarylosiarczanów, cykloalkilosiarczanów, alkilocykloalkilosiarczanów, alkilosulfaminianów, cykloalkilosulfaminianów, alkilocykloalkilosulfamini nów, arylosulfaminianów, alkiloarylosulfaminianów, alkilosulfonianów, (kwas tłuszczowy)-2-sulfonianów, arylosulfonianów, alkiloarylosulfonianów, cykloalkilosulfonianów, alkilocykloalkilosulfonianów, alkilodisiarczanów, cykloalkilodisiarczanów, alkilodisulfonianów, cykloalkilodisulfonianów, arylodisulfonianów, alkiloarylodisulfonianów, arylotrisulfonianów i alkiloarylotrisulfonianów, występujących w postaci soli sodowej i/lub w postaci soli potasowej i/lub w postaci soli amonowej i/lub w postaci soli trialkiloamoniowej i/lub w postaci soli dialkiloamoniowej i/lub monoalkiloamoniowej i/lub w postaci soli triaryloamoniowej i/lub w postaci soli diarylamoniowej i/lub w postaci soli aryloamoniowej i/lub w postaci soli alkilodiaryloamoniowej i/lub w postaci soli dialkiloaryloamoniowej i/lub w postaci soli tricykloalkiloamoniowej i/lub w postaci soli dicykloalkiloamoniowej i/lub w postaci soli monocykloalkiloamoniowej i/lub w postaci soli alkilodicykloalkiloamoniowej i/lub w postaci soli dialkilocykloalkiloamoniowej.
Zgodnie z wynalazkiem alkilosiarczany, arylosiarczany, alkiloarylosiarczany, cykloalkilosiarczany i alkilocykloalkilosiarczany są półestrami kwasu siarkowego.
Jako alkilosiarczany korzystnie stosuje się dodecylosiarczan sodu, tetradecylosiarczan sodu, heksadecylosiarczan sodu i oktadecylosiarczan sodu.
Jako alkilosulfonian sodu szczególnie korzystnie stosuje się dodecylosulfonian sodu, heksadecylosulfonian sodu i oktadecylosulfonian sodu.
Ponadto zgodnie z wynalazkiem jako alkiloarylosulfonian stosuje się szczególnie dodecylobenzylosulfonian sodu.
Według wynalazku korzystnymi są allomycyna, amicetyna, amikacyna, apramycyna, bekanamycyna, betamycyna, butyrozyna, destomycyna, dibekacyna, dihydrostreptomycyna, flambamycyna, fortimycyna A, fortimycyna B, framycetyna, gentamycyna, hikizimycyna, homomycyna, hybrimycyna, hygromycyna B, kanamycyna, kasuhamycyna, liwidomycyna, minosaminoycyna, neomycyna, netilmycyna, paromomycyna, parwulomycyna, puromycyna A, rybostamycyna, rimocydyna, ristosamina, ristomycyna, sagamycyna, sisomycyna, sorbistyna, spektynomycyna, streptomycyna, tobramycyna, tunikamycyna, werdamycyna z grupy antybiotyków aminoglikozydowych.
Z grupy antybiotyków linkozamidowych korzystnymi są klindamycyna i linkomycyna, a z grupy antybiotyków tetracyklinowych korzystnymi są tetracyklina, chlorotetracyklina, oksytetracyklina, demetylochlorotetracyklina, metacyklina, doksycyklina, rolitetracyklina i minocyklina.
Jako nieorganiczne składniki kompozytu, wytworzonego sposobem według wynalazku, korzystnie stosuje się węglan wapnia, węglan magnezu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek magnezu, tlenek magnezu, siarczan wapnia, hemihydrat siarczanu wapnia, dihydrat siarczanu wapnia, fosforan trójwapniowy, fosforan czterowapniowy, wodorofosforan wapnia, dihydrat wodorofosforanu wapnia, hydroksyloapatyt, fluorapatyt, ulegające resorpcji szkło, ulegającą resorpcji ceramikę szklaną i ich mieszaniny.
PL 204 984 B1
Nieorganiczne składniki kompozytu korzystnie stosuje się w postaci proszków i/lub granulatów.
Jako organiczne składniki kompozytu korzystnie stosuje się skrobię, celulozę, chitynę, chitosan, żelatynę, kolagen, poliestry kwasu metakrylowego, poliestry kwasu akrylowego, alkohol poliwinylowy, polichlorek winylu, polichlorek winylidenu, politetrafluoretylen, wosk pszczeli, wosk karnauba, trójglicerydy i ich mieszaniny.
Ewentualnie jako organiczny składnik kompozytu stosuje się antybiotyki łatwo rozpuszczalne w wodzie.
W kompozytach udział wagowy plastycznie odkształcalnej soli wynosi korzystnie od 0,1 do 98% wag.
Zgodnie z wynalazkiem kompozyty są formowane korzystnie do postaci kształtek, granulatów i proszków.
Zgodnie z wynalazkiem kompozyty są plastycznie odkształcalne. W wykonaniu wynalazku mieści się również to, że kompozyty korzystnie stosuje się w postaci past; tak by było możliwe ugniatanie kompozytów i modelowanie dostosowane do ubytków zakażonej tkanki twardej.
Ponadto zgodnie z wynalazkiem kompozyty jako powłoki nanosi się korzystnie na ulegające resorpcji implanty i na nie ulegające resorpcji implanty.
Przedmiot niniejszego wynalazku bliżej objaśniono za pomocą niżej podanych przykładów I i II.
P r z y k ł a d I
Wytworzono mieszaninę z 25 mg siarczanu gentamycyny (700 U/mg, Fluka), 50 mg gentamycyno-pentakis-dodecylosiarczanu i 1425 mg dihydratu siarczanu wapnia (Fluka) przez zmielenie. Po 200 mg tej mieszaniny tłoczono przy użyciu prasy pod ciśnieniem 5 ton w czasie dwóch minut do krążkopodobnych, trwałych kształtek o średnicy 13 mm.
P r z y k ł a d II
Wytworzono mieszaninę z 25 mg siarczanu gentamycyny (700 U/mg, Fluka), 48 mg gentamycynopentakis-dodecylosulfonianu i 1427 mg wodorofosforanu wapnia (Fluka) przez zmielenie. Po 200 mg tej mieszaniny tłoczono przy użyciu prasy pod ciśnieniem 5 ton w czasie dwóch minut do krążkopodobnych, trwałych kształtek o średnicy 13 mm.
Badanie uwalniania antybiotyków
Kształtki wytworzone w przykładach I i II wprowadzono do fizjologicznego roztworu soli kuchennej i w nim przechowywano w 37°C przez okres dwunastu dni, aby oznaczyć opóźnione uwalnianie antybiotyków. Pobieranie próbek nastąpiło po 1, 3, 6, 9 i 12 dniach przechowywania. Oznaczenie zawartości antybiotyków wykonano stosując próbę dyfuzji na agarze przy użyciu Bacillus subtilis ATCC 6633 jako próbnego zarazka (wyniki patrz tablica 1).
Tablica 1. Skumulowane uwalnianie gentamycyny z badanych kształtek z przykładów I i II w zależności od przechowywania w fizjologicznym roztworze soli kuchennej w 37°C
| Przykłady | Skumulowane uwalniania gentamycyny [Ma%] | ||||
| Czas przechowywania | [dni] | ||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | |
| 1 | 73 | 84 | 90 | 95 | 100 |
| 2 | 55 | 76 | 87 | 97 | 100 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych, znamienny tym, że stosuje się plastycznie odkształcalną sól, zbudowaną z co najmniej kationowego składnika protonowanej zasady antybiotykowej z grup antybiotyków aminoglikozydowych, antybiotyków linkozamidowych i antybiotyków tetracyklinowych i z co najmniej jednego anionowego składnika z grupy: alifatycznych karboksylanów, alkilosiarczanów, arylosiarczanów, alkiloarylosiarczanów, cykloalkilosiarczanów, alkilocykloalkilosiarczanów, alkilosulfaminianów, cykloalkilosulfaminianów, alkilocykloalkilosulfaminianów, arylosulfaminianów, alkiloarylosulfaminianów, alkilosulfonianów, (kwas tłuszczowy)-2-sulfonianów, arylosulfonianów, alkiloarylosulfonianów, cykloalkilosulfonianów, alkilocykloalkilosulfonianów, alkilodisiarczanów, cykloalkilodisiarczanów, alkilodisulfonianów, cykloalkilodisulfonianów, arylodisulfonianów, alkiloarylodisulfonianów, arylotrisulfonianów i alkiloarylotrisulfonianów, jako spoiwo do unieruchamianiaPL 204 984 B1 nieorganicznych składników kompozytów i/lub organicznych składników kompozytów i ewentualnie przy domieszaniu wody do formowania kompozytów.
- 2. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według zastrz. 1, znamienny tym, ż e formowanie wykonuje się przez tłoczenie i/lub wytłaczanie i/lub walcowanie i/lub kalandrowanie i/lub mielenie.
- 3. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych wedł ug jednego z zastrz. 1 do 2, znamienny tym, że jako anionowy składnik z grupy alkilosiarczanów stosuje się szczególnie dodecylosiarczan, tetradecylosiarczan, heksadecylosiarczan, oktadecylosulfonian i dokosanolsiarczan.
- 4. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych wedł ug jednego z zastrz. 1 do 2, znamienny tym, że jako anionowy składnik z grupy alkilosulfonianów stosuje się dodecylosufonian, heksadecylosulfonian i oktadecylosulfonian.
- 5. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych wedł ug jednego z zastrz. 1 do 2, znamienny tym, że jako anionowy składnik stosuje się szczególnie alifatyczne karboksylany zawierające 12 do 30 atomów węgla.
- 6. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych wedł ug jednego z zastrz. 1 do 2, znamienny tym, że jako anionowy składnik z grupy alifatycznych karboksylanów stosuje się palmitynian, stearynian i behenylan.
- 7. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych wedł ug jednego z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że plastycznie odkształcalna sól jest syntetyzowana przed procesem formowania.
- 8. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według zastrz. 1, znamienny tym, ż e plastycznie odkształcalna sól tworzy się podczas formowania kompozytów przez wprowadzenie wody do mieszaniny składającej się z nieorganicznych składników kompozytu, ewentualnie organicznych składników kompozytu, jednego lub więcej przedstawicieli antybiotyków aminoglikozydowych i/lub antybiotyków linkozamidowych i/lub antybiotyków tetracyklinowych, występujących w postaci siarczanu, chlorowodorku, bromowodorku i fosforanu, i jednego lub więcej przedstawicieli alkilosiarczanów, arylosiarczanów, alkiloarylosiarczanów, cykloalkilosiarczanów, alkilocykloalkilosiarczanów, alkilosulfaminianów, cykloalkilosulfaminianów, alkilocykloalkilosulfaminianów, arylosulfaminianów, alkiloarylosulfaminianów, alkilosulfonianów, (kwas tłuszczowy)-2-sulfonianów, arylosulfonianów, alkiloarylosulfonianów, cykloalkilosulfonianów, alkilocykloalkilosulfonianów, alkilodisiarczanów, cykloalkilodisiarczanów, alkilodisulfonianów, cykloalkilodisulfonianów, arylodisulfonianów, alkiloarylodisulfonianów, arylotrisulfonianów i alkiloarylotrisulfonianów, występujących w postaci soli sodowej i/lub w postaci soli potasowej i/lub w postaci soli amonowej i/lub w postaci soli trialkiloamoniowej i/lub w postaci soli dialkiloamoniowej i/lub monoalkiloamoniowej i/lub w postaci soli triaryloamoniowej i/lub w postaci soli diarylamoniowej i/lub w postaci soli aryloamoniowej i/lub w postaci soli alkilodiaryloamoniowej i/lub w postaci soli dialkiloaryloamoniowej i/lub w postaci soli tricykloalkiloamoniowej i/lub w postaci soli dicykloalkiloamoniowej i/lub w postaci soli monocykloalkiloamoniowej i/lub w postaci soli alkilodicykloalkiloamoniowej i/lub w postaci soli dialkilocykloalkiloamoniowej.
- 9. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych wedł ug jednego z zastrz. 1 do 2 lub 8, znamienny tym, że alkilosiarczany, arylosiarczany, alkiloarylosiarczany, cykloalkilosiarczany i alkilocykloalkilosiarczany są półestrami kwasu siarkowego.
- 10. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1, 2, 8 lub 9, znamienny tym, że jako alkilosiarczany stosuje się dodecylosiarczan sodu, tetradecylosiarczan sodu, heksadecylosiarczan sodu i oktadecylosiarczan sodu.
- 11. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 2 lub 8, znamienny tym, że jako alkilosulfonian sodu stosuje się dodecylosulfonian sodu, heksadecylosulfonian sodu i oktadecylosulfonian sodu.
- 12. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 2 lub 8, znamienny tym, że jako alkiloarylosulfonian stosuje się szczególnie dodecylobenzylosulfonian sodu.
- 13. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że jako nieorganiczne składniki kompozytu stosuje się węglan wapnia, węglan magnezu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek magnezu, tlenek magnezu, siarczan wapnia, hemihydrat siarczanu wapnia, dihydrat siarczanu wapnia, fosforan trójwapniowy, fosforan czterowapniowy, wodorofosfran wapnia, dihydrat wodorofosforanu wapnia, hydroksyloapatyt, fluoroapatyt, ulegające resorpcji szkło, ulegającą resorpcji ceramikę szklaną i ich mieszaniny.
- 14. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 13, znamienny tym, że nieorganiczne składniki kompozytu stosuje się w postaci proszków i/lub granulatów.PL 204 984 B1
- 15. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 14, znamienny tym, że jako organiczne składniki kompozytu korzystnie stosuje się skrobię, celulozę, chitynę, chitosan, żelatynę, kolagen, poliestry kwasu metakrylowego, poliestry kwasu akrylowego, alkohol poliwinylowy, polichlorek winylu, polichlorek winylidenu, politetrafluoroetylen, wosk pszczeli, wosk karnauba, trójglicerydy i ich mieszaniny.
- 16. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 15, znamienny tym, że jako organiczny składnik kompozytu ewentualnie stosuje się antybiotyki łatwo rozpuszczalne w wodzie.
- 17. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 16, znamienny tym, że w kompozytach udział wagowy plastycznie odkształcalnej soli wynosi od 0,1 do 98% wag.
- 18. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 17, znamienny tym, że kompozyty są formowane do postaci kształtek, granulatów i proszków.
- 19. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 18, znamienny tym, że kompozyty są plastycznie odkształcalne.
- 20. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 17 lub 19, znamienny tym, że kompozyty stosuje się w postaci past.
- 21. Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych według jednego z zastrz. 1 do 20, znamienny tym, że kompozyty nanosi się jako powłoki na ulegające resorpcji implanty i na nie ulegające resorpcji implanty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10114364A DE10114364A1 (de) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352923A1 PL352923A1 (en) | 2002-09-23 |
| PL204984B1 true PL204984B1 (pl) | 2010-02-26 |
Family
ID=7678771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352923A PL204984B1 (pl) | 2001-03-22 | 2002-03-21 | Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6942877B2 (pl) |
| EP (1) | EP1243255B1 (pl) |
| JP (1) | JP3950721B2 (pl) |
| CN (1) | CN1221248C (pl) |
| AT (1) | ATE311860T1 (pl) |
| AU (1) | AU766912B2 (pl) |
| BG (1) | BG65499B1 (pl) |
| BR (1) | BR0201224A (pl) |
| CA (1) | CA2378436C (pl) |
| CZ (1) | CZ2002869A3 (pl) |
| DE (2) | DE10114364A1 (pl) |
| DK (1) | DK1243255T3 (pl) |
| EE (1) | EE200200156A (pl) |
| ES (1) | ES2249502T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20053449B (pl) |
| HR (1) | HRP20020239B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0201044A2 (pl) |
| IL (1) | IL148637A (pl) |
| MD (1) | MD2517C2 (pl) |
| MX (1) | MXPA02003004A (pl) |
| NO (1) | NO20021391L (pl) |
| NZ (1) | NZ517919A (pl) |
| PL (1) | PL204984B1 (pl) |
| RU (1) | RU2241490C2 (pl) |
| SA (1) | SA02230035B1 (pl) |
| SK (1) | SK286868B6 (pl) |
| UA (1) | UA71992C2 (pl) |
| YU (1) | YU18002A (pl) |
| ZA (1) | ZA200202256B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10114245A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung |
| DE10262176B4 (de) | 2002-06-21 | 2007-10-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch beschichteten porösen Körpern sowie Verwendung |
| DE10307103A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10318991A1 (de) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg | Poröser Körper mit antibiotischer Beschichtung, Verfahren zur Herstellung sowie Verwendung |
| DE102004060666B3 (de) | 2004-12-15 | 2006-03-30 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotikum/Antibiotika enthaltendes Knochenersatzmaterial mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
| DE102005002703C5 (de) | 2005-01-19 | 2013-07-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotische Beschichtung von Implantaten sowie Verfahren zur antibiotischen Beschichtung |
| DE102005061290B4 (de) * | 2005-12-20 | 2021-03-18 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Antibiotikum-/Antibiotika-Partikeln und deren Verwendung |
| US9603941B2 (en) * | 2006-01-24 | 2017-03-28 | Minghui Chai | Method of preparing dendritic drugs |
| DE102006007245A1 (de) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Heraeus Kulzer Gmbh | Implantatmaterial |
| BRPI0602372B8 (pt) | 2006-05-18 | 2021-06-22 | Einco Biomaterial Ltda | processo de preparação de compósitos em base de biocerâmicas e polímeros biodegradáveis e produto derivado |
| US8685421B2 (en) | 2006-07-07 | 2014-04-01 | Surmodics, Inc. | Beaded wound spacer device |
| US20080063681A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-13 | Ebi, L.P. | Therapeutic bone replacement material |
| EP1908754B1 (en) * | 2006-09-19 | 2009-01-28 | Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. Hans-Knöll-Institut | Antibiotic maduraphthalazin salts with delayed release of the active substance and their use |
| DE102006060938A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Wolter, Dietmar F., Prof. Dr. | Materialdepot zur Abgabe eines antibakteriellen Wirkstoffmaterials |
| DE102007039871A1 (de) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Friedrich-Baur-Gmbh | Weichgewebe-Implantat mit antibakterieller Wirkung |
| WO2014062839A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Surmodics, Inc. | Wound packing device and methods |
| RU2535067C1 (ru) * | 2013-08-19 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова" | Биоинтегрируемый композитный материал и способ формирования покрытия на изделиях медицинского назначения с использованием биоинтегрируемого композитного материала |
| US10201457B2 (en) | 2014-08-01 | 2019-02-12 | Surmodics, Inc. | Wound packing device with nanotextured surface |
| CN106721083A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 驻马店华中正大有限公司 | 一种土霉素预混剂及其制备方法 |
| RU2729025C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова" Минздрава России) | Способ хирургического лечения гнойно-воспалительных процессов костных и мягкотканых структур опорно-двигательной системы пациента с использованием мягких спейсеров, импрегнированных антибактериальными средствами |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE115001C (pl) | ||||
| US1059684A (en) * | 1912-09-20 | 1913-04-22 | Eagle Lock Co | Multiple-key lock. |
| US3022286A (en) * | 1959-12-14 | 1962-02-20 | S B Penick And Company | Process for preparing higher fatty acid salts of neomycin |
| US3091572A (en) * | 1962-07-16 | 1963-05-28 | Schering Corp | Gentamycin and method of production |
| GB1046332A (en) * | 1963-03-04 | 1966-10-19 | Upjohn Co | Salts of the antibiotic lincomycin |
| ES315101A1 (es) * | 1965-07-08 | 1966-01-01 | Folch Vazquez Conrado | Procedimiento de preparaciën de nuevos derivados de tetraciclina |
| FR6476M (pl) * | 1967-06-06 | 1968-11-18 | ||
| DE2320373B2 (de) | 1973-04-21 | 1978-04-06 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als chirurgisches Kunststoffmaterial |
| US3883858A (en) * | 1973-12-17 | 1975-05-13 | Ampex | Magnetoresistive readout transducer for sensing magnetic domains in thin film memories |
| FR2272680B1 (pl) * | 1974-05-29 | 1978-07-21 | Hosbon Sa Lab | |
| DE2511122B2 (de) * | 1975-03-14 | 1977-06-08 | Vorprodukt fuer die zubereitung von knochenzement | |
| AR216922A1 (es) | 1976-11-11 | 1980-02-15 | Merck Patent Gmbh | Procedimiento para la fabricacion de un medio quirurgico |
| DE2843963A1 (de) | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| DE3206725A1 (de) | 1981-05-13 | 1982-12-02 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika |
| JPS5943520B2 (ja) * | 1981-10-16 | 1984-10-22 | 富士化成株式会社 | 乾式掃除剤 |
| DE3248328A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwerloesliche salze von aminoglykosiden sowie diese enthaltende formulierungen mit verzoegerter wirkstoff-freigabe |
| US6077822A (en) * | 1993-09-14 | 2000-06-20 | Dumex-Alpharma A/S | Drug salts |
| DE4404018A1 (de) * | 1994-02-09 | 1995-08-10 | Merck Patent Gmbh | Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat |
| WO1995027517A1 (fr) | 1994-04-06 | 1995-10-19 | Lyzion Australia Pty. Ltd. | Preparation pharmaceutique pour application locale, et procede de fabrication |
| US5614206A (en) * | 1995-03-07 | 1997-03-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate |
| US5670142A (en) | 1996-07-08 | 1997-09-23 | Donald Neudecker | Treatment for itch of chicken pox |
| DE19713229A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Merck Patent Gmbh | Antibiotikumhaltige Knochenzementpaste |
| US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
-
2001
- 2001-03-22 DE DE10114364A patent/DE10114364A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-13 MD MDA20020074A patent/MD2517C2/ro not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 GE GE4982A patent/GEP20053449B/en unknown
- 2002-02-27 BG BG106457A patent/BG65499B1/bg unknown
- 2002-03-06 DE DE50205147T patent/DE50205147D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-06 DK DK02005025T patent/DK1243255T3/da active
- 2002-03-06 AT AT02005025T patent/ATE311860T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-06 EP EP02005025A patent/EP1243255B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-06 ES ES02005025T patent/ES2249502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-08 CZ CZ2002869A patent/CZ2002869A3/cs unknown
- 2002-03-12 IL IL148637A patent/IL148637A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 YU YU18002A patent/YU18002A/sh unknown
- 2002-03-19 JP JP2002076627A patent/JP3950721B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 US US10/100,843 patent/US6942877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 SK SK394-2002A patent/SK286868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 MX MXPA02003004A patent/MXPA02003004A/es active IP Right Grant
- 2002-03-20 NO NO20021391A patent/NO20021391L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-20 ZA ZA200202256A patent/ZA200202256B/xx unknown
- 2002-03-21 HU HU0201044A patent/HUP0201044A2/hu unknown
- 2002-03-21 UA UA2002032261A patent/UA71992C2/uk unknown
- 2002-03-21 PL PL352923A patent/PL204984B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 HR HR20020239A patent/HRP20020239B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 RU RU2002107211/15A patent/RU2241490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 NZ NZ517919A patent/NZ517919A/en unknown
- 2002-03-21 AU AU27557/02A patent/AU766912B2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 CN CNB021079765A patent/CN1221248C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 CA CA002378436A patent/CA2378436C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 EE EEP200200156A patent/EE200200156A/xx unknown
- 2002-03-22 BR BR0201224-3A patent/BR0201224A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 SA SA02230035A patent/SA02230035B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204984B1 (pl) | Sposób wytwarzania kompozytów antybiotykowych | |
| EP1243258B1 (de) | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung | |
| EP1243257B1 (de) | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110321 |