ES2249391T3 - Uso de cumarina o su derivado hidroxilado para el tratamniento del edema vascular y/o linfatico medio o grave. - Google Patents
Uso de cumarina o su derivado hidroxilado para el tratamniento del edema vascular y/o linfatico medio o grave.Info
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Abstract
Uso de cumarina o 7-hidroxicumarina micronizadas, con un tamaño de gránulo de 2 µm o menor, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del edema linfático y/o vascular de amplitud media y alta mediante administración sublingual.
Description
Uso de cumarina o su derivado hidroxilado para el
tratamiento del edema vascular y/o linfático medio o grave.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de benzo-pirona para el tratamiento del
edema vascular y/o linfático de amplitud media y alta. En
particular, la invención se refiere al tratamiento del edema
vascular y/o linfático de amplitud media y alta mediante el uso de
cumarina
(5,6-benzopiran-2-ona)
o su derivado hidroxilado, 7-hidroxicumarina,
también llamado umbeliferona.
La terapia del edema linfático de amplitud media
y alta en la actualidad hace uso de una terapia farmacéutica basada
en algunos fármacos diuréticos, anticoagulantes, flebotónicos,
antibióticos para las complicaciones infecciosas, pero sólo con el
fin de completar el tratamiento quirúrgico, el tratamiento
elasto-compresivo, el tratamiento manipulativo y en
cualquier caso no son suficientes para eliminar la etiología de
tales manifestaciones anatómicas y fisiopatológicas.
De hecho, con el fin de aplicar una terapia
eficaz, es necesario utilizar un sinergismo de más estrategias tales
como tratamientos farmacéuticos, elasto-compresivos
y de drenaje linfático manual.
Es bien conocida la utilización de muchos
fármacos capaces de ser eficaces a nivel de la vena linfática con el
fin de tratar el edema linfático y el angioedema hiperproteico de
las extremidades.
Entre estos fármacos se prestó atención a los
derivados de benzopironas, y específicamente a la cumarina. Es
conocido que la cumarina actúa mediante un mecanismo
fármaco-dinámico ligado a un receptor a nivel de las
células inmunocompetentes de la serie blanca (monocitos, macrófagos
y con menor efecto sobre las NK), potenciando la migración de tales
células a la parte de interés del edema (efecto similar al de las
interleuquinas) y la producción por parte de las mismas células de
enzimas líticas, que son capaces de escindir las proteínas que están
presentes en el plasma y son la razón de la elevada presión oncótica
que es responsable del edema.
El uso de cumarina a dosis muy elevadas, que en
casos muy críticos corresponden a 400-800 mg/día,
para el tratamiento del edema linfático, es bien conocido. Cuando
las cantidades de cumarina son tan elevadas, se han descrito incluso
algunos casos de toxicidad hepática grave. Algunos estudios apuntan
a una posible toxicidad de la cumarina a nivel de tejido hepático
después de una administración sistémica repetida (especialmente por
vía oral) de dosis variables. De acuerdo con tales estudios, parece
que dosis orales de cumarina de aproximadamente 200 mg/día están
asociadas a elevadas concentraciones de algunas enzimas hepáticas
citosólicas en el plasma, que son marcadores bioquímicos de daño
hepático. Otros estudios suponían que la posible toxicidad tisular
después de una administración aguda crónica de cumarina se debería
adscribir a la idiosincrasia y, por lo tanto, a factores genéticos e
inmunológicos más que a la formación de compuestos tóxicos debido a
la acción de dichas enzimas.
En "Comparative Study of the clinic efficacy of
two different coumarin dosages in the management of arm lymphoedema
after treatment of breast cancer" [Lymphology, 32(1),
3-10, 1999] se realizaron ensayos con cantidades
específicas de cumarina. Específicamente, se comparó la eficacia
clínica de 90 mg/día y 135 mg/día de cumarina en pacientes con edema
linfático de las extremidades superiores generado como resultado de
cirugía e irradiación para el tratamiento del cáncer de mama. No se
encontró ninguna diferencia entre los beneficios aparentes de las
dos dosis de cumarina. También se consideraron los datos obtenidos
de todos los pacientes para evaluar la toxicidad y se observó una
baja hepatotoxicidad (columna 9). En consecuencia, es evidente la
dificultad de alcanzar un equilibrio entre las necesidades respecto
a la eficacia y las necesidades respecto a la hepatotoxicidad cuando
se administra cumarina.
Independientemente del mecanismo causante de la
toxicidad tisular, los casos de toxicidad hicieron que se abandonara
la cumarina en la terapia del edema linfático.
Posteriormente algunos expertos intentaron un uso
más seguro de la cumarina partiendo de extractos de Melilotus
officinalis, que correspondían a 5-25 mg/cápsula
de cumarina en forma de extracto de Melilotus officinalis.
Por una parte, la evaluación clínica de la cantidad mínima válida
permitió un uso de la cumarina que fuera más seguro, por otra parte
resultó ser clínicamente insignificante en el caso de edema vascular
y linfático de amplitud media y alta.
Un ejemplo del uso de Melilotus
officinalis con contenido mínimo en cumarina en el tratamiento
de edemas postoperatorios está descrito en Hopf, G. et al.
"Experimental Studies on the effect of coumarin on postoperative
extremity edema in the dog" Arxneim. Forsch. (1971),
21(6), 854-5.
Con el fin de evitar la hepatotoxicidad de la
cumarina o de un derivado suyo, se sugiere una vía de administración
distinta de la ruta oral en la solicitud de patente europea nº
EP0668074, en la que se sugiere la administración transdérmica de la
cumarina, o su derivado, es decir, el derivado
7-hidroxilado. La aplicación de tales sistemas
transdérmicos permite una concentración elevada de benzopironas en
el tejido diana con la obtención de una baja disminución simultánea
del efecto toxicológico. Mediante esta ruta los niveles hemáticos de
cumarina fueron 10 veces superiores a los de la ruta oral, mientras
que para la 7-hidroxi-cumarina la
ruta transdérmica ha revelado una disminución de los niveles
hemáticos. De hecho, en vista del problema toxicológico, se propuso
también como derivado alternativo de la cumarina la
7-hidroxi-cumarina o
umbeliferona.
\newpage
La umbeliferona es el intermedio metabólico de la
cumarina y es el intermedio metabólico más importante in vivo
en la especie humana. Según algunos estudios este derivado
7-hidroxilado resultó no estar implicado en absoluto
en la generación de la hepatopatía idiosincrática anteriormente
descrita que se genera por la formación in vivo de derivados
epoxidados en la posición 3 y 4 del anillo
alfa-pirónico. De hecho, la metabolización in
vivo de la cumarina que propicia la formación del derivado
7-hidroxilado o umbeliferona, facilita la formación
de 7-glucurónidos, que son fácilmente eliminables
mediante la acción excretora renal.
El objetivo de la presente invención es por ello
proporcionar una terapia para el tratamiento del edema linfático de
amplitud media y alta evitando simultáneamente el problema
toxicológico asociado a la cumarina.
Los objetivos anteriormente indicados se logran
mediante el uso de cumarina o su derivado hidroxilado para la
preparación de un fármaco para el tratamiento del edema vascular y/o
linfático de amplitud media y alta, en el que la cantidad de
cumarina o su derivado hidroxilado se administra por vía sublingual
en forma micronizada según se indica en la reivindicación 1. Las
ventajas y características se indican en las reivindicaciones
dependientes.
Con el fin de tratar estos tipos de edema
vascular y/o linfático, la cumarina o su derivado hidroxilado se
administra preferiblemente en una cantidad de 35-55
mg. Más preferiblemente, la cantidad de cumarina o de su derivado
hidroxilado es de 45 mg por unidad.
En un intento de minimizar el riesgo de
hepatotoxicidad se ha diseñado por ello una forma farmacéutica
micronizada para la administración sublingual, utilizando como ruta
de administración la red capilar sublingual, lo que no sólo
garantiza una absorción sistémica extremadamente rápida, al estar la
mucosa sublingual extremadamente vascularizada, sino que también
permite eludir la circulación portal evitando que el paso por el
hígado provoque su difusión. En particular, se somete la cumarina o
su derivado hidroxilado a un proceso de micronización con el fin de
alcanzar un tamaño de gránulo de 2 \mum de diámetro o menor. Por
ello, cuando se utiliza el término "micronizado", quiere decir
un tamaño de gránulo de 2 \mum de diámetro o menor.
La forma micronizada para administración
sublingual puede estar en forma de comprimido sublingual.
A la cumarina o su derivado
7-hidroxilado en cantidades adecuadas pueden
entonces añadírsele excipientes adecuados, que son bien conocidos
para el experto en la técnica de la preparación de formas
farmacéuticas para la administración de fármacos. Son excipientes
adecuados para la preparación sublingual, por ejemplo, celulosa
microcristalina, almidón de maíz, estearato magnésico, metabisulfito
sódico, gel de sílice; para la administración transdérmica
hidroxietilcelulosa, carboxietilcelulosa, PEG, solos o con otros
agentes balsámicos o agentes anestésicos locales tales como mentol,
benzocaína, procaína, lidocaína, tetracaína y similares. Son
disolventes preferibles para la disolución de la cumarina etanol u
otros disolventes orgánicos liposolubles como clorofomo, éter
etílico, tolueno, aceites y otros álcalis tales como hidratos
alcalinos. Son disolventes preferibles para la disolución de
umbeliferona etanol, diclorometano, cloroformo y cualesquiera otros
disolventes liposolubles alifáticos o aromáticos.
Cuando la cumarina o la umbeliferona están en
solución se puede añadir un agente anestésico local o un agente
balsámico (por ejemplo benzocaína y mentol) con el fin de evitar la
posible irritación local. Según la presente invención la cantidad de
excipientes no estará por encima del intervalo de
65-85 mg, estando la cantidad de cumarina o de su
derivado 7-hidroxilado comprendida entre 35 y 55 mg
por unidad de fármaco. Más preferiblemente, la cantidad de
excipientes no estará por encima de 75 mg por unidad, siendo la
cantidad de cumarina 75 mg por unidad. Según la presente invención,
los comprimidos tendrán preferiblemente tamaños de aproximadamente 8
mm de diámetro y de 2-3 mm de espesor de forma que
se asegure la administración más fácil y con ello el cumplimiento de
las prescripciones terapéuticas por parte del paciente,
satisfaciendo al mismo tiempo una absorción sublingual
eficaz.
eficaz.
Preferiblemente el protocolo de tratamiento
comprende la administración de la cantidad reivindicada de cumarina
o de su derivado hidroxilado una vez al día, preferiblemente durante
las horas del día con el fin el fin de evitar la diuresis noctuna
excesiva asociada a los compuestos de la cumarina.
Algunas realizaciones ilustrativas del
medicamento como comprimido sublingual según la invención aparecen a
continuación a modo de ejemplo.
Se sometieron 450 g de cumarina en forma de
cristales polimorfos a un proceso para preparar un polvo mediante un
molino de bolas de acero, obteniendo un polvo consistente en
partículas de un tamaño de 2 \mum. Las etapas de tamizado y
control del tamaño de las partículas obtenidas se llevaron a cabo
mediante un microscopio.
El polvo así obtenido se mezcló con 12 g de talco
micronizado, 60 g de celulosa microcristalina en polvo, 350 g de
lactosa en polvo mediante una mezcladora de husillo. La mezcla así
obtenida se sometió a un proceso de granulación en lecho fluido
húmedo utilizando la cantidad mínima de solución de sacarosa, y
entonces el granulado obtenido se amasó, tamizó y secó. Después se
llevó a cabo el control del tamaño de los gránulos.
\newpage
Luego se presionaron los gránulos y se obtuvieron
comprimidos de 8 mm de diámetro y un peso de 120 mg. Se sometieron a
examen tecnológico y biofarmacéutico según la farmacopea oficial. La
composición de cada comprimido fue como sigue:
Cumarina: 37,5%
Celulosa microcristalina: 6,6% en peso
Almidón de maíz: 25% en peso
Estearato magnésico: 8,3% en peso
Metabisulfito sódico: 0,3% en peso
Gel de sílice: 4,2% en peso
Solución de sacarosa saturada (para
recubrimiento): c.s. para 100%
Se sometieron 450 g de
7-hidroxicumarina en forma de cristales polimorfos a
un proceso para preparar un polvo mediante un molino de bolas de
acero, obteniendo un polvo compuesto por partículas de un tamaño de
aproximadamente 2 \mum. Las etapas de tamizado y control del
tamaño de las partículas obtenidas se llevaron a cabo mediante un
microscopio.
El polvo así obtenido se mezcló con 12 g de talco
micronizado, 60 g de celulosa microcristalina en polvo, 350 g de
lactosa en polvo mediante una mezcladora de husillo. La mezcla así
obtenida se sometió a un proceso de granulación en lecho fluido
húmedo utilizando la cantidad mínima de solución de sacarosa, y
entonces el granulado obtenido se amasó, tamizó y secó. Después se
llevó a cabo el control del tamaño de los gránulos.
Luego se presionaron los gránulos y se obtuvieron
comprimidos de 8 mm de diámetro y un peso de 120 mg. Son sometidos a
examen tecnológico y biofarmacéutico según la farmacopea oficial. La
composición de cada comprimido fue como sigue:
7-hidroxicumarina: 37,5%
Celulosa microcristalina: 6,6% en peso
Almidón de maíz: 25% en peso
Estearato magnésico: 8,3% en peso
Metabisulfito sódico: 0,3% en peso
Gel de sílice: 4,2% en peso
Solución de sacarosa saturada (para
recubrimiento): c.s. para 100%
Claims (5)
1. Uso de cumarina o
7-hidroxicumarina micronizadas, con un tamaño de
gránulo de 2 \mum o menor, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento del edema linfático y/o vascular de amplitud
media y alta mediante administración sublingual.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que la
cantidad de cumarina o 7-hidroxicumarina en el
medicamento varía entre 35 y 55 mg por unidad de fármaco.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la
cantidad de cumarina o 7-hidroxicumarina en el
medicamento es 45 mg por unidad de fármaco.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que los excipientes varían entre
65 y 85 mg por unidad de fármaco.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el edema vascular y/o
linfático está asociado con úlcera flebolinfostática y/o
dermatolinfangioadenitis.
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