SK286868B6 - Spôsob výroby antibiotických kompozitov - Google Patents
Spôsob výroby antibiotických kompozitov Download PDFInfo
- Publication number
- SK286868B6 SK286868B6 SK394-2002A SK3942002A SK286868B6 SK 286868 B6 SK286868 B6 SK 286868B6 SK 3942002 A SK3942002 A SK 3942002A SK 286868 B6 SK286868 B6 SK 286868B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- salt
- antibiotic
- production
- composites according
- sulfate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Spôsob výroby antibiotických kompozitov charakteristický tým, že plasticky tvarovateľná soľ, ktorá sa skladá aspoň z jednej katiónovej zložky protonizovanej bázy antibiotika zo skupín aminoglykozidových antibiotík, linkozamidových antibiotík a tetracyklínových antibiotík a aspoň jednej aniónovej zložky zo skupiny organických sulfátov, a/alebo organických sulfonátov, alebo esterov mastných kyselín, je prípadne za primiešania vody používaná ako spojivo na fixáciu anorganických súčastí kompozitu, a/alebo prípadne organických súčastí kompozitu, pri tvarovaní kompozitu najmä lisovaním, vytlačovaním, valcovaním, kalandrovaním a mletím.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu výroby antibiotických kompozitov, ktoré môžu byť aplikované ako implantáty v humánnej a veterinárnej medicíne na ošetrovanie lokálnych mikrobiálnych infekcií v tvrdom a mäkkom tkanive.
Doterajší stav techniky
Je dlho známe, že systemickú aplikáciu antibiotík postihuje rad problémov. Pri systemickej aplikácii je často potrebné nasadiť relatívne vysoké dávky antibiotík, aby v infikovanom tkanive mohli byť dosiahnuté antimikrobiálne účinné koncentrácie antibiotika. Tým, najmä pri antibiotikách amidoglykozidového typu a pri antibiotikách tetracyklínového typu, môže vzhľadom na ich nefrotoxicitu, resp. ototoxicitu dôjsť k závažným poškodeniam organizmu. Preto bola už po desaťročia sledovaná idea nasadzovať antibiotiká v lokálne aplikovateľných systémoch uvoľňovania, respektíve previesť ich do vhodných depotných foriem. Na ošetrovanie lokálnych mikrobiálnych infekcií mäkkého a tvrdého tkaniva v humánnej a veterinárnej medicíne je najmä dôležité, že po počiatočnej vysokej dávke antibiotika je zaisťované uvoľňovanie malých množstiev antibiotika v časovom období od dní do viac týždňov, aby sa dosiahlo čo možno ďalekosiahleho usmrtenia mikroorganizmov. To má predovšetkým pri infekciách kostného tkaniva na úspešné potlačenie infekcie rozhodujúci význam. Pritom sú obzvlášť zaujímavé tiež kompozity, ktoré popri antibiotickom pôsobení majú na základe svojho chemického zloženia a svojej štruktúry tiež osteokonduktívnu účinnosť.
Na medicínske použitie antibiotických depotných systémov je potrebné formulovať zodpovedajúce antibiotiká s vhodnými pomocnými látkami na farmaká, respektíve implantáty použiteľné na spracovávanie a schopné skladovania. Tieto farmaká a implantáty predstavujú kompozitné systémy z príslušnej účinnej látky a z pomocných látok potrebných na formuláciu. Tieto formulácie sa môžu vyskytovať v agregovanom stave tak kvapalnom, ako aj tuhom. Tuhé formulácie vo forme tvaroviek, tabliet, granulátov a práškov vyžadujú dostatočnú mechanickú stabilitu. Na to je nutné účinnú látku a pomocné látky navzájom stabilne spojiť. To môže prebiehať na jednej strane chemickými vytvrdzovacími pochodmi pomocných látok a na druhej strane zlisovaním plasticky tvarovateľných pomocných látok, ktoré sa pôsobením tlaku spájajú.
Antibiotické depotné systémy na ošetrovanie lokálnych infekcií sú predmetom veľkého počtu oznámení a patentov, z ktorých to môžu byť ako príklad uvedené len niektoré.
Fyzikálna fixácia antibiotík pri použití neresorbovateľných plastických hmôt bola obsahom radu patentov, z ktorých tu budú uvedené len niektoré. Tak Klemm (K. Klemm: Surgical resin-material and method of treating osteomyelitis, 13. 05. 1975, US 3 882 858) navrhuje ošetrovanie osteomyelitidy plastovými časticami z polymetakrylátu a polyakrylátu rovnako ako z ich kopolymérov, ktoré sú naplnené gentamycínom alebo iným antibiotikom. Klemm opisuje aplikáciu saptopalu [K. Klemm: Saptopal - a new way of local antibiotic therapy v T. J. G. Van Rens, F. H. Kaysar (editori), Local Antibiotic Treatment in Osteomyelitis and SoftTissue Infections, Excerpta Medica Amsterdam (1981) 24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains, Clin. Orthop. Relat. Res. 295, 63-76 (1993)]. Ide pri tom o komerčne dostupné, gentamycín uvoľňujúce reťazce z polymetakrylátu. Heusar a Dingeldein opisujú kompozíciu na báze antibiotika a polymetakrylátu, respektíve polyakrylátu, ku ktorej sú ako dodatočné zložky pridané aminokyseliny (D. Heusar, E. Dingeldein: Synthetic resin-basa, antibiotic compositions containing anúno acids, 04. 04. 1980, US 4 191 740; D. Heusar, E. Dingeldein: Synthetic resin-basa, antibiotic compositions containing amino acids. 1 1.1 1.1980, US 4 233 287). Ďalej boli tiež antibiotiká, najmä cc-minoglykozidové antibiotiká, začlenené do kostného cementu [A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamycín. 22. 11. 1977, US 4 059 684; A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies, J. Biomed. Mater. Res, 12, 679 (1978); R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement, J. Bone Joint Surg., 59B, 200-205 (1977)]. Ako spojivo tu pôsobia polyméry vznikajúce pri vytvrdzovaní cementu.
Tvorba depotov antibiotík pomocou resorbovateľných syntetických hmôt, najmä polyesterov kyselín aaa-hydroxykarboxylových, bola taktiež predmetom radu publikácií, z ktorých tu taktiež budú uvedené ako príklady len niektoré. Sampath a spol. navrhujú gentamycín uvoľňujúci systém, pozostávajúci z poly-L-laktidu a gentamycínu, ktorý bol vyrobený zlisovaním poly-L-laktidu a gen-tamycínu do mikrokapsúl [S. S. Sampath, K. Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characterization of biodegradable poly(-L-lactic acid) gentamicin delivery systems, Iní. J. Pharmaceutics 78. 165-174 (1992)]. Tento systém má v závislosti od vsadeného množstva gentamycínu nie nepatrné predĺženie uvoľňovania účinnej látky. Pri obdobnom systéme bol poly-D,L-laktid použitý na výrobu účinnú látku obsahujúcich mikrosfér [R. Bodmeier, J. W. McGinity : The preparation and evaluation of drug-contaming poly-(D,L-lactide) microspheres formed by solvent evaporation method. Pharm. Res. 4, 485-471 (1987)]. Friess a Schlapp opisujú taktiež mikročastice z polylaktidu, ktoré sú potiahnuté kolagénom s gentamycín sulfátom [W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488], Tieto poťa hované mikrosféry majú len veľmi malú tendenciu spomaľovať uvoľňovanie gentamycínu. Schmidtom a spol. boli navrhnuté gentamycín obsahujúce útvary [C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moli: Antibiotic in vivo/in vitro releasa, histocompatibility and biodegradation of gentamicin implants basad on lactic acid polymers and copolymers, J. Control. Releasa 37, 83-94 (1995)]. Tieto útvary boli vytvorené zlisovaním zmesí gentamycín sulfát/poly-L-laktid, gentamycín sulfát/poly-D,L-laktid a kopolymér gentamycín sulfát/poly-D,L-laktid a glykolid. Tieto depotné preparáty uvoľňujú asi deväťdesiat percent antibiotika počas dvadsaťštyri hodín.
Vedľa systémov založených na plastických hmotách, boli opísané i mnohé anorganické systémy s pretrahovaným účinkom. V nasledujúcom budú ako príklady krátko opísané len niektoré systémy pripravené so síranom vápenatým. Tak Randolph a spol. opisujú pretrahovaný systém, ktorý spočíva v uzatvorení účinných látok v matrici síranu vápenatého (D. A. Randolph, J. L. Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled releasa matrix. 15. 09. 1998, US 5 807 567). Výroba týchto peliet síranu vápenatého pritom vychádza zo zmesi hemihydrátu α-kalcium-sulfátu, hemihydrátu α-kalcium-sulfátu, aditíva a vody. Vytvrdenie prebieha vytváraním dihydrátu síranu vápenatého. Tumer a spol. opisujú tablety zo síranu vápenatého, ktoré obsahujú tobramycin a majú byť používané na ošetrovanie medulámych defektov [T. M. Tumer, R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Lawrence-Smith, D. J. Halí: Delivery of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect: Local and systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767]. Podobné systémy na uvoľňovanie zo síranu vápenatého, ale so síranom amikacínu, sú opisované taktiež [D. V. Petersan, W. O. Haggard, L. H. Morris, Richelsoph, J. E. Parr: Elution of amikacin form calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767].
Až doteraz vzbudili ťažko rozpustné soli aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík a linozamidových antibiotík na výrobu depotných preparátov pomerne malú pozornosť. Tvorba ťažko rozpustných solí, respektíve chelátov antibiotík tetracyklínového typu je už po desaťročia všeobecne známym poznatkom. Tak Folch Vazquez opisuje prípravu tetracyklín-dodecylsulfátu konverziou hydrochloridu tetracyklínu s dodecylsulfátom sodným vo vode (C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08. 02. 1966, ES 3 309 402; C. Folch Vazquez: Tetracycline derivatives. 09,01,1967, NL 6609490). Alternatívne môže prebiehať príprava tiež vychádzajúca z tetracyklínu a kyseliny dodecylsírovej (C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08. 02. 1966, ES 332 771). Ďalej bolo na antibiotickú terapiu tiež navrhnuté použitie tetracyklín-sulfamátov [A. Jurando, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27. 10. 1970, US 3 536 759; Anonym: Antibiotic tetracycline alkylsulfamates 16.10.1969, ES 354 173; C. Ciuro, A. Jurado: Stability of a tetracycline derivative. Afinidad 28 (292), 1333-5 (1971)]. Principiálne je taktiež známy rad ťažko rozpustných solí pri aminoglykozidových antibiotikách. Tak bola pri gentamycíne opísaná príprava ťažko rozpustných solí založená na vyšších mastných kyselinách, kyselinách arylalkánových, alkylsulfátoch a arylsulfonátoch (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycín and method of production. 16. 07. 1962, US 3 091 572). Príkladom na to sú soli gentamycínu s kyselinou laurovou, kyselinou steárovou, kyselinou palmitovou, kyselinou olejovou, kyselinou fenylmaslovou, kyselinou naftalén-1-karboxylovou, kyselinou laurylsírovou a kyselinou dodecylbenzénsulfónovou. Tieto soli sa častokrát ukázali ako nevýhodné, pretože predstavujú voskovité, hydrofóbne substancie, ktoré zabraňujú galenickému použitiu. Aj tak boli syntetizované soli mastných kyselín s gentamycínom a s etamycínom z voľnej zásady, prípadne z ich solí vo vode pri 50 - 80 °C (H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Sparingly-soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited substancereleasa. 28.12.1982, DE 3 248 328). Tieto soli antibiotík a mastných kyselín majú byť vhodné ako injekčné preparáty. Príprava gentamycín-dodecylsulfátu a jeho použitie v mastiach a krémoch bolo taktiež opísané (C. Folch Vazquez: Gentamycín derivates. 29. 10. 1974, BE 821 600). Novší vývoj predstavujú ťažko rozpustné aminogly-kozidflavonoid-fosfáty (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Ort, W. Rogalski: Flavonoid salts of aminoglycoside antibiotics. 13. 10. 1986, US 4 617 293). Sú opisované soli poloesterov kyseliny fosforečnej, derivátov hydroxyflavánov, hydroxyflavénov, hydroxyflavanónov a hydroxyflávium deriváty. Preferované sú najmä deriváty flavanónov a flavónov. Tieto ťažko rozpustné soli majú byť používané ako depotné preparáty. Tieto soli sú vnášané napríklad do kolagénového rúna (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicínally usaful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22. 09. 1981, US 4 291 013). Týmito ťažko rozpustnými soľami gentamycínu a gentamycín-crobefátu boli potom ďalej impregnované tiež srdcové chlopne [M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sawing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40 (6), 1432-1437 (1996)]. Na tejto publikácii je obzvlášť zaujímavé, že je aplikovaná zmes z ľahko rozpustného gentamycín-sulfátu a ťažko rozpustného gentamycín-crobefátu. Cieľom pri tom bolo, že sa po vložení srdcovej chlopne do organizmu, prípadne do modelovej kvapaliny, dosahuje vysoká počiatočná koncentrácia gentamycínu pomocou ľahko rozpustného gentamycín-sulfátu na strane jednej, a že na druhej strane je vplyvom relatívne ťažko rozpustného gentamycín-crobefátu umožnené uvoľňovanie gentamycínu počas dlhšieho časového úseku.
Podstata vynálezu
Úlohou predkladaného vynálezu je vyvinúť spôsob výroby antibiotických kompozitov, ktorý umožní cenovo priaznivé zhotovovanie kompozitov bez toho, že by boli potrebné anorganické alebo organické spojivá. Tieto antibiotické kompozity majú byť aplikované ako implantáty v oblasti humánnej a veterinárnej medicíny pri ošetrovaní lokálnych mikrobiálnych infekcií v kostnom a mäkkom tkanive. Ďalej potom nemá byť vyvíjaný spôsob výroby použiteľný len pre špeciálne antibiotikum, ale má byť vhodný skôr pre rad antibiotík podobnej štruktúry.
Vynález spočíva na prekvapujúcom náleze, že známe organické sulfáty, organické sulfonáty a alifatické karboxyláty antibiotík aminoglykozidového typu, linozamidového typu a tetracyklínového typu, ktoré obvykle predstavujú voskovité substancie, sú plasticky tvarovateľné a majú vlastnosti spojív. Ukázalo sa, že tieto plasticky tvarovateľné soli s pomocnými látkami za pôsobenia tlaku tvoria tuhé kompozície. Tým je umožnené tieto plasticky tvarovateľné soli antibiotík použiť ako spojivá pri výrobe antibiotických kompozitov z anorganických, či prípadne organických materiálov. Dodatočné spojivá na zaistenie tvarovej stability kompozitov už nie sú potrebné. Tým môžu byť ušetrené náklady a nevznikajú žiadne eventuálne problémy s biokompatibilitou a resorbovateľnosťou dodatočných anorganických a/alcbo organických spojív. Zvláštna výhoda spojiva na výrobu antibiotických kompozitov podľa vynálezu, ktoré sa majú používať na aplikáciu pri lokálnom potieraní infekcie, tkvie v tom, že po vnesení podľa vynálezu pripravených kompozitov do vodného prostredia nastáva rozpúšťanie spojiva za uvoľňovania antibiotika, pričom s pribúdajúcim rozpúšťaním spojiva dochádza k súčasnému rozpadu kompozitu. To znamená, že s pribúdajúcim uvoľňovaním antibiotika pribúda tiež rozpad kompozitu.
Vynález spočíva ďalej na prekvapujúcom náleze, že sa známe organické sulfáty a organické sulfonáty antibiotík aminoglykozidového typu, linozamidového typu a tetracyklínového typu vytvoria v prítomnosti anorganických zložiek kompozitu a pripadne organických zložiek kompozitu pôsobením vody pri formovaní tvaroviek z obchodne bežných, vo vode rozpustných foriem solí antibiotík, ako napríklad sulfátov, pri premene so sulfátmi a sulfonátmi rozpustnými vo vode. Týmto vytvorením plasticky tvarovateľných solí in situ nie je už separátna syntéza soli potrebná. Tým sa môžu ušetriť nákladovo náročné syntetické a rafinačné kroky.
Je podľa vynálezu, že plasticky tvarovateľná soľ, ktorá sa skladá aspoň z jednej katiónovej zložky protonizovanej bázy antibiotika zo skupín aminoglykozidových antibiotík, linozamidových antibiotík a tetracyklínových antibiotík a aspoň jednej aniónovej zložky zo skupiny alifatických karboxylátov, alkyl-sulfátov, arylsulfátov, alkylarylsulfátov, cykloalkylsulfátov, alkylcykloalkylsulfátov, alkylsulfamátov, cykloalkylsulfamátov, alkylcykloalkylsulfamátov, arylsulfamátov, alkylarylsulfamátov, alkylsulfonátov, 2-sulfonátov mastných kyselín, arylsulfonátov, alkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfonátov, alkyldisulfátov, cykloalkyldisulfátov, alkyldisulfonátov, cykloalkyldisulfonátov, aryldisulfonátov, alkylaryldisulfonátov, aryltrisulfonátov a alkylaryltrisulfonátov, je, prípadne za primiešania vody používaná ako spojivo na fixáciu anorganických súčastí kompozitu, a/alebo prípadne organických súčastí kompozitu a pri tvarovaní kompozitu najmä lisovaním, vytlačovaním, valcovaním, kalandrovaním a mletím.
Nasledujúce formy uskutočnenia sa v praxi osvedčili.
Podľa vynálezu je ďalej, že ako aniónová zložka zo skupiny alkylsulfátov sú preferované najmä dodecylsulfát sodný, tetradecylsulfát sodný, hexadecylsulfát sodný, oktadecylsulfát sodný a dokosanylsulfát sodný.
Podľa vynálezu je, že ako aniónová zložka zo skupiny alkylsulfonátov sú preferované najmä dodecylsulfonát sodný, hexadecylsulfonát sodný a oktadecylsulfonát sodný.
Podľa vynálezu je tiež, že ako aniónová zložka sú používané alifatické karboxyláty, ktoré obsahujú 12 až 30 uhlíkových atómov.
Podľa vynálezu je, že ako aniónová zložka zo skupiny alifatických karboxylátov sú používané palmitát, stearát a behenát.
Podľa vynálezu je, že pred procesom formovania je syntetizovaná plasticky tvarovateľná soľ.
Podľa vynálezu je, že plasticky tvarovateľná soľ počas procesu formovania kompozitov sa tvorí vnesením vody do zmesí skladajúcich sa z anorganických súčastí kompozitu, prípadne z organických súčastí kompozitu, jedného alebo viacerých zástupcov aminoglykozidových antibiotík, a/alebo linozamidových antibiotík, a/alebo tetracyklínových antibiotík, ktoré existujú vo forme síranu, vo forme hydrochloridu, vo forme bromidu a vo forme fosforečnanu a jedného alebo viacerých zástupcov alkylsulfátov, arylsulfátov, alkylarylsulfátov, cykloalkylsulfátov, alkylcykloalkylsulfátov, alkylsulfamátov, cykloalkylsulfamátov, alkylcykloalkylsulfamátov, arylsulfamátov, alkylarylsulfamátov, alkylsulfonátov, 2-sulfonátov mastných kyselín, arylsulfonátov, alkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfonátov, alkyldisulfátov, cykloalkyldisulfátov, alkyldisulfonátov, cykloalkyldisulfonátov, aryldisulfonátov, alkylaryldisulfonátov, aryltrisulfonátov a alkylaryltrisulfonátov, ktoré sú vo forme sodnej soli a/alebo vo forme draselnej soli, a/alebo vo forme amóniovej soli, a/alebo vo forme trialkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylamóniovej soli, a/alebo vo forme monoalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme triarylamóniovej soli, a/alebo vo forme diarylamóniovej soli, a/alebo vo forme arylamóniovej soli, a/alebo vo forme alkyldiarylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylarylamóniovej soli, a/alebo vo forme tricykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dicykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme monocykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme alkyldicykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylcykloalkylamóniovej soli.
Podľa vynálezu je, že alkylsulfáty, arylsulfáty, alkylarylsulfáty, cykloalkylsulfáty a alkylcykloalkylsulfáty sú vo forme poloesterov kyseliny sírovej.
Podľa vynálezu tiež je, že ako alkylsulfáty sú preferované dodecylsulfát sodný, hexadecylsulfát sodný a oktadecylsulfát sodný.
Podľa vynálezu je, že ako alkylsulfonáty sú preferované dodecylsulfonát sodný, hexadecylsulfonát sodný a oktadecylsulfonát sodný.
Podľa vynálezu ďalej je, že ako alkylarylsulfonáty je preferovaný najmä dodecylbenzylsulfonát sodný.
Podľa vynálezu je, že zo skupiny aminoglykozidových antibiotík sú preferované alomycín, amicetín, amikacin, apramycín, bekanamycín, betamycín, butirozín, destomycín, dibekacín, dihydrostreptomycín, flambamycín, fortimycín A, fortimycín B, framycetin, gentamycín, hikizimycín, homomycín, hybrimycín, hygromycín B, kanamycín, kazuhamycín, lividomycín, minozaminoycín, neomycin, netilmycín, paromomycin, parvulomycín, puromycín A, ribostamycín, rimocidín, ristozamín, ristomycín, sagamycín, sisomicín, sorbistín, spectinomycín, streptomycín, tobramycin, tunicamycín, verdamycín.
Podľa vynálezu je, že zo skupiny linozamidových antibiotík sú preferované klindamycín a linkomycín. Podľa vynálezu je, že zo skupiny tetracyklínových antibiotík je uprednostňovaný tetracyklín, chlórtetracyklín, oxytetracyklín, dimetylchlórtetracyklín, metacyklín, doxycyklín, rolitetracyklín a minocyklín.
Podľa vynálezu tiež je, že ako anorganické súčasti kompozitu sú prednostne používané uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, oxid horečnatý, síran vápenatý, hemihydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého, fosforečnan trivápenatý, fosforečnan tetravápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého hydroxyapatit, fluoroapatit, resorbovateľné sklo, resorbovateľná sklenená keramika, a ich zmesi.
Ďalej je podľa vynálezu, že anorganické súčasti kompozitu sú používané vo forme práškov a/alebo granulátov.
Okrem toho je podľa vynálezu, že ako organické súčasti kompozitu sa prednostne používajú škrob, celulóza, chitín, chitozán, kolagén, estery kyseliny polymetakrylovej, estery kyseliny polyakrylovej, polyvinylalkohol, polyvinylchlorid, polyvinylidénchlorid a polytetrafluóretylén a ich zmesi.
Podľa vynálezu je, že ako organická zložka kompozitu sú používané vo vode ľahko rozpustné antibiotiká.
Podľa vynálezu je tiež, že hmotnostný podiel plasticky formovateľnej soli v kompozitoch predstavuje 0,1 až 98 hmotnostných percent.
Podľa vynálezu je, že kompozity sú formované na tvarovky, granuláty a prášky.
Podľa vynálezu je, že kompozity sú plasticky tvarovateľné.
V zmysle vynálezu taktiež je, že sa dáva prednosť kompozitom vo forme pasty. Tak je možné kompozity miesiť a zamodelovávať do infikovaných defektov v tvrdom tkanive.
Ďalej je podľa vynálezu, že kompozity sa nanášajú ako povlak na resorbovateľné implantáty a na neresorbovateľné implantáty.
Predmet predkladaného vynálezu je bližšie objasnený pomocou nasledujúcich príkladov 1-2.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba prípravkov antibiotika/antibiotík
Príklad 1
Zomletím sa pripraví zmes 25 mg gentamycín-sulfátu (700 U/mg, Fluka), 50 mg gentamycín-pentakisdodecylsulfátu, 1425 mg dihydrátu síranu vápenatého (Fluka). Práve 200 mg tejto zmesi sa vytlačí lisom pri tlaku 5 ton počas dvoch minút do stabilných tvaroviek kotúčovitej formy s priemerom 13 mm.
Príklad 2
Zomletím sa pripraví zmes 25 mg gentamycín-sulfátu (700 U/mg, Fluka), 48 mg gentamycin-pentakisdodecylsulfátu, 1427 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého (Fluka). Práve 200 mg tejto zmesi sa vytlačí lisom pri tlaku 5 ton počas dvoch minút do stabilných tvaroviek kotúčovitej formy s priemerom 13 mm.
Pokusy o uvoľňovanie antibiotík
V príkladoch 1 a 2 pripravené tvarovky boli vnesené do fyziologického roztoku kuchynskej soli a v ňom boli uchovávané pri 37 °C počas dvanástich dní, na stanovovanie pretrahovaného uvoľňovania antibiotík. Odoberanie vzoriek prebiehalo po 1, 3, 6, 9 a 12 dňoch doby uchovávania. Stanovenie hodnoty antibiotík bo lo uskutočnené agarovým difúznym testom použitím Bacillus subtilis ATCC 6633 ako testovacieho zárodku (výsledky sú v tab. 1).
Tabuľka 1
Kumulované uvoľňovanie gentamycínu zo skúšobných vzoriek z príkladov 1 a 2 v závislosti od doby uchovávania vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli pri 37 °C.
| Kumulované uvoľňovanie gentamycínu [hm. %] | |||||
| Doba uloženia [dl | |||||
| 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | |
| 1 | 73 | 84 | 90 | 95 | 100 |
| 2 | 55 | 76 | 87 | 97 | 100 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
1. Spôsob výroby antibiotických kompozitov, vyznačujúci sa tým, že plasticky tvarovateľná soľ, ktorá je vytvorená aspoň z jednej katiónovej zložky protonizovanej bázy antibiotika zo skupín aminoglykozidových antibiotík, linozamidových antibiotík a tetracyklinových antibiotík a aspoň jednej aniónovej zložky zo skupiny alifatických karboxylátov, alkylsulfátov, arylsulfátov, alkylarylsulfátov, cykloalkylsulfátov, alkylcykloalkylsulfátov, alkylsulfamátov, cykloalkylsulfamátov, alkylcykloalkylsulfamátov, arylsulfamátov, alkylarylsulfamátov, alkylsulfonátov, 2-sulfonátov mastných kyselín, arylsulfonátov, alkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfonátov, alkyldisulfátov, cykloalkyldisulfátov, alkyldisulfonátov, cykloalkyldisulfonátov, aryldisulfonátov, alkylaryldisulfonátov, aryltrisulfonátov a alkylaryltrisulfonátov, je pri tvarovaní kompozitu, prípadne za prídavku vody, používaná ako spojivo.
2. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že tvarovanie sa uskutočňuje lisovaním, a/alebo vytlačovaním, a/alebo valcovaním, a/alebo kalandrovaním, a/alebo mletím.
3. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m , že ako aniónové zložky sú zo skupiny alkyl-sulfátov používané obzvlášť dodecylsulfát, tetradecylsulfát, hexadecylsulfát, oktadecylsulfát a dokosanylsulfát.
4. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 2,vyznačujúci sa t ý m , žc ako aniónové zložky sú zo skupiny alkylsulfonátov používané obzvlášť dodecylsulfonát, tetradecylsulfonát a oktadecylsulfonát.
5. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m , že ako aniónové zložky sú používané najmä alifatické karboxyláty, ktoré obsahujú 12 až 30 uhlíkových atómov,
6. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m , že ako aniónové zložky sú zo skupiny alifatických karboxylátov používané palmitát, stearát a behenát.
7. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m , že plasticky tvarovateľná soľ je syntetizovaná pred procesom formovania.
8. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že plasticky tvarovateľná soľ je počas procesu formovania kompozitov vytváraná vnesením vody do zmesi skladajúcej sa z anorganických súčastí kompozitu, pripadne z organických súčastí kompozitu, jedného alebo viacerých zástupcov aminoglykozidových antibiotík, a/alebo linozamidových antibiotík, a/alebo tetracyklinových antibiotík, ktoré sú vo forme síranu, vo forme hydrochloridu, vo forme hydrobromidu a vo forme fosforečnanu, a jedného alebo viacerých zástupcov alkylsulfátov, arylsulfátov, alkylarylsulfátov, cykloalkylsulfátov, alkylcykloalkylsulfátov, alkylsulfamátov, cykloalkylsulfamátov, alkylcykloalkylsulfamátov, arylsulfamátov, alkylarylsulfamátov, alkylsulfonátov, 2-sulfonátov mastných kyselín, arylsulfonátov, alkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfonátov, alkyldisulfátov, cykloalkyldisulfátov, alkyldisulfonátov, cykloalkyldisulfonátov, aryldisulfonátov, alkylaryldisulfonátov, aryltrisulfonátov a alkylaryltrisulfonátov, ktoré sú vo forme sodnej soli a/alebo vo forme draselnej soli, a/alebo vo forme amóniovej soli, a/alebo vo forme trialkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylamóniovej soli, a/alebo vo forme monoalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme triarylamóniovej soli, a/alebo vo forme diarylamóniovej soli, a/älebo vo forme arylamóniovej soli, a/alebo vo forme alkyldiarylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylarylamóniovej soli,
SK 286868 Β6 a/alebo vo forme tricykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dicykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme monocykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme alkyldicykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylcykloalkylamóniovej soli.
9. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 2 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že alkylsulfáty, arylsulfáty, alkylarylsulfáty, cykloalkylsulfáty a alkylcykloalkylsulfáty sú vo forme poloesterov kyseliny sírovej.
10. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1, 2, 8 alebo 9, vyznačuj ú c i sa t ý m, že ako alkylsulfáty sú použité dodecylsulfát sodný, hexadecylsulfát sodný a oktadecylsulfát sodný.
11. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 2 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že ako alkylsulfonáty sú použité dodecylsulfonát sodný, hexadecylsulfonát sodný a oktadecylsulfonát sodný.
12. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 2 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že ako alkylarylsulfonát je použitý najmä dodecylbenzylsulfonát sodný.
13. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa t ý m, že ako anorganické súčasti kompozitu sú používané uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, oxid horečnatý, síran vápenatý, hemihydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého, fosforečnan trivápenatý, fosforečnan tetravápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, hydroxyapatit, fluoroapatit, resorbovateľné sklo, resorbovateľná sklenená keramika, a ich zmesi.
14. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa t ý m , že anorganické súčasti kompozitu sú používané vo forme práškov a/alebo granulátov.
15. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov lažl 4, vyznačujúci sa t ý m, že ako organické súčasti kompozitu sú prednostne používané škrob, celulóza, chitín, chitozán, želatína, kolagén, estery kyseliny polymetakrylovej, estery kyseliny polyakrylovej, polyvinylalkohol, polyvinylchlorid, polyvinylidénchlorid, polytetrafluóretylén, včelí vosk, karnaumbový vosk, triglyceridy a ich zmesi.
16. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa t ý m , že ako organické zložky kompozitu sú používané vo vode ľahko rozpustné antibiotiká.
17. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 16, vyznačuj úci sa t ý m , že hmotnostný podiel plasticky tvarovateľnej soli v kompozitoch predstavuje 0,1 až 98 hmotnostných percent.
18. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa t ý m , že kompozity sú formované na tvarovky, granuláty a prášky.
19. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa t ý m , že kompozity sú plasticky tvarovateľné.
20. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 17 alebo 19, vyznačujúci sa tým, že kompozity sú použité vo forme pást.
21. Spôsob výroby antibiotických kompozitov podľa niektorého z nárokov 1 až 20, vyznačujúci sa t ý m , že kompozity sú nanášané ako povlak na resorbovateľné implantáty a na neresorbovateľné implantáty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10114364A DE10114364A1 (de) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3942002A3 SK3942002A3 (en) | 2002-10-08 |
| SK286868B6 true SK286868B6 (sk) | 2009-06-05 |
Family
ID=7678771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK394-2002A SK286868B6 (sk) | 2001-03-22 | 2002-03-19 | Spôsob výroby antibiotických kompozitov |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6942877B2 (sk) |
| EP (1) | EP1243255B1 (sk) |
| JP (1) | JP3950721B2 (sk) |
| CN (1) | CN1221248C (sk) |
| AT (1) | ATE311860T1 (sk) |
| AU (1) | AU766912B2 (sk) |
| BG (1) | BG65499B1 (sk) |
| BR (1) | BR0201224A (sk) |
| CA (1) | CA2378436C (sk) |
| CZ (1) | CZ2002869A3 (sk) |
| DE (2) | DE10114364A1 (sk) |
| DK (1) | DK1243255T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200156A (sk) |
| ES (1) | ES2249502T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20053449B (sk) |
| HR (1) | HRP20020239B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0201044A2 (sk) |
| IL (1) | IL148637A (sk) |
| MD (1) | MD2517C2 (sk) |
| MX (1) | MXPA02003004A (sk) |
| NO (1) | NO20021391L (sk) |
| NZ (1) | NZ517919A (sk) |
| PL (1) | PL204984B1 (sk) |
| RU (1) | RU2241490C2 (sk) |
| SA (1) | SA02230035B1 (sk) |
| SK (1) | SK286868B6 (sk) |
| UA (1) | UA71992C2 (sk) |
| YU (1) | YU18002A (sk) |
| ZA (1) | ZA200202256B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10114245A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung |
| DE10262176B4 (de) | 2002-06-21 | 2007-10-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch beschichteten porösen Körpern sowie Verwendung |
| DE10307103A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10318991A1 (de) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg | Poröser Körper mit antibiotischer Beschichtung, Verfahren zur Herstellung sowie Verwendung |
| DE102004060666B3 (de) | 2004-12-15 | 2006-03-30 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotikum/Antibiotika enthaltendes Knochenersatzmaterial mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
| DE102005002703C5 (de) | 2005-01-19 | 2013-07-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotische Beschichtung von Implantaten sowie Verfahren zur antibiotischen Beschichtung |
| DE102005061290B4 (de) * | 2005-12-20 | 2021-03-18 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Antibiotikum-/Antibiotika-Partikeln und deren Verwendung |
| US9603941B2 (en) * | 2006-01-24 | 2017-03-28 | Minghui Chai | Method of preparing dendritic drugs |
| DE102006007245A1 (de) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Heraeus Kulzer Gmbh | Implantatmaterial |
| BRPI0602372B8 (pt) | 2006-05-18 | 2021-06-22 | Einco Biomaterial Ltda | processo de preparação de compósitos em base de biocerâmicas e polímeros biodegradáveis e produto derivado |
| US8685421B2 (en) | 2006-07-07 | 2014-04-01 | Surmodics, Inc. | Beaded wound spacer device |
| US20080063681A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-13 | Ebi, L.P. | Therapeutic bone replacement material |
| EP1908754B1 (en) * | 2006-09-19 | 2009-01-28 | Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. Hans-Knöll-Institut | Antibiotic maduraphthalazin salts with delayed release of the active substance and their use |
| DE102006060938A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Wolter, Dietmar F., Prof. Dr. | Materialdepot zur Abgabe eines antibakteriellen Wirkstoffmaterials |
| DE102007039871A1 (de) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Friedrich-Baur-Gmbh | Weichgewebe-Implantat mit antibakterieller Wirkung |
| WO2014062839A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Surmodics, Inc. | Wound packing device and methods |
| RU2535067C1 (ru) * | 2013-08-19 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова" | Биоинтегрируемый композитный материал и способ формирования покрытия на изделиях медицинского назначения с использованием биоинтегрируемого композитного материала |
| US10201457B2 (en) | 2014-08-01 | 2019-02-12 | Surmodics, Inc. | Wound packing device with nanotextured surface |
| CN106721083A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 驻马店华中正大有限公司 | 一种土霉素预混剂及其制备方法 |
| RU2729025C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2020-08-03 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова" Минздрава России) | Способ хирургического лечения гнойно-воспалительных процессов костных и мягкотканых структур опорно-двигательной системы пациента с использованием мягких спейсеров, импрегнированных антибактериальными средствами |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE115001C (sk) | ||||
| US1059684A (en) * | 1912-09-20 | 1913-04-22 | Eagle Lock Co | Multiple-key lock. |
| US3022286A (en) * | 1959-12-14 | 1962-02-20 | S B Penick And Company | Process for preparing higher fatty acid salts of neomycin |
| US3091572A (en) * | 1962-07-16 | 1963-05-28 | Schering Corp | Gentamycin and method of production |
| GB1046332A (en) * | 1963-03-04 | 1966-10-19 | Upjohn Co | Salts of the antibiotic lincomycin |
| ES315101A1 (es) * | 1965-07-08 | 1966-01-01 | Folch Vazquez Conrado | Procedimiento de preparaciën de nuevos derivados de tetraciclina |
| FR6476M (sk) * | 1967-06-06 | 1968-11-18 | ||
| DE2320373B2 (de) | 1973-04-21 | 1978-04-06 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als chirurgisches Kunststoffmaterial |
| US3883858A (en) * | 1973-12-17 | 1975-05-13 | Ampex | Magnetoresistive readout transducer for sensing magnetic domains in thin film memories |
| FR2272680B1 (sk) * | 1974-05-29 | 1978-07-21 | Hosbon Sa Lab | |
| DE2511122B2 (de) * | 1975-03-14 | 1977-06-08 | Vorprodukt fuer die zubereitung von knochenzement | |
| AR216922A1 (es) | 1976-11-11 | 1980-02-15 | Merck Patent Gmbh | Procedimiento para la fabricacion de un medio quirurgico |
| DE2843963A1 (de) | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| DE3206725A1 (de) | 1981-05-13 | 1982-12-02 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika |
| JPS5943520B2 (ja) * | 1981-10-16 | 1984-10-22 | 富士化成株式会社 | 乾式掃除剤 |
| DE3248328A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwerloesliche salze von aminoglykosiden sowie diese enthaltende formulierungen mit verzoegerter wirkstoff-freigabe |
| US6077822A (en) * | 1993-09-14 | 2000-06-20 | Dumex-Alpharma A/S | Drug salts |
| DE4404018A1 (de) * | 1994-02-09 | 1995-08-10 | Merck Patent Gmbh | Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat |
| WO1995027517A1 (fr) | 1994-04-06 | 1995-10-19 | Lyzion Australia Pty. Ltd. | Preparation pharmaceutique pour application locale, et procede de fabrication |
| US5614206A (en) * | 1995-03-07 | 1997-03-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate |
| US5670142A (en) | 1996-07-08 | 1997-09-23 | Donald Neudecker | Treatment for itch of chicken pox |
| DE19713229A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Merck Patent Gmbh | Antibiotikumhaltige Knochenzementpaste |
| US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
-
2001
- 2001-03-22 DE DE10114364A patent/DE10114364A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-13 MD MDA20020074A patent/MD2517C2/ro not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 GE GE4982A patent/GEP20053449B/en unknown
- 2002-02-27 BG BG106457A patent/BG65499B1/bg unknown
- 2002-03-06 DE DE50205147T patent/DE50205147D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-06 DK DK02005025T patent/DK1243255T3/da active
- 2002-03-06 AT AT02005025T patent/ATE311860T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-06 EP EP02005025A patent/EP1243255B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-06 ES ES02005025T patent/ES2249502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-08 CZ CZ2002869A patent/CZ2002869A3/cs unknown
- 2002-03-12 IL IL148637A patent/IL148637A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 YU YU18002A patent/YU18002A/sh unknown
- 2002-03-19 JP JP2002076627A patent/JP3950721B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 US US10/100,843 patent/US6942877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 SK SK394-2002A patent/SK286868B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 MX MXPA02003004A patent/MXPA02003004A/es active IP Right Grant
- 2002-03-20 NO NO20021391A patent/NO20021391L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-20 ZA ZA200202256A patent/ZA200202256B/xx unknown
- 2002-03-21 HU HU0201044A patent/HUP0201044A2/hu unknown
- 2002-03-21 UA UA2002032261A patent/UA71992C2/uk unknown
- 2002-03-21 PL PL352923A patent/PL204984B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 HR HR20020239A patent/HRP20020239B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 RU RU2002107211/15A patent/RU2241490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 NZ NZ517919A patent/NZ517919A/en unknown
- 2002-03-21 AU AU27557/02A patent/AU766912B2/en not_active Ceased
- 2002-03-22 CN CNB021079765A patent/CN1221248C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 CA CA002378436A patent/CA2378436C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 EE EEP200200156A patent/EE200200156A/xx unknown
- 2002-03-22 BR BR0201224-3A patent/BR0201224A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 SA SA02230035A patent/SA02230035B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286868B6 (sk) | Spôsob výroby antibiotických kompozitov | |
| EP1243258B1 (de) | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung | |
| EP1243257B1 (de) | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung | |
| US7345024B2 (en) | Pharmaceutical preparation, method for its production as well as its use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110319 |