ES2326933T3 - Formulaciones entericas de composiciones de polimeros de proantocianidina antidiarreicas. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN UNA COMPOSICION POLIMERA PROANTOCIANIDINA QUE SON UTILES PARA TRATAR Y PREVENIR UNA DIARREA SECRETORIA. ESTA INVENCION SE REFIERE, EN PARTICULAR, A UNAS FORMULACIONES FARMACEUTICAS DE UNA COMPOSICION POLIMERICA PROANTOCIANIDINA, AISLADA A PARTIR DE UN CROTON SPP O DE UN CALOFILIO SPP. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UNA FORMULACION DE UNA COMPOSICION POLIMERICA PROANTOCIANIDINA QUE PROTEGE DICHA COMPOSICION CONTRA LOS ACIDOS GASTRICOS, DESPUES DE UNA ADMINISTRACION ORAL, Y EN PARTICULAR LAS COMPOSICIONES QUERATINIZADAS. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE FINALMENTE A UNOS PROCEDIMIENTOS DE USO DE LAS FORMULACIONES ASI COMO A UNOS PROCEDIMIENTOS DE USO DE LA COMPOSICION POLIMERICA PROANTOCIANIDICA EN COMBINACION CON UNA CANTIDAD DE UN COMPUESTO EFICAZ PARA INHIBIR LA SECRECION DE ACIDO GASTRICO O DE NEUTRALIZAR DICHO ACIDO GASTRICO.
Description
Formulaciones entéricas de composiciones de
polímeros de proantocianidina antidiarreicas.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas de una composición de polímero de proantocianidina,
que ha sido aislada a partir de un Croton spp. O Calophyllum spp.,
formulaciones que son eficaces para el tratamiento de la diarrea
secretora, particularmente para la reducción de la pérdida de
líquido y la deshidratación resultante asociada con las diarreas
secretoras.
Las diarreas secretoras, denominadas también
diarreas acuosas, son una fuente importante de enfermedad y
mortalidad en los países en desarrollo, particularmente en los
niños pequeños y los muchachos jóvenes, y afectan también a una
proporción importante de visitantes de los países desarrollados a
los países en desarrollo, pudiendo afectar también a cualquier
persona que visite un país extranjero (denominada "diarrea de los
viajeros"). La diarrea secretora se caracteriza por la pérdida
tanto de líquido como de electrólitos a través del tracto
intestinal, conduciendo a deshidratación grave y a menudo amenazante
para la vida. La diarrea secretora está causada por una diversidad
de patógenos bacterianos, virales y protozoicos y es también
resultado de otras etiologías no infecciosas tales como colitis
ulcerosa, síndrome inflamatorio intestinal, y cánceres y neoplasias
del tracto gastrointestinal. De hecho, se cree que todos los tipos
de enfermedad diarreica pueden tener un componente secretor.
Dos fuentes bacterianas importantes de diarrea
secretora son Vibrio cholerae y Escherichia coli. Los
tipos enterotoxígenos de E. coli representan una fuente
importante de diarrea secretora en los países en desarrollo y son
la causa principal de la diarrea de los viajeros. Otras cepas de
E. coli que causan diarrea incluyen cepas
enterohemorrágicas, enteroinvasivas, y enteropatógenas, y otras.
Otros agentes bacterianos que causan diarrea secretora incluyen
otras Vibrio spp., Campylobacter spp.,
Salmonella spp., Aeromonas spp., Plesiomonas
spp., Shigella spp., Klebsiella spp.,
Citrobacter spp., Yersinia spp., Clostridium
spp., Bacteriodes spp., Staphylococcus spp., y
Bacillus spp., así como otras bacterias entéricas. La
diarrea secretora puede estar causada también por patógenos
protozoicos tales como Cryptosporidium spp., por ejemplo
Cryptosporidium parvum. Véase en líneas generales, Holland,
1990, Clin. Microbiol. Rev. 3:345; Harris, 1988, Ann. Clin. Lab.
Sci. 18:102; Gracey, 1986, Clin. In Gastroent., 15:21; Ooms y
Degryse, 1986, Veterinary Res. Comm. 10:355; Black, 1982, Med. Clin.
Nor. Am., 66:611.
V. cholerae, las cepas enterotoxígenas de
E. coli, y una diversidad de otras bacterias entéricas
provocan diarrea secretora por mecanismos similares. Estos
patógenos producen una toxina que fija un receptor específico en la
membrana apical del epitelio intestinal. La fijación del receptor
desencadena una transducción de señales mediadas por
adenilato-ciclasa o
guanilato-ciclasa que conduce a un aumento en cAMP o
cGMP. Esta cascada reguladora, que actúa aparentemente por
fosforilación de proteínas específicas de la membrana apical,
estimula el flujo de cloruro al intestino desde las células de la
cripta epitelial intestinal e inhibe la resorción normal de los
iones sodio y cloruro por las células del vello epitelial
intestinal. La concentración incrementada de iones cloruro y sodio
aspira osmóticamente agua al lumen intestinal, dando como resultado
a la vez deshidratación y pérdida de electrólitos. Los agentes que
reducen la secreción de ión cloruro impedirán, por tanto, el
movimiento de fluidos al intestino y la eliminación resultante de
fluido intestinal. Así pues, tales agentes son particularmente
útiles para el tratamiento y prevención de la peligrosa
deshidratación y pérdida de electrólitos asociada con la diarrea
secretora.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son particularmente útiles para el tratamiento de la
diarrea de los viajeros y diarrea inespecífica. La diarrea de los
viajeros, que es un tipo de diarrea secretora, se define como
diarrea experimentada por los ciudadanos de naciones
industrializadas que se desplazan a países del "tercer mundo".
Un ejemplo de diarrea de los viajeros es la enfermedad diarreica
experimentada por los ciudadanos de los Estados Unidos que viajan a
Méjico por primera vez y sufren diarrea en el transcurso de los
3-5 días de la llegada (Castelli & Carose, 1995,
Chemotherapy 4, (suplemento 1): 20-32). Se estima
que las bacterias son responsables del 85% de la diarrea de los
viajeros, siendo Escherichia coli enterotoxígena (ETEC),
Shigella spp., y Campylobacter jejuni los agentes
etiológicos principales. Protozoos y virus causan también diarrea
de los viajeros pero con menores frecuencias que las bacterias
(DuPont, 1995, Chemotherapy, 4 (suplemento 1):
33-39). En Méjico, en los meses de verano (mayo a
noviembre), el agente etiológico predominante asociado con la
diarrea de los viajeros es ETEC, en tanto que en los meses de
invierno, el organismo principal es Campylobacter jejuni
(DuPont, 1995, "Traveler's Diarrea", M. Blazer et al.,
eds., pp. 299-311, Raven Press, Nueva York).
Aproximadamente el 40% de quienes viajan por primera vez desde los
Estados Unidos a Méjico experimentan diarrea de los viajeros.
En contraste con la diarrea de los viajeros, la
diarrea inespecífica (NSD), que parece tener también un componente
secretor, es una enfermedad diarreica aguda endémica experimentada
por las poblaciones indígenas. La tasa de ataque de diarrea
inespecífica en los residentes de Méjico es 7% (H.L. DuPont,
comunicación personal). Al contrario que la diarrea de los
viajeros, sin embargo, la diarrea inespecífica no responde por regla
general a la terapia con antibióticos y la etiología de la misma es
desconocida.
Desde 1975, DuPont y colegas en el centro de
Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston han
conducido una serie de pruebas clínicas en Méjico para estudiar la
eficacia de una diversidad de fármacos antidiarreicos. Basándose en
los resultados de los grupos de placebo de estos estudios, han
podido caracterizar la historia natural de la diarrea de los
viajeros y la diarrea inespecífica en los viajeros de Estados Unidos
y los naturales de Méjico, respectivamente. Los datos muestran
diferencias claras tanto en la intensidad como en la duración de la
enfermedad diarreica entre los pacientes que sufren diarrea de los
viajeros en verano y los pacientes con diarrea inespecífica. En
evaluaciones de 5 días, la duración de la enfermedad (tiempo medio
hasta la última deposición amorfas desde el momento del ingreso) era
69 horas para los viajeros de los Estados Unidos comparado con 38
horas para los naturales de Méjico p = 0,0001). Si se analiza el
número total de deposiciones transcurridas desde el momento del
ingreso (0-120 horas), los viajeros de los Estados
Unidos tienen 10,6 deposiciones frente a 5,6 deposiciones para los
residentes en Méjico (p = 0,0001) (H.R. DuPont, comunicación
personal).
Aunque no se dispone de tantos datos acerca de
la diarrea de los viajeros existente en los meses de invierno en
Méjico, en general la enfermedad diarreica en las nuevas llegadas de
los Estados Unidos es similar a la diarrea experimentada por los
residentes de los Estados Unidos que han estado en Méjico durante
varios meses. La misma tiende a ser menos grave que la diarrea de
los viajeros en verano, y más grave que la diarrea inespecífica
(H.L. DuPont, comunicación personal).
Las diarreas secretoras se han asociado también
con infecciones virales, tales como las diarreas que acompañan a la
infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) y el
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), e infección por
rotavirus, en particular. Casi todos los pacientes de SIDA sufren
diarrea en algún momento durante el curso de la enfermedad, y el
30% de los pacientes de SIDA sufren diarrea crónica. La diarrea que
acompaña al SIDA ha sido denominada "Diarrea Crónica Asociada al
HIV". Se cree que este componente diarreico de la enfermedad HIV
está causado, al menos en algunos pacientes, por una infección
secundaria de patógenos protozoicos, particularmente
Cryptosporidium spp. Adicionalmente, la infección por
rotavirus es una causa sustancial de diarrea, particularmente en
los niños pequeños y muchachos jóvenes en los países en
desarrollo.
La diarrea secretora es también un problema
importante en animales no humanos, particularmente en animales de
granja, tales como animales bovinos, cerdos, ovejas (animales
ovinos), aves de corral (tales como pollos), y animales equinos, y
otros animales domésticos tales como animales caninos y animales
felinos. La enfermedad diarreica es particularmente común en los
animales de granja jóvenes y recién destetados. La enfermedad
diarreica de los animales de granja, particularmente animales
domésticos tales como ganado vacuno, ovejas y cerdos, está causada
a menudo por patógenos bacterianos tales como E. coli
enterotoxígenos, enterohemorrágicos y otros, Salmonella
spp., Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis,
Campylobacter spp., y Yersinia enterocolitica.
Adicionalmente, patógenos protozoicos, particularmente
Cryptosporidum parvum, y agentes virales, particularmente
rotavirus y coronavirus, son causas importantes de diarrea en
animales de granja. Otros agentes virales que han sido implicados
en la diarrea de los animales de granja incluyen togavirus,
parvovirus, calicivirus, adenovirus, bredavirus, y astrovirus. Véase
en líneas generales Holland, 1990, Clin. Microbiology Rev. 3:345;
véase también Gutzwiller y Blum, 1996, AJVR 57:560; Strombeck, 1995,
Veterinary Quarterly 17 (Suppl. 1):S12; Vermunt, 1994, Austral.
Veterinary J. 71:33; Driesen et al., 1993, Austral.
Veterinary J. 70:259; Mouricout, 1991, Eur. J. Epidemiol. 7:588;
Ooms y Degryse, 1986, Veterinary Res. Comm. 10:355.
Los taninos se encuentran en una gran diversidad
de plantas y se clasifican como hidrolizables o condensados. Las
proantocianidinas son un grupo de taninos condensados y se describen
con mayor detalle más adelante. Se ha encontrado que muchas plantas
utilizadas en medicina tradicional como tratamiento o profilaxis
para la diarrea contienen taninos y proantocianidinas en particular
(véase, v.g., Yoshida et al., 1993, Phytochemistry
32:1033; Yoshida et al., 1992, Chem. Pharm. Bull., 40:1997;
Tamaka et al., 1992, Chem. Pharm. Bull. 40:2092). Se ha
demostrado que Los extractos brutos de plantas medicinales, por
ejemplo, Pycanthus angolenis y Baphia nitida, poseen
cualidades antidiarreicos en tests realizados en animales (Onwukaeme
y Anuforo, 1993, Discovery and Innovation, 5:317; Onwukaeme y Lot,
1991, Phytotherapy Res., 5:254).Extractos brutos que contienen
taninos, en particular extractos de vaina de algarroba y madera de
castaño dulce, se han propuesto como tratamientos o profilácticos
para diarrea (Patente U.S. No. 5.043.160; Patente Europea No.
481396).
Se han propuesto también extractos brutos de
plantas que contienen proantocianidinas como tratamientos o
profilácticos para la diarrea. Por ejemplo, extractos brutos de
pieles de frutas, que contienen antocianidinas así como otros
compuestos, han sido propuestos para uso contra la diarrea (Patente
U.S. No. 4.857.327). Se ha demostrado que la corteza del árbol
Q. petrea, utilizada tradicionalmente contra la diarrea,
contiene proantocianidinas oligómeras (Konig y Scholz, 1994, J.
Nat. Proc., 57, 1411; Pallenbach, 1993, Planta Med., 59:264). Una
fracción de extracto de corteza de Sclerocarya birrea, que
contiene también procianidinas, reducía las contracciones
intestinales asociadas con la diarrea inducida experimentalmente
(Gálvez et al., 1993, Phyt. Res., 7:25; Gálvez et
al., 1991, Phyt. Res., 5:276). Sin embargo, ninguno de estos
estudios demostró que las proantocianidinas sean específicamente
responsables de la actividad antidiarreica de los extractos.
Otros estudios sugieren que ciertas
preparaciones que contienen proantocianidinas pueden interferir con
la acción de la toxina del cólera en el intestino. Se ha demostrado
que el extracto bruto de té, que contiene catequinas (monómeros de
proantocianidina), previene tanto los cambios morfológicos inducidos
por la toxina del cólera en células CHO cultivadas, como la
acumulación de fluido intestinal inducido por la toxina del cólera
en los ratones cuando se administra cinco minutos después de la
toxina del cólera (Toda et al., 1991, J. App. Bact.,
70:109): Sin embargo, el extracto bruto de té no podía evitar la
acumulación de fluido en el intestino del ratón cuando se
administraba treinta minutos después de la toxina del cólera, y no
se demostró que las catequinas fueran el agente activo en el
extracto. Adicionalmente, una fracción de extracto de corteza de
Guazuma ulmifolia que contiene proantocianidinas reducía el
flujo de iones inducido por la toxina del cólera en el tejido
intestinal del conejo aislado, aparentemente por la interacción
física de las proantocianidinas polímeras con la toxina del cólera
como se determinó por análisis SDS-PAGE (Hor et
al., 1996, Phytochemistry 42:109; Hor et al., 1995,
Planta Med., 61:208). En cambio, la adición de la fracción después
de la adición de la toxina del cólera no tenía efecto alguno sobre
la secreción de ión cloruro. Así pues, de modo completamente
contrario a la presente invención, esta fracción no sería eficaz
para reducir o prevenir la pérdida de fluido después de exposición
al agente causal de la diarrea secretora y por consiguiente no sería
útil como terapéutico para la diarrea secretora.
Las proantocianidinas tienen efectos
fisiológicos diferentes, dependiendo de su estructura y fuente. Una
composición de polímero de proantocianidina soluble que puede
formularse para administración oral se conoce por
US-5.212.944. Otras proantocianidinas están
realmente contraindicadas para tratamiento o prevención de la
diarrea. Se demostró que las proantocianidinas oligómeras aisladas
de la judía negra aumentan la secreción de cloruro y reducen la
resorción de sodio en el tejido intestinal aislado [Silverstein,
1989, "Procyanidin from Black Bean (Phaseolus Vulgaris): Effects
on Transport of Sodium, Chloride, Glucosa, and Alanine in the Rat
Ileum", Washington State University (Dissertation)]. La
concentración iónica incrementada en el intestino podría promover
así la acumulación de fluido en el lumen intestinal y agravar la
pérdida de fluido y electrólitos así como la deshidratación
asociada con la diarrea secretora. De hecho, la referencia propugna
específicamente evitar del uso de proantocianidinas como
tratamiento para la diarrea y sugiere que las proantocianidinas
podrían causar diarrea secretora.
La proantocianidina y los polímeros de
proantocianidina son sustancias fenólicas encontradas en una gran
diversidad de plantas, particularmente aquéllas que tienen un
hábito de crecimiento leñoso (v.g., Croton spp. y
Calophyllum spp.). La estructura química general de una
proantocianidina polímera está constituida por cadenas lineales de
unidades 5,7,3',4'-tetrahidroxi- o
5,7,3',5'-pentahidroxi-flavonoide-3-ol,
unidas entre sí por enlaces C(4)-(6) y/o
C(4)-C(8) comunes, como se demuestra a
continuación:
Estudios de biosíntesis han indicado que los
polímeros de proantocianidina están constituidos por unidades
monómeras del tipo que se muestra a continuación. Véase
Fletcher et al., 1967, J.C.S. Perkin, 1:1628.
La unidad monómera (denominada generalmente
"leucoantocianidina") de la cadena de polímero puede estar
basada en cualquiera de dos estereoquímicas en el anillo C, en una
posición 2 y/o posición 4 designada cis (denominadas epicatequinas)
o trans (denominadas catequinas). Por esta razón, las cadenas de
polímero están basadas en unidades estructurales diferentes, que
crean una gran variación de proantocianidinas polímeras y un gran
número de isómeros posibles (Hemingway et al., 1982, J.C.S.
Perkin, 1:1217). La ^{13}C NMR ha sido útil para identificar las
estructuras de proantocianidinas polímeras, y un trabajo reciente ha
esclarecido la química de proantocianidinas di-, tri- y tetrámeras.
Los polímeros mayores de las unidades
flavonoide-3-ol se encuentran
predominantemente en la mayoría de las plantas, y se han encontrado
algunos que tienen pesos moleculares medios superiores a 2000
daltons, que contienen 6 o más unidades (Newman et al., 1987,
Mag. Res. Chem., 25:118).
Cierto número de especies diferentes de árboles
Croton, con inclusión de Croton sakutaris, Croton gossypifolius,
Croton palanostima, Croton lechteri, Croton erythrochilus y Croton
draconoides, encontrados en América del Sur, producen una savia
de látex roja viscosa denominada Sangre de Dragón o "Dragon's
Blood". La Sangre de Dragón es utilizada en muchos casos por
descendientes mixtos y gente nativa del Amazonas Peruano para la
gripe y la diarrea. Esto se describe v.g. en el artículo "An
Antiviral Oligomeric Proanthocyanidin from the Latex of Croton
lechleri", en Phytomedicine 1994, vol. 1, p.
77-106 por Ubillens et. al. La misma se toma
por vía interna para amigdalitis, infecciones de garganta,
tuberculosis, úlceras pépticas, trastornos intestinales, reumatismo
y con objeto de aumentar la fertilidad, y es utilizada tanto por
adultos como por niños. La misma se utiliza también extensamente
para detener las hemorragias, para lesiones de herpesvirus, y para
curación de las heridas. La savia se aplica directamente en las
heridas abiertas como desinfectante, y para acelerar el proceso de
curación. Se utiliza también como lavado vaginal en casos de
hemorragia excesiva.
Se ha demostrado que la Sangre de Dragón de
Croton draconoides y de Croton lechleri contiene un
alcaloide identificado como taspina, que exhibe actividad
antiinflamatoria (Persinos et al., 1979, J. Pharm. Sci.,
68:124). Se ha demostrado también que taspina inhibe la actividad de
DNA-polimerasa dirigida a RNA en el virus de la
mieloblastosis de las aves, el virus de la leucemia de Rauscher y el
virus del sarcoma de los simios (Sethi, 1977, Canadian J. Pharm.
Sci., 12:7).
Una diversidad de compuestos fenólicos y
diterpénicos aislados de Sangre de Dragón se testaron respecto a
sus propiedades antitumorales, antibacterianas y de curación de las
heridas (Chen et al., Planta Med., 60:541). Se encontró que
las proantocianidinas contenidas en la savia tienen una pequeña
actividad antitumoral o antibacteriana y una ligera actividad de
curación de las heridas.
La Patente U.S. No. 5.211.944 describió por
primera vez el aislamiento de una composición de polímero de
proantocianidina de Croton spp. y el uso de la composición
como agente antiviral (véase también Ubillas et al., 1994,
Phytomedicine, 1:77). Se demostró que la composición de polímero de
proantocianidina tiene actividad antiviral contra una diversidad de
virus que incluyen los virus respiratorio sincitial, de la
influenza, la para-influenza y herpesvirus.
Calophyllum inophylum es un árbol
existente desde la India hasta el África Oriental y la Polinesia. El
aceite de la semilla se utiliza en medicina tradicional como
antiparasitario en el tratamiento de la sarna, la tiña y la
dermatosis, así como otros usos tales como analgesia. En Indochina,
la resina pulverizada se utiliza para úlceras y curación de las
heridas. En Indonesia, la corteza se aplica externamente para tratar
las glándulas hinchadas e internamente como diurético. La savia se
utiliza como emoliente para el dolor torácico así como para tumores
e hinchamiento. Los extractos de hojas se utilizan como lavado para
los ojos inflamados. Los camboyanos utilizan extractos de hojas en
inhalaciones para el tratamiento del vértigo y la migraña. Los
Samoanos utilizan la savia como veneno para las flechas.
La Patente U.S. No. 5.211.944 describe también
el aislamiento de una composición de polímero de proantocianidina
de Calophyllum inophylum y el uso de esta composición como
agente antiviral.
Se ha determinado que las composiciones de
polímeros de proantocianidina de la invención son lábiles en medio
ácido y están sujetas a desactivación por el ambiente ácido del
estómago. Antes de la presente solicitud, no se ha hecho
descripción alguna de una composición farmacéutica de una
composición de polímero de proantocianidina aislada de
Croton spp. o Calophyllum spp., que protege la
composición de polímero de proantocianidina contra la acidez del
fluido gástrico de tal modo que la composición de polímero de
proantocianidina puede administrarse por vía oral para tratamiento
de la diarrea secretora.
Persiste la necesidad de una composición
farmacéutica eficaz, cuya administración reduzca el flujo de iones
al intestino provocado por la diarrea secretora. Un agente de este
tipo podría ser útil para prevenir la pérdida de fluido y
electrólitos así como la deshidratación causada por la diarrea
secretora. El objeto de la presente invención es proporcionar una
formulación farmacéutica eficaz de un agente antidiarreico que
satisfaga esta necesidad, y específicamente proporcionar una
formulación farmacéutica que sea capaz de proteger el agente
antidiarreico contra la acidez del estómago, así como métodos para
tratamiento de la diarrea que utilizan la formulación
farmacéutica.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1 y al uso de
acuerdo con las reivindicaciones 13, 14 y 15.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se formulan de modo que protegen la composición de polímero de
proantocianidina contra la degradación por las condiciones ácidas
del estómago. Para dicho propósito, la composición de
proantocianidina está provista de recubrimiento entérico. En una
realización preferida, la composición de polímero de
proantocianidina se proporciona en combinación con una sustancia
capaz de reducir la secreción de ácido del estómago o capaz de
reducir la acidez del fluido estomacal.
Se describen también composiciones para
tratamiento de la diarrea, particularmente diarrea secretora, en
animales de sangre caliente, con inclusión de humanos, que
comprenden administrar, a un animal no humano o humano que sufre
diarrea, una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición de polímero de
proantocianidina aislada de un Croton spp. o un
Calophyllum spp., o un derivado farmacéuticamente aceptable
de los mismos formulado para proteger la composición de polímero de
proantocianidina contra la acción del ácido del estómago, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Se describen adicionalmente
composiciones para el tratamiento de la diarrea secretora en
animales, con inclusión de humanos, que comprenden administrar, a
un animal no humano o humano que sufre diarrea, (a) una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
una composición de polímero de proantocianidina aislada de un
Croton spp. o un Calophyllum spp., o un derivado
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable; y (b) una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz para inhibir la secreción ácida del
estómago de un compuesto que es eficaz para inhibir la secreción
ácida del estómago o que comprende una cantidad eficaz para
neutralizar el ácido del estómago de un compuesto que es eficaz para
neutralizar el ácido del estómago, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Se describen adicionalmente composiciones para
prevenir la diarrea en animales de sangre caliente, con inclusión
de humanos, que comprenden administrar, a un animal no humano o
humano que se encuentra en riesgo de sufrir diarrea, una
composición farmacéutica que comprende una cantidad
profilácticamente eficaz de una composición de polímero de
proantocianidina aislada de un Croton spp. o un
Calophyllum spp., o un derivado farmacéuticamente aceptable
del mismo, formulado para proteger la composición de polímero de
proantocianidina contra la acción del ácido del estómago, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Figura 1. Una superposición de cromatogramas
HPLC que muestra los perfiles cromatográficos de la composición de
polímero de proantocianidina de C. lechleri después de
diferentes tratamientos como absorción UV en unidades de
miliabsorción (mAU) a lo largo del tiempo de cromatografía en
minutos. El cromatograma representado gráficamente como línea de
puntos representa el perfil de la composición de polímero de
proantocianidina después de incubación en agua ("en agua"), la
línea de trazo continuo representa el perfil de la composición de
polímero de proantocianidina después de incubación en HCl durante
0,03 horas ("HCl después de 0,03 h"), y la línea de trazos
representa la composición de polímero de proantocianidina del perfil
de C. lechleri después de incubación en HCl durante 2,0
horas ("HCl después de 2,0 h").
Figura 2. Un cromatograma HPLC de una muestra de
la composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri
después de incubación en fluido gástrico simulado a 37ºC durante
0,03 horas. El cromatograma se representa gráficamente como
absorción UV (mAU) a lo largo del tiempo en minutos.
Figura 3. Un cromatograma HPLC de una muestra de
la composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri
después de incubación en fluido gástrico simulado a 37ºC durante 2
horas. El cromatograma se representa gráficamente como absorción UV
(mAU) a lo largo del tiempo en minutos.
Figura 4. Un cromatograma HPLC de una muestra de
la composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri
después de incubación en fluido gástrico simulado a 37ºC durante 2
horas, y seguido por incubación durante 4 horas más después de
dilución 1:1 en fluido intestinal simulado. El cromatograma se
representa gráficamente como absorción UV (mAU) a lo largo del
tiempo en minutos.
Figura 5. Un cromatograma HPLC de una muestra de
la composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri
después de incubación en fluido gástrico simulado a 37ºC durante 2
horas, y seguido por incubación durante 6 horas más después de
dilución 1:1 en fluido intestinal simulado. El cromatograma se
representa gráficamente como absorción UV (mAU) a lo largo del
tiempo en minutos.
Figura 6. Representación gráfica del porcentaje
de área de pico ("% área de pico"), calculado dividiendo el
área del pico del perfil HPLC de la composición de polímero de
proantocianidina de C. lechleri en el medio de test por el
área de pico del perfil HPLC de la composición de polímero de
proantocianidina en agua y multiplicando por 100, en función del
tiempo de incubación en horas. La línea con cuadrados vacíos
representa el % de área de pico de la composición de polímero de
proantocianidina después de incubación en SGF (fluido gástrico
simulado). La línea de trazos con diamantes representa el % de área
de pico de la composición de polímero de proantocianidina después
de 2 horas de incubación en SGF y seguida por dilución 1:1 en SIF
(fluido intestinal simulado) para incubación ulterior.
Figura 7. Este gráfico de barras representa el
efecto de la formulación provista de recubrimiento entérico de la
composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri
sobre la acumulación de fluido intestinal en ratones expuestos a la
toxina del cólera. Los resultados se presentan como valor medio,
para cada grupo de ratones A-C, de la relación de
acumulación de fluido en mg fluido/mg intestino. Los ratones del
grupo A se trataron solamente con agua; los ratones del grupo B se
trataron con 131 mg de composición de polímero de proantocianidina
con recubrimiento entérico en goma guar/kg; los ratones del grupo C
recibieron la administración de "EUDRAGIT^{TM}" y azúcar con
goma guar. Los ratones de todos los grupos se evaluaron 7 horas
después de la exposición a la toxina del cólera. Véase la sección
correspondiente más adelante para detalles.
Figura 8. Este gráfico de barras representa el
efecto de la formulación provista de recubrimiento entérico de la
composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri
sobre la acumulación de fluido intestinal en ratones expuestos a la
toxina del cólera. Los resultados se presentan como valor medio,
para cada grupo de ratones A y B, de la relación de acumulación de
fluido en mg/fluido/mg intestino. Los ratones del grupo A se
trataron con "EUDRAGIT^{TM}" y azúcar en agua, y los ratones
del grupo B se trataron con 131 mg de composición de polímero de
proantocianidina con recubrimiento entérico/kg.
La composición de polímero de proantocianidina,
eficaz para el tratamiento de la diarrea, está constituida por
unidades monómeras de leucoantocianidinas. Las leucoantocianidinas
son generalmente flavonoides monómeros que incluyen catequinas,
epicatequinas, galocatequinas, galoepicatequinas, flavanoles,
flavonoles, y flavan-3,4-dioles,
leucocianidinas y antocianidinas. La composición de polímero de
proantocianidina útil para el tratamiento de la barrera secretora
está constituida por polímeros de 2 a 30 unidades flavonoides,
preferiblemente 2 a 15 unidades flavonoides, más preferiblemente 2
a 11 unidades flavonoides y muy preferiblemente un promedio de 7
unidades flavonoides con un peso molecular medio de 2100
daltons.
La composición de polímero de proantocianidina
utilizada en la presente invención se aísla de un Croton
spp. o Calophyllum spp., por el método descrito en la Patente
U.S. No. 5.211.944.
En una realización preferida, la composición de
polímero de proantocianidina se aísla de Croton lechleri. En
otra realización, la composición de polímero de proantocianidina se
aísla de Calophyllum inophylum.
Se ha demostrado que la composición de polímero
de proantocianidina es lábil en el ambiente ácido del estómago y se
ha encontrado que es estable a pH 5,0 hasta aproximadamente pH 8,0
(véase la sección 6, infra). Así pues, la invención
proporciona formulaciones farmacéuticas de composiciones de
polímeros de proantocianidina que protegen las composiciones contra
la acidez de las secreciones gástricas. Las formulaciones
farmacéuticas de la invención contienen la composición de polímero
de proantocianidina con un recubrimiento entérico junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida,
las composiciones farmacéuticas que contienen la composición de
polímero de proantocianidina incluyen alternativamente una o más
sustancias que neutralizan el ácido del estómago o son activas para
prevenir la secreción de ácido del estómago. Estas formulaciones
pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, véanse, v.g.,
los métodos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª
edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA,
1990.
La composición de polímero de proantocianidina
puede proporcionarse en cualquier forma farmacéutica
terapéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede
formularse para administración oral como, por ejemplo, polvos de
fármaco, cristales, gránulos, partículas pequeñas (que incluyen
partículas con tamaños del orden de los micrómetros, tales como
microesferas y microcápsulas), partículas (que incluyen partículas
con tamaños del orden de los milímetros), cuentas, microcuentas,
pélets, píldoras, microtabletas, tabletas comprimidas o triturados
de tabletas, tabletas moldeadas o triturados de tabletas, y en
cápsulas, que son duras o blandas y contienen la composición como
un polvo, partícula, cuenta, solución o suspensión. La composición
farmacéutica puede formularse también para administración oral como
una solución o suspensión en un líquido acuoso, como un líquido
incorporado en una cápsula de gel o como cualquier otra formulación
conveniente para administración, o para administración rectal, como
supositorio, enema u otra forma conveniente. La composición de
polímero de proantocianidina puede proporcionarse también como un
sistema de liberación controlada (véase, v.g. Langer, 1990, Science
249:1527-1533).
La formulación farmacéutica puede incluir
también cualquier tipo de excipientes, aditivos o vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, diluyentes o cargas,
tales como fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa,
caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, sorbitol, sacarosa,
inositol, azúcar pulverizado, bentonita, celulosa microcristalina,
o hidroxipropilmetilcelulosa pueden añadirse a la composición de
polímero de proantocianidina para aumentar el volumen de la
composición. Asimismo, pueden añadirse a la formulación
aglomerantes, tales como almidón, gelatina, sacarosa, glucosa,
dextrosa, melazas, lactosa, goma arábiga, alginato de sodio,
extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucílago de
cáscara de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona, Veegum y arabogalactano de alerce,
polietilenglicol, etilcelulosa, y ceras, a fin de aumentar sus
cualidades cohesivas. Adicionalmente, pueden añadirse a la
formulación lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio,
estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales
hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de
sodio, cloruro de sodio, leucina, carbowax, laurilsulfato de sodio,
y laurilsulfato de magnesio. Asimismo, pueden añadirse a la
formulación deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal o
talco a fin de mejorar las características de flujo de una
formulación pulverizada. Finalmente, pueden añadirse también
desintegrantes, tales como almidones, arcillas, celulosas, alginas,
gomas, polímeros reticulados (v.g., croscarmelosa,
crospovidona, y almidón-gliconato de sodio), Veegum,
metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa y productos de madera,
esponja natural, resinas cambiadoras de cationes, ácido algínico,
goma guar, pulpa de cítricos, carboximetilcelulosa, o laurilsulfato
de sodio con almidón a fin de facilitar la desintegración de la
formulación en el intestino.
Recubrimientos entéricos son aquéllos que se
mantienen intactos en el estómago, pero se disolverán y liberarán
el contenido de la forma de dosificación una vez que la misma
alcanza el intestino delgado. Un gran número de recubrimientos
entéricos se preparan con ingredientes que tienen grupos ácidos
tales que al pH muy bajo presente en el estómago, es decir pH 1,5 a
2,5, los grupos ácidos no se ionizan y el recubrimiento se mantiene
en una forma no disociada, insoluble. A niveles de pH más altos,
tales como los que reinan en el ambiente del intestino, el
recubrimiento entérico se convierte en una forma ionizada, que puede
disolverse para liberar la composición de proantocianidina. Otros
recubrimientos entéricos se mantienen intactos hasta que son
degradados por enzimas existentes en el intestino delgado, y otros
se desintegran después de una exposición definida a la humedad, de
tal modo que los recubrimientos se mantienen intactos hasta después
de su paso al intestino delgado.
Polímeros que son útiles para la preparación de
recubrimientos entéricos incluyen goma laca, almidón y
acetato-ftalato de amilosa, copolímeros
estireno-ácido maleico, acetato-succinato de
celulosa, acetato-ftalato de celulosa (CAP),
poli(acetato-ftalato) de vinilo (PVAP),
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (grados HP-50
y HP-55), etilcelulosa, grasas, estearato de
butilo, y copolímeros de ésteres de ácido acrílico-ácido metacrílico
con grupos ácidos ionizables ("EUDRAGIT^{TM}"), tales como
"EUDRAGIT^{-} L 30D", "EUDRAGIT"' RL 30D",
"EUDRAGIT" RS 30D" and EUDRAGIT^{T}" L
100-55". En una realización preferida, la
composición farmacéutica contiene una composición de polímero de
proantocianidina y el polímero de recubrimiento entérico
"EUDRAGIT^{TM} L 30D", un copolímero aniónico de ácido
metacrílico y acrilato de metilo con un peso molecular medio de
250.000 Daltons.
La desintegración del recubrimiento entérico
ocurre sea por hidrólisis causada por enzimas intestinales o por
emulsificación y dispersión por sales biliares, dependiendo del tipo
de recubrimiento utilizado. Por ejemplo, las esterasas hidrolizan
el éster estearato de butilo a butanol y ácido esteárico, y a medida
que se disuelve el butanol, el ácido esteárico se desprende del
medicamento en forma de escamas. Adicionalmente, las sales biliares
emulsionan y dispersan etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
grasas y derivados grasos. Otros tipos de recubrimientos se
desprenden dependiendo del tiempo de contacto con la humedad, por
ejemplo recubrimientos preparados a partir de cera carnauba
pulverizada, ácido esteárico, y fibras vegetales de agar y corteza
de olmo se disgregan después que las fibras vegetales absorben
humedad y se hinchan. El tiempo requerido para la desintegración
depende del espesor del recubrimiento y de la relación de fibras
vegetales a cera.
La aplicación del recubrimiento entérico a la
composición de polímero de proantocianidina puede realizarse por
cualquier método conocido en la técnica para aplicación de
recubrimientos entéricos. Por ejemplo, los polímeros entéricos
pueden aplicarse utilizando soluciones basadas en disolventes
orgánicos que contienen de 5 a 10% p/p de polímero para
aplicaciones por pulverización y hasta 30% p/p de polímero para
recubrimientos en bandeja. Disolventes que son de uso común
incluyen acetona, mezclas acetona/acetato de etilo, mezclas cloruro
de metileno/metanol, y mezclas terciarias que contienen estos
disolventes. Algunos polímeros entéricos, tales como los
copolímeros ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico
("EUDRAGIT^{TM}") pueden aplicarse utilizando agua como
disolvente. La volatilidad del sistema disolvente debe adaptarse
para prevenir el pegado debido a adherencia y prevenir la porosidad
alta del recubrimiento debida a un secado prematuro por
pulverización o precipitación del polímero a medida que se evapora
el disolvente.
Adicionalmente, pueden añadirse plastificantes
al recubrimiento entérico para prevenir el agrietamiento de la
película de revestimiento. Plastificantes adecuados incluyen los
ésteres ftalato de peso molecular bajo, tales como ftalato de
dietilo, monoglicéridos acetilados, citrato de trietilo/citrato de
polietil-glicoltributilo, y triacetina.
Generalmente, los plastificantes se añaden en una concentración de
10% en peso referida al peso de polímero de recubrimiento entérico.
Otros aditivos tales como emulsionantes, por ejemplo detergentes y
simeticona, y polvos, por ejemplo talco, pueden añadirse al
recubrimiento para mejorar la solidez y lisura del recubrimiento.
Adicionalmente, pueden añadirse pigmentos al recubrimiento para
añadir color a la formulación farmacéutica.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica de la composición de polímero de proantocianidina se
proporciona como cuentas con recubrimiento entérico en cápsulas de
gelatina con envoltura dura. Las cuentas de polímero de
proantocianidina se preparan por mezcla de una composición de
polímero de proantocianidina con hidroxipropilmetilcelulosa y
estratificación de la mezcla sobre cristales de siembra
non-pareil (esferas de azúcar). Las cuentas se
cubren luego con una capa de sellado de Opadry Clear (mezclado con
agua). Un recubrimiento entérico preferido para la composición de
polímero de proantocianidina es "EUDRAGIT^{TM} L 30D"
aplicado como una dispersión acuosa que contiene 30% p/p de
sustancia polímera seca, que se suministra con 0,7% de
laurilsulfato de sodio NF (SLS) y 2,3% de polisorbato 80 NF (Tween
20) como emulsionantes, a la cual se añaden los plastificantes,
polietilenglicol y ésteres de ácido cítrico a fin de mejorar la
elasticidad del recubrimiento, y se añade talco para reducir la
tendencia del polímero de recubrimiento entérico a aglutinarse
durante el proceso de aplicación y aumentar la lisura del
recubrimiento de película. La composición final de las cuentas
provistas de recubrimiento entérico es 17,3% p/p de cristales de
siembra non-pareil, 64,5% p/p de composición de
polímero de proantocianidina, 1,5% p/p de
hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry Clear, 14,5% p/p de
"EUDRAGIT^{TM} L 30D", 1,45% p/p de citrato de trietilo, y
0,25% p/p de monoestearato de glicerilo. Esta formulación
farmacéutica puede prepararse por cualquier método conocido en la
técnica o por el método descrito en los ejemplos.
En otra realización preferida, la composición
farmacéutica de la composición de polímero de proantocianidina se
formula como gránulos o polvo provistos de recubrimiento entérico
(microesferas con un diámetro de 300-500 \mu)
proporcionadas en cápsulas con envoltura de gelatina dura o
suspendidas en una solución oral para administración pediátrica. El
polvo o gránulos de la composición de polímero de proantocianidina
provista de recubrimiento entérico puede(n) mezclarse
también con alimento, particularmente para administración
pediátrica. Esta preparación puede elaborarse empleando métodos
bien conocidos en la técnica, tales como el método descrito en los
ejemplos. En general, los gránulos y polvo de la composición de
polímero de proantocianidina pueden prepararse utilizando cualquier
método conocido en la técnica, tal como cristalización, secado por
pulverización o cualquier método de trituración, utilizando
preferiblemente un mezclador/granulador de alta velocidad. Ejemplos
de mezcladores/granuladores de alta velocidad incluyen el mezclador
"LITTLEFORD LODIGE^{TM}", el mezclador/granulador
"LITTLEFORD LODIGE^{TM}" MGT, y el mezclador/granulador
"GRAL^{TM}". Durante la mezcladura del polvo con
cizallamiento alto, se pulverizan sobre el polvo soluciones de
agentes de granulación, denominados aglomerantes, a fin de hacer que
las partículas de polvo se aglomeren, formando así partículas o
gránulos de mayor tamaño. Agentes de granulación que son útiles
para preparar los gránulos de composición de polímero de
proantocianidina, incluyen derivados de celulosa (que incluyen
carboximetilcelulosa, metilcelulosa y etilcelulosa), gelatina,
glucosa, polivinilpirrolidona (PVP), engrudo de almidón, sorbitol,
sacarosa, dextrosa, melazas, lactosa, goma arábiga, alginato de
sodio, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti,
mucílago de cáscaras de isapol, Veegum y arabogalactano de alerce,
polietilenglicol, y ceras. Pueden añadirse agentes de granulación de
concentraciones comprendidas entre 1 y 30% de la masa de las
partículas o gránulos.
Los polvos o gránulos de la composición de
polímero de proantocianidina se recubren preferiblemente utilizando
el equipo de lecho fluidizado. Los gránulos o polvo se cubren luego
con una capa de sellado de Opadry Clear (mezclado con agua). Un
recubrimiento entérico preferido para la composición de polímero de
proantocianidina es "EUDRAGIT^{TM} L 30D" aplicado como una
dispersión acuosa que contiene 30% p/p de sustancia polímera seca,
que se suministra con 0,7% de laurilsulfato de sodio NF (SLS) y 2,3%
de polisorbato 80 NF (Tween 20) como emulsionantes, a la cual se
añaden los plastificantes, polietilenglicol y ésteres de ácido
cítrico a fin de mejorar la elasticidad del recubrimiento, y se
añade talco para reducir la tendencia del polímero de recubrimiento
entérico a aglutinarse durante el proceso de aplicación y aumentar
la lisura del recubrimiento de película. La composición final del
polvo con recubrimiento entérico es 81,8% p/p de composición de
polímero de proantocianidina, 1,5% p/p de
hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry Clear, 14,5% p/p de
"EUDRAGIT^{TM} L 30D", 1,45% p/p de citrato de trietilo, y
0,25% p/p de monoestearato de glicerilo. La composición final de
los gránulos provistos de recubrimiento entérico es 81,8% p/p de
composición de polímero de proantocianidina, 10% de
polivinilpirrolidona, 1,5% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5%
p/p de Opadry Clear, 14,5% p/p de "EUDRAGIT^{TM} L 30D",
1,45% p/p de citrato de trietilo, y 0,25% p/p de monoestearato de
glicerilo.
Los gránulos o partículas de polvo de la
composición de polímero de proantocianidina con recubrimiento
entérico pueden suspenderse ulteriormente en una solución para
administración oral, particularmente para administración
pediátrica. La suspensión puede prepararse a partir de soluciones
acuosas a las cuales se añaden espesantes y coloides protectores
para aumentar la viscosidad de la solución a fin de prevenir la
sedimentación rápida de las partículas o gránulos de polvo
provistas(os) de recubrimiento. Cualquier material que
aumente la concentración de la capa de hidratación formada
alrededor de las partículas suspendidas por interacciones
moleculares y que sea farmacéuticamente compatible con la
composición de polímero de proantocianidina puede utilizarse como
espesante, tal como gelatina, gomas naturales (v.g., tragacanto,
xantano, guar, arábiga, panwar, ghatti, etc.), y derivados de
celulosa (v.g., carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, etc.). Opcionalmente, puede añadirse un
agente tensioactivo tal como Tween a fin de mejorar la acción del
agente espesante. Una solución de suspensión preferida es una
solución al 2% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa en agua que
contiene 0,2% de Tween.
En otra realización adicional, la composición de
polímero de proantocianidina se formula como tabletas de
recubrimiento entérico. En esta realización, la composición de
polímero de proantocianidina se granula con cualquier diluyente
farmacéuticamente aceptable (tal como los arriba enumerados) por los
métodos descritos arriba para preparar los gránulos de composición
de polímero de proantocianidina. A continuación, los gránulos se
comprimen en tabletas utilizando cualquier método bien conocido en
la técnica, por ejemplo el método de granulación húmeda, el método
de granulación seca o el método de compresión directa. Un diluyente
preferido es celulosa microcristalina ("AVICEL^{TM} PH
200/300"). Adicionalmente, pueden añadirse también a la
formulación de tabletas desintegrantes, tales como los arriba
descritos, y lubricantes, tales como los arriba descritos. Una
formulación de tabletas preferida contiene 250 mg de composición de
polímero de proantocianidina, 7 mg de desintegrante
"AC-DI-SOL^{TM}"
(carboximetilcelulosa sódica reticulada), 1,75 mg del lubricante
estearato de magnesio y el peso de "AVICEL^{TM} PH 200/300"
necesario para llevar la mezcla hasta 350 mg. Las tabletas se
recubren con una mezcla de recubrimiento entérico preparada a partir
de 250 gramos de "EUDRAGIT^{TM} L 30D-55",
7,5 gramos de citrato de trietilo, 37,5 gramos de talco y 205 gramos
de agua. Esta formulación puede prepararse por cualquier método
bien conocido en la técnica o por el método descrito en los
ejemplos.
La composición de polímero de proantocianidina
conformada en partículas pequeñas (que incluyen partículas de
tamaño del orden de los micrómetros, tales como microesferas y
microcápsulas), partículas (que incluyen partículas con tamaños del
orden de los milímetros), cristales de fármaco, pélets, píldoras y
microcuentas pueden recubrirse utilizando un proceso de lecho
fluidizado. Este proceso utiliza equipo de lecho fluidizado, tal
como el suministrado por "GLATT^{TM}",
"AEROMATIC^{TM}", "WURSTER^{TM}", u otros, por los
cuales los núcleos de composición de polímero de proantocianidina
se hacen girar en un recipiente cilíndrico cerrado por medio de una
corriente de aire, se introducen desde abajo, y se forma el
recubrimiento entérico mediante secado por pulverización del mismo
sobre los núcleos durante el tiempo de fluidización. Para recubrir
tabletas o cápsulas, puede utilizarse un proceso
Accela-Cota ("MANESTY^{TM}"). Por este
proceso, las tabletas o cápsulas se disponen en una bandeja de
recubrimiento cilíndrica rotativa con una camisa perforada y se
instalan unidades de pulverización dentro de la bandeja, después de
lo cual se aspira aire seco a través de las tabletas o cápsulas
mantenidas en rotación. Puede utilizarse también cualquier otro tipo
de bandeja de recubrimiento, tal como el proceso
"GLATT^{TM}"Immersion Sword, el Dricoater
"DRIAM^{TM}", equipo "STEINBERG^{TM}", equipo
"PELLEGRINI^{TM}", o equipo "WALTHER^{TM}".
La composición de polímero de proantocianidina
puede proporcionarse como supositorio para administración rectal.
Los supositorios pueden formularse con cualquier sustancia base que
es farmacéuticamente aceptable para la preparación de supositorios
y que es compatible con la composición de polímero de
proantocianidina. Dado que la administración rectal no expone la
composición de polímero de proantocianidina al ambiente ácido del
estómago, las formulaciones farmacéuticas para administración
rectal no precisan estar formuladas para proteger la composición
contra las condiciones ácidas. Bases de supositorios que pueden
utilizarse para preparar supositorios con la composición de
polímero de proantocianidina, incluyen manteca de cacao, gelatina
glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de
polietilenglicoles o ácidos grasos de polietilenglicoles o
combinaciones glicol-agente tensioactivo o
materiales tensioactivos no iónicos (tales como ésteres de ácidos
grasos con polioxietilen-sorbitán (Tweens),
poli(oxietilen-estearatos), y mezclas de
ésteres de ácidos grasos de sorbitán (Span y Arlacel)). Sin
embargo, debido a la naturaleza hidrófila de la composición de
polímero de proantocianidina, se sugiere una base hidrófila para el
supositorio. Una formulación de supositorios preferida para la
composición de polímero de proantocianidina se prepara a partir de
91 gramos de glicerina, 9 gramos de estearato de sodio, 5 gramos de
agua purificada y posiblemente 5% a 50% p/p de la composición de
polímero de proantocianidina. Alternativamente, el supositorio
puede contener 10 gramos de composición de polímero de
proantocianidina, 20 gramos de gelatina, y 70 gramos de glicerina.
Los supositorios preparados a partir de la composición de polímero
de proantocianidina pueden conformarse por cualquier método
conocido en la técnica, con inclusión de moldeo por compresión,
fusión o, preferiblemente, moldeo en fusión.
Se describe también la composición de polímero
de proantocianidina formulada con un compuesto o compuestos que
neutralizan el ácido del estómago. Alternativamente, la composición
farmacéutica que contiene la composición de polímero de
proantocianidina se administra simultáneamente a o subsiguientemente
a la administración de una composición farmacéutica que neutraliza
el ácido del estómago. Compuestos, tales como antiácidos, que son
útiles para neutralizar el ácido del estómago incluyen carbonato de
aluminio, hidróxido de aluminio, subnitrato de bismuto,
subsalicilato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de
hidroxialuminio y sodio, magaldrato, carbonato de magnesio,
hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, y mezclas de los
mismos.
Se describe también la composición de polímero
de proantocianidina formulada con un compuesto o compuestos que
inhiben la secreción de ácido del estómago. Alternativamente, la
composición farmacéutica que contiene la composición de polímero de
proantocianidina se administra simultáneamente a subsiguientemente a
la administración de una composición farmacéutica activa para
inhibir la secreción de ácido en el estómago. Compuestos que son
útiles para inhibir la secreción de ácido en el estómago incluyen
ranitidina, nizatidina, famotidina, cimetidina, y misoprostol.
La composición de polímero de proantocianidina
reduce el flujo de cloruro a través de las células del epitelio
intestinal y reduce el movimiento de fluidos en el lumen intestinal
que da como resultado pérdida de fluido y deshidratación asociadas
con diarrea secretora. Así pues, las formulaciones farmacéuticas de
la invención son útiles en aplicaciones profilácticas y
terapéuticas contra la diarrea secretora, particularmente en la
prevención de la deshidratación y la pérdida de electrólitos que
acompaña a la diarrea secretora.
Las formulaciones farmacéuticas de la
composición de polímero de proantocianidina pueden utilizarse
terapéutica o profilácticamente contra cualquier tipo de diarrea
secretora en humanos o animales no humanos. En una realización
preferida, la formulación farmacéutica se utiliza para tratar
diarreas secretoras causadas por bacterias entéricas. Estas
bacterias entéricas incluyen Vibrio cholerae, E. coli,
con inclusión de los tipos enteropatógenos, enterotoxígenos,
enteroadherentes, enterohemorrágicos, o enteroinvasivos de E.
coli, otras Vibrio spp., Campylobacter spp.,
Salmonella spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp.,
Shigella spp., Klebsiella spp., Citrobacter
spp., Yersinia spp., Clostridium spp.,
Bacteriodes spp., Staphylococcus spp., y
Bacillus spp. Esta realización incluye también el tratamiento
de la diarrea de los viajeros.
En otra realización, la formulación farmacéutica
se utiliza para tratar diarrea secretora causada por protozoos, con
inclusión de Giardia y Cryptosporidium spp., particularmente
Cryptosporidium parvum.
En otra realización, la conformación
farmacéutica se utiliza para tratar diarrea secretora causada por
etiologías no infecciosas, tales como diarrea inespecífica,
síndrome inflamatorio intestinal, colitis ulcerosa, y cánceres y
neoplasias del tracto gastrointestinal.
En otra realización, las formulaciones
farmacéuticas de la invención se utilizan para el tratamiento de la
Diarrea Crónica Asociada con HIV en pacientes con SIDA. En otra
realización adicional, la formulación farmacéutica se utiliza para
tratar la diarrea en niños pequeños o muchachos, con inclusión de
diarrea causada por rotavirus.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
pueden utilizarse también para tratar la diarrea en animales no
humanos, particularmente animales de granja, tales como animales
bovinos, cerdos, animales ovinos, aves de corral (tales como
pollos), y animales equinos, y otros animales domésticos tales como
animales caninos y animales felinos. En particular, las
formulaciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse para
tratar la enfermedad diarreica en animales no humanos,
particularmente animales para carne tales como ganado vacuno,
ovejas y cerdos, causada por patógenos bacterianos tales como E.
coli enterotoxígenos, enterohemorrágicos y otros,
Salmonella spp., Clostridium perfringens, Bacteriodes
fragilis, Campylobacter spp., y Yersinia enterocolitica,
patógenos protozoicos, particularmente Cryptosporidium parvum,
y agentes virales, particularmente rotavirus y coronavirus,
pero también togavirus, parvovirus, calicivirus, adenovirus,
bredavirus, y astrovirus.
Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas
de la invención pueden administrarse también profilácticamente a
humanos y animales no humanos para prevenir el desarrollo de diarrea
secretora. A modo de ejemplo, una formulación farmacéutica de
composición de polímero de proantocianidina puede administrarse a
turistas que viajan a un país en el que existe el riesgo de diarrea
de los viajeros en un momento o en momentos que son eficaces para
prevenir la enfermedad. Las composiciones farmacéuticas de la
invención pueden administrarse a pacientes de SIDA para prevenir la
aparición de la Diarrea Crónica Asociada con el HIV. Asimismo, las
composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a
niños en una comunidad amenazada de cólera epidémico o rotavirus
epidémico para prevenir la propagación de la enfermedad.
Análogamente, las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse a animales de granja, particularmente animales
de granja jóvenes o recién destetados, a fin de prevenir el
desarrollo de la enfermedad diarreica.
Cuando se utiliza de acuerdo con las
formulaciones de la presente invención como tratamiento para la
diarrea secretora, los intervalos de dosificación eficaces de las
formulaciones farmacéuticas de la composición de polímero de
proantocianidina para administración oral están comprendidas en el
intervalo de 0,1 a 100 mg/kg por día, con preferencia
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 mg/kg por día,
opcionalmente 0,1 a 25 mg/kg por día, y también opcionalmente 0,1 a
10 mg/kg por día. Debe apreciarse que la dosis apropiada dependerá
del tipo y gravedad de la diarrea secretora. Se ha encontrado que
los individuos humanos pueden tolerar al menos hasta 2 gramos de la
composición de polímero de proantocianidina por día
(25-30 mg/kg/día) durante hasta 2 días. Se cree que
las dosis pueden exceder de 40 mg/kg por día, opcionalmente hasta
100 mg/kg por día, si tales dosis son necesarias para tratar la
diarrea secretora.
Cuando se utilizan de acuerdo con las
formulaciones de la presente invención como profilaxis para la
diarrea secretora, los intervalos de dosificación eficaces de las
formulaciones farmacéuticas de la composición de polímero de
proantocianidina para administración oral están comprendidos en el
intervalo de 0,1 a 100 mg/kg por día, con preferencia
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 mg/kg por día,
opcionalmente 0,1 a 25 mg/kg por día, y también opcionalmente 0,1 a
10 mg/kg por día. Debe apreciarse que la dosis apropiada dependerá
del tipo y gravedad de la diarrea secretora a prevenir. Se ha
encontrado que los individuos humanos pueden tolerar al menos hasta
2 gramos de la composición de polímero de proantocianidina por día
(25-30 mg/kg/día) durante hasta 2 días. Se cree que
las dosis pueden exceder de 40 mg/kg por día, opcionalmente hasta
100 mg/kg por día, si tales dosis son necesarias para prevenir la
diarrea secretora.
La composición de polímero de proantocianidina
puede administrarse para tratamiento o prevención de la diarrea
secretora en cualquier forma farmacéutica terapéuticamente
aceptable. La composición farmacéutica puede administrarse por vía
oral, en la forma de, por ejemplo, cristales de fármaco, gránulos,
partículas pequeñas (que incluyen partículas con tamaño del orden
de los micrómetros, tales como microesferas y microcápsulas),
partículas (que incluyen partículas con tamaño del orden de los
milímetros), cuentas, microcuentas, pélets, píldoras, microtabletas,
tabletas o triturados de tableta comprimidos, tabletas o triturados
de tableta moldeados, y en cápsulas, que son duras o blandas y
contienen la composición como un polvo, partícula, cuenta, solución
o suspensión. La composición farmacéutica puede administrarse
también por vía oral, como una solución o suspensión en un líquido
acuoso, como un líquido incorporado en una cápsula de gel o como
cualquier otra formulación conveniente para administración, o por
vía rectal, como supositorio, enema u otra forma conveniente.
En una realización preferida, una composición
farmacéutica con recubrimiento entérico que contiene la composición
de polímero de proantocianidina se administra para el tratamiento o
la prevención de la diarrea secretora. Formulaciones provistas de
recubrimiento entérico preferidas incluyen cuentas con recubrimiento
entérico en una cápsula de gelatina con envoltura dura,
microesferas con recubrimiento entérico en una cápsula de gelatina
con envoltura dura, microesferas con recubrimiento entérico
proporcionadas en una suspensión o mezcladas con alimento,
preparaciones que son particularmente convenientes para
administración pediátrica, y tabletas comprimidas con recubrimiento
entérico. En otra realización, una composición farmacéutica que
contiene la composición de polímero de proantocianidina y un
compuesto que neutraliza el ácido del estómago o inhibe la secreción
de ácido del estómago se administra para el tratamiento de la
diarrea secretora. En otra realización adicional, una composición
farmacéutica que contiene la composición de polímero de
proantocianidina se administra simultánea o subsiguientemente a la
administración de una composición farmacéutica que neutraliza el
ácido del estómago o inhibe la secreción de ácido del estómago para
el tratamiento de la diarrea secretora. La composición de polímero
de proantocianidina puede formularse también como supositorio para
administración rectal.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse también solas o en combinación con otros
agentes para tratamiento o mejora de los síntomas de la diarrea
secretora tales como agentes de rehidratación, antibióticos,
agentes antimotilidad, y absorbentes de fluidos, tales como
attapulgita.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
pueden incorporarse también en alimentación animal para uso en el
tratamiento de la diarrea secretora en animales tales como animales
bovinos, cerdos, animales ovinos, aves de corral, animales equinos,
animales caninos, y animales felinos.
La serie de ejemplos que sigue se presenta para
propósitos de ilustración.
Ejemplo
Después de administración peroral de la
composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri,
ni los polímeros ni los derivados de los polímeros se detectaron en
muestras de plasma humano o animal. Sin embargo, los polímeros se
detectaron y cuantificaron en el plasma de animales después de
administración intravenosa. Esto condujo a la hipótesis de que la
composición de polímero de proantocianidina, después de
administración oral, se altera en el tracto gastrointestinal y una
especie que se deriva de la composición de polímero de
proantocianidina pero no es detectable por el método HPLC usado, se
absorbe luego en la circulación sistémica. Una segunda posibilidad
es que la composición de polímero de proantocianidina se absorbe
intacta en el tracto gastrointestinal pero se transforma
rápidamente después de la absorción. Existe otra posibilidad
adicional que estriba en que los polímeros de proantocianidina de
peso molecular elevado no son absorbidos en el estómago o en el
intestino.
Así pues, esta investigación se realizó a fin de
adquirir una comprensión de los efectos de HCl, jugo gástrico
simulado y fluido intestinal simulado sobre la estabilidad de la
composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri.
Se seleccionaron estas condiciones para mimetizar las condiciones
químicas del tracto digestivo. La incubación con HCl producía una
reducción aproximada del 25% en la concentración de la composición
de polímero de proantocianidina al cabo de varios minutos. Se
observó una reducción similar de 32% en el transcurso de varios
minutos después de incubación de la composición de polímero de
proantocianidina con fluido gástrico simulado (SGF), y se observó
una reducción de 48% después de 2 horas de incubación. La pérdida
adicional observada después de incubación en fluido gástrico
simulado en comparación con la pérdida observada después de
incubación de HCl, podía ser debida a la fijación de la composición
de polímero de proantocianidina a la pepsina en el fluido gástrico
simulado. Cuando, después de la incubación en fluido gástrico
simulado, se incubó la mezcla composición de polímero de
proantocianidina-fluido gástrico simulado con fluido
intestinal simulado, no se observó reducción significativa
adicional en la concentración.
Después de administración
per-oral, un fármaco se mantiene en contacto con
fluido gástrico durante aproximadamente 2 a 3 horas antes que el
mismo pase al duodeno donde el fluido gástrico y el fármaco se
mezclan rápidamente con fluido intestinal. Por esta razón, a fin de
mimetizar de la mejor manera las condiciones in vivo, se
incubó primeramente la composición de polímero de proantocianidina
en fluido gástrico simulado durante 2 horas y se diluyó luego con
fluido intestinal simulado en la relación de 1:1 y se incubó durante
6 horas adicionales a 37ºC. Adicionalmente, la composición de
polímero de proantocianidina se incubó en fluido gástrico simulado
(SGF), ácido clorhídrico (HCl) o agua a 37ºC. Se tomaron partes
alícuotas de cada muestra de tratamiento a intervalos de tiempo
diferentes, y se cuantificó la cantidad de composición de polímero
de proantocianidina por HPLC.
- 1.
- Se preparó Fluido Gástrico Simulado (SGF) de acuerdo con USP XX, p. 1105, por disolución de 2,0 g de cloruro de sodio y 3,2 g de pepsina (de mucosa estomacal de porcino, Sigma) en 7,0 ml de ácido clorhídrico y agua suficiente (grado HPLC, Fisher) para completar 1000 ml. Esta solución de test tenía un pH de aproximadamente 1,2.
- 2.
- Se preparó Fluido Intestinal Simulado (SIF) de acuerdo con USP XX, p. 1105, por disolución de 6,8 g de fosfato de potasio monobásico en 250 ml de agua y adición de 190 ml de hidróxido de sodio 0,2 N y 400 ml de agua. Se añadieron luego 10,0 g de pancreatina (de páncreas de porcino, Sigma), se mezcló y la solución resultante se ajustó a pH 7,5 \pm 0,1 con NaOH 0,2 N. La solución se diluyó con agua hasta 1000 ml.
- 3.
- Se preparó ácido clorhídrico (pH = 1,7) por adición de 800 \mul de ácido clorhídrico 12 N a 100 ml de agua.
- 4.
- Se preparó solución stock de polímero de proantocianidina por disolución de 1,0 g de la composición de polímero de proantocianidina de C. lechleri en 10 ml de agua destilada.
La solución stock de composición de polímero de
proantocianidina se diluyó en relación 1:20 (hasta un volumen total
de 10 ml) en SGF o en agua purificada. Las soluciones de test se
incubaron en una estufa a 37ºC y se tomaron luego partes alícuotas
de 1 ml mientras se agitaba a intervalos de tiempo de 0,03, 0,5 y
2,0 horas. Después de centrifugar las partes alícuotas durante 10
minutos a 14.000 rpm, se retiraron 700 \mul del sobrenadante y se
neutralizaron con NaOH 1 N que contenía fosfato de sodio dibásico 50
mM a un pH de 7,0 \pm 0,1. Al final del periodo de incubación de
2 horas, se añadió SIF a la composición de polímero de
proantocianidina en SGF en la relación de 1:1 y se ajustó el pH a
7,0 \pm 0,1. Se tomaron partes alícuotas y se procesaron como se
ha descrito arriba al cabo de 2, 2,5, 4 y 6 horas después de la
mezcladura inicial con SGF. El sobrenadante neutralizado se diluyó
en relación 1:9 en tetrahidrofurano (grado HPLC, Fisher). Las
muestras se ensayaron por HPLC en un Cromatógrafo Líquido de Alta
Resolución Hewlett Packard 1050 utilizando una columna PLgel 500A
de 5 m (Polymer Laboratories) (300 x 7,5 mm) y una columna de guarda
de 5 m (50 x 7,5 mm), con una fase móvil constituida por 95% de
tetrahidrofurano y 5% de agua, un volumen de inyección de 50 ml, un
caudal de 1 ml/min y un tiempo de ejecución de 11 minutos. Los
polímeros de proantocianidina se detectaron por ensayo de la
absorción en UV a una longitud de onda de 280 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
El método HPLC utilizado para cuantificar la
composición de polímero de proantocianidina no incluía
derivatización o cambio de iones y mide los polímeros de
proantocianidina no combinados o "libres" y no los polímeros de
proantocianidina combinados con proteína. Adicionalmente, la
cromatografía HPLC está basada en cromatografía de exclusión de
tamaños y detecta por tanto cambios en el tamaño molecular
(polimerización o degradación) de los polímeros de
proantocianidina, pero no alteraciones químicas que no afectan al
tamaño o el coeficiente de extinción molar a 280 nm.
Para testar el efecto de HCl (un componente
principal del fluido gástrico) sobre la composición de polímero de
proantocianidina de C. lechleri in vitro, se incubó la
composición de polímero de proantocianidina durante 2 horas en HCl
a pH 1,2. Se tomaron luego muestras al cabo de 0,03, 0,5 y 2,0 horas
de incubación y se analizaron utilizando HPLC. El área de pico para
el perfil HPLC de la composición de polímero de proantocianidina
después de incubación en HCl se comparó con el área de pico para el
perfil de la composición de polímero de proantocianidina después de
incubación en agua (Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que al cabo de 0,03 horas
en HCl, el área de pico del perfil de la composición de polímero de
proantocianidina, es decir la concentración de la composición de
polímero de proantocianidina, se reducía en 19%. Después de 0,5
horas y 2,0 horas de incubación con HCl, el área de pico del perfil
de polímero de proantocianidina se reducía en 28% y 26%,
respectivamente. Estos resultados indican que la mayor parte de la
disminución de la composición de polímero de proantocianidina debida
a exposición a HCl ocurría dentro de los primeros
2-3 minutos de incubación.
La Figura 1 presenta cromatogramas de muestras
de la composición de polímero de proantocianidina después de
incubación en agua y en HCl durante 0,03 horas, y en HCl durante 2,0
horas. Además de la reducción obvia en el área del pico del perfil
de polímero de proantocianidina después de incubación durante 2
horas en HCl, se observó un desplazamiento notable en el tiempo de
retención de la meseta. Una posible interpretación del
desplazamiento observado en el tiempo de retención de la meseta
desde 5,8 a 6,2 min después de la incubación de la composición en
HCl es que HCl descompone los polímeros de proantocianidina en
subunidades de peso molecular ligeramente inferior con tiempos de
retención más largos que el tiempo de retención del compuesto
originario.
Cuando se añadió la composición de polímero de
proantocianidina de C. lechleri a SGF, la mezcla formaba un
precipitado opaco de color rojo. Para determinar si el precipitado
era debido a pepsina o cloruro de sodio, se añadió la composición
de polímero de proantocianidina en una concentración final de 5
mg/ml a SGF sin cloruro de sodio o a SGF sin pepsina. Después de
centrifugar las muestras a 14.000 rpm durante 10 minutos, únicamente
la mezcla que contenía pepsina era de color rojo opaco con
precipitación, lo que indicaba que la precipitación es debida a la
interacción del polímero de proantocianidina con pepsina.
Después de una incubación de 2 minutos (0,03
horas) de la solución de la composición de polímero de
proantocianidina en SGF, el análisis por HPLC demostró una
reducción aproximada de 32% en el área de pico del perfil del
polímero de proantocianidina. Las muestras tomadas 0,5 y 2,0 horas
después de la incubación a 37ºC no exhibían cambio significativo
adicional alguno del área de pico del perfil del polímero de
proantocianidina. Los cromatogramas de las muestras de polímero de
proantocianidina incubadas durante 2 minutos y 2 horas en SGF se
presentan en las Figuras 2 y 3, respectivamente, y los datos de
área de pico de este experimento se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La mayor parte de la reducción en la
concentración de los polímeros de proantocianidina ocurría en el
transcurso de 2 minutos de exposición a SGF. Adicionalmente, la
disminución en la composición de polímero de proantocianidina
detectada por el ensayo HPLC podría ser debida a una combinación de
los efectos de la degradación por el ácido en el SGF y la fijación
a la pepsina en el SGF.
La rápida disminución en el área de pico bajo la
curva después de la adición de la composición de polímero de
proantocianidina a la solución de SGF se demuestra en las Figuras 4
y 5 que representan cromatogramas de muestras de la composición de
polímero de proantocianidina al cabo de 2 minutos y 2 horas de
incubación en SGF respectivamente.
Para mejor comprensión del destino de la
conversión de polímero de proantocianidina de C. lechleri en
el intestino delgado, se investigó in vitro el efecto del
fluido intestinal sobre la composición de polímero de
proantocianidina. Para imitar mejor las condiciones in vivo,
se incubó primeramente la composición de polímero de
proantocianidina en fluido gástrico simulado durante 2 horas y se
diluyó luego con fluido intestinal simulado en la relación de 1:1 y
se incubó durante 6 horas adicionales a 37ºC. Las muestras tomadas a
diversos intervalos de tiempo después de la adición de SIF a la
solución de composición de polímero de
proantocianidina-SGF se analizaron por HPLC. En las
Figuras 4 y 5 se presentan cromatogramas representativos. Los
resultados se muestran en la Tabla 3 y la Figura 6 e indican que
SIF no reducía significativamente la cantidad de composición de
polímero de proantocianidina.
Las condiciones de incubación testadas en este
estudio mimetizan las condiciones encontradas por la composición de
polímero de proantocianidina de C. lechleri después de
administración peroral. Se observó cierta pérdida de la composición
de polímero de proantocianidina (25-32%) en el
transcurso de unos minutos de la incubación de la composición con
HCl diluido y SGF. La mayor pérdida observada después de incubación
en SGF en comparación con la pérdida después de incubación en HCl
podría estar causada por la fijación de la composición de polímero
de proantocianidina a la pepsina en el SGF. Cuando la solución de la
composición de polímero de proantocianidina en fluido gástrico
simulado se incubó con fluido intestinal simulado, no se observó
reducción significativa adicional alguna en la composición de
polímero de proantocianidina.
Dado que el método utilizado para analizar la
composición de polímero de proantocianidina estaba basado en
cromatografía de exclusión de tamaños, debe ponerse precaución en la
interpretación de los resultados aquí presentados debido a que el
método es incapaz de diferenciar entre la composición de polímero de
proantocianidina nativa y una composición de polímero de
proantocianidina que se ha alterado químicamente de un modo que no
cambia significativamente su tamaño.
Ejemplo
El propósito de este estudio fue determinar el
efecto de la composición de polímero de proantocianidina con
recubrimiento entérico preparada a partir de Croton lechleri
sobre la acumulación de fluido en el tracto gastrointestinal de
ratones tratados con toxina del cólera (CT). El mecanismo
patofisiológico por el cual la toxina del cólera produce
acumulación de fluido en los ratones es idéntico al mecanismo por el
cual la toxina del cólera y otras toxinas bacterianas producen
acumulación de fluido en humanos. La reducción del fluido en este
modelo por un compuesto de test indica que el compuesto es útil como
agente antidiarreico. En el momento inicial (t_{0}), ratones
recibieron toxina del cólera (15 \mug por peso corporal medio de
aproximadamente 20 g) por sonda esofágica oral y se sellaron por vía
anorrectal con un éster de ciano-acrilamida. Tres
horas más tarde (t_{3} h), se administró por sonda esofágica oral
una dosis simple de composición de polímero de proantocianidina con
recubrimiento entérico (131 mg/kg) suspendida en goma guar al 0,75%
(vehículo). Se administraron también a dos grupos de control agua y
una solución de control constituida por una concentración
equivalente de "EUDRAGIT^{TM}" y azúcar en vehículo. Después
de una exposición de 7 horas (t_{7} h) a la toxina del cólera, se
sacrificaron los ratones y se aisló el tracto intestinal murino
completo desde el píloro al recto, con inclusión del ciego. Se
aisló el tracto intestinal murino entero debido a que, aunque la
acumulación de fluido ocurre en el intestino delgado, algo de fluido
se fuga de hecho al intestino grueso. Se midió la acumulación de
fluido (FA) como la relación de la masa de fluido acumulado en el
tracto intestinal y el recto, con inclusión del ciego, frente a la
masa del tracto intestinal menos la masa del fluido. En las
condiciones experimentales, se demostró que la composición de
polímero de proantocianidina con recubrimiento entérico
administrada por vía oral reducía significativamente la acumulación
de fluido en el tracto intestinal de los ratones adultos aislados
tratados con toxina del cólera. La administración oral de la
composición de polímero de proantocianidina con recubrimiento
entérico (131 mg/kg) reducía la relación acumulación de fluido en
un promedio de 45% y 38% comparada con la relación media de fluido
acumulado en controles de agua y controles
"EUDRAGIT^{TM}"/azúcar/vehículo, respectivamente.
Se obtuvieron los materiales siguientes de
suministradores comerciales: toxina del cólera (List Biological
Lab, lote #CVX-48-3D); éster de
ciano-acrilamida (Borden Inc., Columbus, OH); agujas
de alimentación animal (Popper and Sons, Hyde Park, NY);
bicarbonato de sodio (ACROS lote #83559/1); goma guar (Sigma, lote
#94H0195); "EUDRAGIT^{TM} L 30D" (PMRS, lote #R10538);
esferas de azúcar de mallas 40-60 (PMRS, lote
#R10542).
Para preparar la solución stock de toxina del
cólera, se añadió un mililitro de agua de grado HPLC (Mill Q) a un
vial que contenía 1 mg de toxina del cólera y se agruparon 2 viales
diferentes y se guardaron a 4ºC. Se prepararon recientemente
soluciones de toxina del cólera para administración a animales por
dilución de 240 \mul de solución stock de toxina del cólera con
560 ml de NaHCO_{3} al 7% p/v. La concentración final de
NaHCO_{3} era 4,9%. Cada ratón recibió 15 \mug de toxina del
cólera en 50 \mul de volumen por sonda esofágica oral en el
momento inicial (t_{0}).
La formulación para la composición de polímero
de proantocianidina con recubrimiento entérico de C. lechleri
contenía 17,3% (p/p) de cristales de siembra
non-pareil (esferas de azúcar, mallas 46/60)
(Paulaur, lote #60084060), 64,6% de composición de polímero de
proantocianidina, 1,5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), Dow
Chemical Co., lote #MM9410162E), 0,5% de Opadry Clear (Colorcon,
lote #S835563), 14,5% de "EUDRAGIT^{TM} L 30D" (Rohm Tech.,
lote #1250514132), 1,45% de citrato de trietilo (Morflex, lote
#N5X291), monoestearato de glicerilo (Rohm Tech., lote
#502-229), y agua purificada (USP).
La solución para estratificación de la
composición de polímero de proantocianidina sobre las esferas de
azúcar se preparó por adición de HPMC y la composición de polímero
de proantocianidina a agua purificada (USP), y mezcla hasta que se
disolvió. Los cristales de siembra non-pareil se
cargaron en el bol de producto del procesador de lecho fluido
(Niro-Precision Coater). La solución de composición
de polímero de proantocianidina/HPMC se pulverizó luego sobre
cristales de siembra non-pareil fluidizados,
mientras se mantenía la temperatura diana del lecho a
30-35ºC. El proceso de estratificación se continuó
hasta que se hubo aplicado toda la solución. Una vez que se había
completado la estratificación de la composición de polímero de
proantocianidina, se aplicó una capa de sellado de Opadry Clear
(preparada por mezcladura del Opadry Clear con Agua Purificada,
USP), manteniendo la temperatura diana en el lecho a
30-35ºC. Cuando se hubo aplicado la capa de sellado,
se descargaron los pélets y se pasaron a través de tamices de 1000
\mu y 425 \mu, y las esferas estratificadas mayores que 425
\mu y menores que 1000 \mum se cargaron de nuevo al procesador
de lecho fluido. Entretanto, se preparó la solución de
recubrimiento entérico por adición de citrato de trietilo y
monoestearato de glicerilo a agua que se había calentado a 65ºC con
mezcladura continuada. Esta solución se añadió al "EUDRAGIT^{TM}
L 30D-55" mientras se llevaba a cabo la
mezcladura. La solución de recubrimiento entérico resultante se
pulverizó luego sobre las esferas estratificadas en el procesador
de lecho fluidizado, a una temperatura del lecho de
30-35ºC hasta que toda la composición de
recubrimiento entérico se hubo estratificado sobre las cuentas.
Para facilitar la sonda esofágica oral y
prevenir la sedimentación instantánea de las cuentas, se utilizó un
agente espesante, goma guar. Se prepararon 100 ml de goma guar al
0,7% y se ajustaron a pH 2 con 2 ml de HCl 0,5 M. Las cuentas de la
composición de polímero de proantocianidina con recubrimiento
entérico se suspendieron en solución de goma guar al 0,7%. Se
preparó también una solución de control constituida por
concentraciones finales equivalentes de "EUDRAGIT^{TM}" y
azúcar, en solución de goma guar al 0,7%.
Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo
con Richardson y Kuhn, 1986, Infect. and Immun.
54:522-528. Se utilizaron ratones macho de 50 a 52
días de edad con masas corporales que estaban comprendidas entre
15,7 y 18,7 g. Los animales de test eran ratones C57BI/6 de tipo
salvaje y se obtuvieron de Charles River Lab. Todos los animales se
mantuvieron en jaulas de metabolismo con agua a discreción durante
toda la duración del experimento. Los ratones se privaron de
alimento durante 24 horas antes del comienzo del experimento y
durante el curso del experimento. Inicialmente (t_{0}h), los
ratones recibieron 15 \mug de toxina del cólera por sonda
esofágica oral y se sellaron luego anorrectalmente con un éster de
ciano-acrilamida (Superglue). Tres horas más tarde
(t_{3}h), los ratones recibieron por sonda oral una suspensión de
la composición de polímero de proantocianidina provista de
recubrimiento entérico en solución de goma guar, o una solución de
control. Después de exposición de 7 horas (t_{7} h) a la toxina
del cólera, se sacrificaron los ratones y se aisló el tracto
intestinal murino entero desde el píloro al recto, con inclusión del
ciego. Se tomaron precauciones para evitar la ruptura tisular y la
pérdida de fluido, y se retiraron luego el mesenterio adherido y el
tejido conectivo. La masa de tejido y el fluido contenido en su
interior se determinaron utilizando una balanza analítica. El
tejido se abrió luego, se retiró el fluido, y se secó el tejido por
frotamiento. Se midió la acumulación de fluido como la relación de
la masa de fluido acumulado en el intestino (delgado y grueso con
inclusión del ciego) frente a la masa del intestino menos la masa
del fluido.
Se realizaron comparaciones estadísticas de la
relación de acumulación de fluido para diferentes tratamientos, por
análisis de la varianza utilizando Microsoft Excel (Versión 5.0). Se
utilizó un valor p de p < 0,05 para determinar la significación.
Se llevó a cabo un test de intervalos múltiples de Duncan para
determinar si se producían reducciones estadísticamente
significativas en la acumulación de fluido inducida por la toxina
del cólera en los ratones que recibían la composición de polímero de
proantocianidina con recubrimiento entérico comparados con los
animales que recibían únicamente H_{2}O o "EUDRAGIT^{TM}"
más azúcar en solución de goma guar al 0,75%.
En el experimento que se describe a
continuación, se trataron como sigue un total de 24 ratones (8
ratones por cada tratamiento):
- Grupo A:
- Los ratones recibieron toxina del cólera seguida por una dosis simple de agua a t_{3} y se sacrificaron a t_{7} después de la administración de toxina del cólera.
- Grupo B:
- Los ratones recibieron toxina del cólera a t_{0}. A t_{3,} los ratones recibieron una dosis simple de composición de polímero de proantocianidina con recubrimiento entérico (131 mg/kg de peso corporal). El vehículo estaba constituido por solución de goma guar acidificada al 0,75%. Todos los animales se sacrificaron a t_{7}.
- Grupo C:
- Los ratones recibieron toxina del cólera a t_{0}. A t_{3}, los ratones recibieron una dosis simple de una concentración equivalente de "EUDRAGIT^{TM}" y azúcar (1,33 mg de "EUDRAGIT^{TM}" más 1,046 mg de azúcar/kg de peso corporal). El vehículo estaba constituido por solución de goma guar al 0,75% acidificada. Todos los animales se sacrificaron a t_{7}.
Basándose en los estudios preliminares que
indicaban la necesidad de mayor tiempo de incubación para asegurar
la transferencia completa de las cuentas recubiertas en el
intestino, todos los animales se sacrificaron a t_{7} después de
dosificación de la toxina del cólera. Para conseguir resultados más
fiables, se aumentó el número de animales a 8 ratones por cada
grupo. La Tabla 4 y la Figura 7 muestran el efecto de la composición
de polímero de proantocianidina con recubrimiento entérico sobre la
secreción de fluido inducida por la toxina del cólera en el modelo
del ratón adulto aislado. Como pudo observarse, una dosis simple de
131 mg de composición de polímero de proantocianidina/kg reducía
significativamente (P < 0,05) la acumulación de fluido inducida
por la toxina del cólera después de una incubación de 7 horas con
toxina del cólera. Comparados con los resultados después de
tratamientos de control (grupos A y C), las cuentas de composición
de polímero de proantocianidina con recubrimiento entérico (grupo
B) reducían significativamente la relación de acumulación de fluido
en un promedio de 45% y 38% respectivamente.
En este experimento, ninguno de los ratones
murió como resultado del tratamiento por sonda esofágica oral.
\vskip1.000000\baselineskip
En las condiciones experimentales, la
composición de polímero de proantocianidina con recubrimiento
entérico reducía significativamente la acumulación de fluido en el
intestino de los ratones adultos aislados tratados con toxina del
cólera. Basándose en estos resultados, la administración oral de la
composición de polímero de proantocianidina con recubrimiento
entérico (131 mg/kg) reducía la relación de acumulación de fluido en
un promedio de 38%, comparada con la relación de acumulación media
de fluido en controles de "EUDRAGIT^{TM}" más azúcar.
Los resultados de un experimento adicional
utilizando 18-20 ratones por grupo se presentan en
la Figura 8 y la Tabla 5, y estos resultados confirman los
resultados del experimento inicial. Los ratones del grupo B, que
recibieron 131 mg de la composición de polímero de
proantocianidina/kg tres horas (t _{3}) después de la exposición
a la toxina del cólera, exhibían una reducción significativa en la
acumulación de fluido comparados con los ratones que recibieron
"EUDRAGIT^{TM}" y azúcar en agua a t_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen a continuación métodos ilustrativos
para la fabricación y el envasado de formulaciones farmacéuticas
preferidas diferentes de la composición de polímero de
proantocianidina de C. lechleri de acuerdo con la presente
invención.
Se proporcionan a continuación descripciones
detalladas de la fórmula de lote y métodos utilizados para preparar
la formulación de cuentas de composición de polímero de
proantocianidina con recubrimiento entérico encapsulada Cada
cápsula de gelatina con envoltura dura contenía 250 mg de cuentas
con recubrimiento entérico de la composición de polímero de
proantocianidina. Las cápsulas se envasaron en frascos de HDPE que
contenían dieciséis (16) cápsulas de 250 mg cada una. La
formulación para las cuentas de composición de polímero de
proantocianidina con recubrimiento entérico contenía 17,3% (p/p) de
cristales de siembra non-pareil (esferas de azúcar
de mallas 40/60) (Paulaur, lote #60084060), 64,5% de composición de
polímero de proantocianidina de C. lechleri, 1,5% de
hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5 Premium, Dow Chemical Co.,
lote #MM9410162E), 0,5% de Opadry Clear (Colorcon, lote #583563),
14,5% de "EUDRAGIT^{TM} L 30D" (Rohm Tech., lote
#1250514132), 1,45% de citrato de trietilo (Morflex, lote #N5X291),
monoestearato de glicerilo (Imwitor-900, Rohm Tech.,
lote #502-229), y agua purificada (USP).
La solución de recubrimiento de estratificación
que contenía la composición de polímero de proantocianidina se
preparó por adición de hidroxipropilmetilcelulosa y la composición
de polímero de proantocianidina a agua purificada (USP) y mezcla
hasta disolución. Las cristales de siembra
non-pareil se cargaron en el bol de producto del
procesador de lecho fluido (Nior-Precision Coater).
La solución de polímero se estratificó luego sobre los cristales de
siembra non-pareil por pulverización de la solución
sobre los cristales de siembra non-pareil
fluidizados a una temperatura diana del lecho de
30-35ºC. Una vez que se hubo completado la
estratificación del polímero de proantocianidina, se aplicó una
capa de sellado utilizando Opadry Clear (que se preparó por mezcla
del Opadry Clear con Agua Purificada, USP), con una temperatura
diana del lecho de 30-35ºC. Después que se aplicó
la capa de sellado, se descargaron los pélets y se tamizaron a
través de tamices de 1000 \mu y 425 \mu, y las esferas
estratificadas mayores que 425 \mu y menores que 1000 \mu se
cargaron de nuevo en el procesador de lecho fluido. Entretanto, se
preparó la solución de recubrimiento entérico por mezcla de citrato
de trietilo y monoestearato de glicerilo con agua que se había
calentado a 65ºC por mezcladura de esta solución con el
"EUDRAGIT^{TM} L 30D-55". La solución de
recubrimiento entérico resultante se pulverizó luego sobre las
esferas estratificadas en el procesador de lecho fluidizado, a una
temperatura de lecho de 30-35ºC, hasta que se hubo
estratificado toda la solución de recubrimiento entérico sobre las
cuentas. Basándose en los resultados del ensayo HPLC que indicaban
que la composición de polímero de proantocianidina estaba presente
a una concentración de 52,9%, las cuentas con recubrimiento entérico
se introdujeron manualmente en una cápsula de gelatina con
envoltura dura de tamaño #0 para proporcionar una dosis de 250 mg y
se envasaron luego en frascos adecuados de HDPE con un tapón
revestido interiormente por inducción térmica.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describe un método para
formular la composición de polímero de proantocianidina como
gránulos o polvo con recubrimiento entérico (microesferas con un
diámetro de 300-500 \mu) es cápsulas de gelatina
con envoltura dura o suspendidos en una solución oral. Las
partículas de polvo de la composición de polímero de
proantocianidina se preparan por mezcladura de polvo con
cizallamiento alto de la composición de polímero de
proantocianidina e hidroxipropilmetilcelulosa en un
mezclador/granulador de alta velocidad. Los gránulos de la
composición de polímero de proantocianidina se preparan por
pulverización de polivinilpirrolidona sobre el polvo en el
mezclador/granulador de alta velocidad de tal modo que las
partículas de polvo se aglomeren para formar gránulos mayores.
Utilizando equipo de lecho fluidizado, los gránulos o polvo se
cubren luego con una capa de sellado de Opadry Clear (mezclado con
agua) y se recubren luego con el recubrimiento entérico
"EUDRAGIT^{TM} L 30D" aplicado como una dispersión acuosa que
contiene 30% p/p de sustancia de polímero de metacrilato seca, que
se suministra con 0,7% de laurilsulfato de sodio NF (SLS) y 2,3% de
polisorbato 80 NF (Tween 20) como emulsionantes, a los cuales se
añaden los plastificantes, citrato de trietilo y monoestearato de
glicerilo, a fin de mejorar la elasticidad del recubrimiento. La
composición final del polvo provisto de recubrimiento entérico es
81,8% p/p de composición de polímero de proantocianidina, 1,5% p/p
de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry Clear, 14,5% p/p
de "EUDRAGIT^{TM} L 30D", 1,45% p/p de citrato de trietilo, y
0,25% p/p de monoestearato de glicerilo. La composición final de
los gránulos con recubrimiento entérico es 81,8% p/p de composición
de polímero de proantocianidina, 10% de polivinilpirrolidona, 1,5%
p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry Clear, 14,5%
p/p de "EUDRAGIT^{TM} L 30D", 1,45% p/p de citrato de
trietilo, y 0,25% p/p de monoestearato de glicerilo.
Los gránulos o partículas de la composición de
polímero de proantocianidina con recubrimiento entérico pueden
introducirse en una cápsula de gelatina con envoltura dura en una
cantidad que proporcione una dosificación adecuada.
Los gránulos o partículas de polvo de la
composición de polímero de proantocianidina con recubrimiento
entérico pueden suspenderse también en una solución para
administración oral, particularmente para administración pediátrica.
La solución de suspensión se prepara por mojado de 2 gramos de
hidroxipropilmetilcelulosa en 97,8 ml de agua destilada y 0,2
gramos de Tween 80; mezcladura de esta preparación hasta
homogeneidad mediante tratamiento por ultrasonidos, calentamiento
de la solución a 40ºC y agitación durante 3 horas; seguido por
adición de las partículas de polvo o gránulos de la composición de
polímero de proantocianidina con recubrimiento entérico a la
solución homogénea.
Un método para formular la composición de
polímero de proantocianidina como tabletas con recubrimiento
entérico se describe a continuación. Para cada tableta de 350 mg,
se granulan 250 mg de composición de polímero de proantocianidina
con 7 mg de carboximetilcelulosa sódica reticulada
("AC-DI-SOL^{TM}") y una masa
suficiente de celulosa microcristalina ("AVICEL^{TM} PH
200/300") hasta llevar la masa total a 350 mg. Se mezclan estos
ingredientes durante 20 a 30 minutos en un mezclador V. Al cabo de
los 20 a 30 minutos de mezcladura, se añaden 1,75 mg de estearato
de magnesio y la mixtura se mezcla durante 4 a 5 minutos
adicionales. Los gránulos resultantes se comprimen en una prensa
rotativa de tabletas utilizando troqueles cóncavos estándar de 5
dieciseisavos de pulgada. Las tabletas se recubren con una mixtura
de recubrimiento entérico preparada a partir de 250 gramos de
"EUDRAGIT^{TM} L 30D-55", 7,5 gramos de
citrato de trietilo, 37,5 gramos de talco y 205 gramos de agua. Las
tabletas se disponen luego en un aplicador de recubrimiento de
bandeja perforada (v.g. el sistema
"ACCELA-COTA^{TM}") y se hacen girar a 15
rpm a 40ºC. La formulación de recubrimiento entérico se pulveriza
utilizando las condiciones siguientes: temperatura de entrada del
aire de 44ºC-48ºC, temperatura del aire de escape de
29ºC-32ºC, temperatura del producto de
26ºC-30ºC, una tobera de pulverización de 1 mm, una
velocidad de bandeja de 30 a 32 rpm, un caudal de aire de
30-32 CFM (849-906 l/min), y una
presión de pulverización de 20 PSI (1,41 kg/cm^{2}). Las tabletas
se curan finalmente durante 30 minutos mientras la bandeja gira a 35
rpm con una temperatura de entrada de aire de 60ºC y a
continuación, después de desconexión de la fuente de calor, se
mantienen en rotación las tabletas a 15 rpm hasta que las tabletas
se han enfriado a la temperatura ambiente.
Ejemplo
A continuación se resumen los resultados
provisionales obtenidos de los 20 pacientes iniciales de una prueba
clínica abierta de seguridad y eficacia de la composición de
polímero de proantocianidina de C. lechleri para el
tratamiento sintomático de la diarrea inespecífica aguda y la
diarrea de los viajeros.
Intervinieron en el estudio un total de 20
pacientes con diarrea de los viajeros. La población de pacientes
estaba constituida por pacientes jóvenes (promedio de edad = 24
años) varones y hembras que eran estudiantes de los Estados Unidos
en Méjico. Los estudiantes fueron reclutados por el investigador a
medida que entraban en el país y se les indicó que informaran a la
clínica después del desarrollo de la diarrea y antes del comienzo
de cualesquiera otras medicaciones.
Los individuos se evaluaron por los parámetros
siguientes:
- a)
- Frecuencia usual de deposición (número de deposiciones por día o semana).
- b)
- Fecha y hora de aparición de la diarrea.
- c)
- Número de deposiciones en las últimas 24 horas, clasificadas de acuerdo con la consistencia como sigue:
- -
- Con forma: retiene su forma original en agua
- -
- Blanda: adquiere la forma del recipiente
- -
- Acuosa: puede verterse
- \quad
- (Las deposiciones de forma intermedia (v.g., blanda/acuosa) se clasificaron en la categoría formada finalmente (v.g. acuosa)).
- d)
- Síntomas experimentados durante las últimas 24 horas, que incluían:
- -
- Retortijones
- -
- Irritación anal
- -
- Tenesmo
- -
- Urgencia (imposibilidad de retardar el tiempo tanto como 15 minutos)
- -
- Incontinencia fecal (control reducido de los movimientos del intestino)
- -
- Incomodidad (interferencia con las actividades normales)
- -
- Náusea
- -
- Vómito
- -
- Gas intestinal incrementado
Una vez completadas las evaluaciones de
selección, se obtuvieron muestras para los tests de referencia de
laboratorio y se administró la primera dosis de la medicación del
estudio. Se administró a los individuos una dosis de carga inicial
de 1250 mg de la composición de polímero de proantocianidina con
recubrimiento entérico con tres dosis más de 250 mg cada 6 horas
durante las primeras 24 horas de tratamiento, y luego 500 mg 4
veces al día para un total de 2 gramos por día el segundo día de
dosificación. La composición de polímero de proantocianidina se
administró únicamente durante 2 días.
Durante la visita clínica de referencia, los
participantes en el estudio fueron instruidos para completar
exactamente los impresos de diario y de estudio, y se consideraron
los parámetros de evaluación siguientes:
Los pacientes fueron consultados acerca de
cualquiera sucesos adversos experimentados durante el estudio.
Estos sucesos se clasificaron en cuanto a gravedad, duración,
relación con el fármaco de estudio y cualquier acción emprendida.
La sangre y la orina obtenidas en el momento de ingreso y al
finalizar el estudio se utilizaron para evaluar cambios
cualesquiera.
La eficacia fue evaluada por el diario del
paciente y las visitas a la clínica. Los parámetros fundamentales
de eficacia medidos fueron la frecuencia de deposición, la
consistencia y el tiempo hasta la última deposición amorfa.
Durante el estudio, no se observaron efectos
adversos importantes en ninguno de los individuos que pudieran ser
atribuidos a la composición de polímero de proantocianidina. Los
parámetros fundamentales de eficacia para esta prueba incluían la
frecuencia de deposiciones auto-informada y el
tiempo hasta la última deposición amorfa. Estos datos se resumen en
la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Como promedio, la frecuencia de deposiciones
anormales tendía hacia la normalidad a lo largo de los 3 días del
estudio. El número promedio de deposiciones por día volvía a la
frecuencia cuasi-normal el día 3. Cuatro pacientes
volvieron a su frecuencia de deposiciones normal el tercer día del
estudio. Adicionalmente, el tiempo hasta la última deposición
amorfa era 30,3 horas por término medio.
Se obtuvieron informes de referencia y de
seguimiento de los síntomas gastrointestinales. Se pidió a los
pacientes que registraran la gravedad (leve, moderada o grave) de 9
síntomas, que incluían náusea, vómito, retortijones, gas, urgencia,
tenesmo, irritación anal, incontinencia e incomodidad.
Un total de 9 pacientes se habían curado
completamente de sus síntomas al final del tercer día del estudio.
La Tabla 8 presenta el número de pacientes que se curaron de todos
sus síntomas durante el tiempo indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo un registro total de los síntomas por
asignación de un registro de 0 a la ausencia de síntomas, 1 a
síntomas leves, 2 a moderados y 3 a síntomas graves. Los registros
totales para todos los pacientes en cada periodo de tiempo se
promediaron y se presentan en la Tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en la revisión de los datos realizada
por los inventores, se ha llegado a las conclusiones siguientes:
- 1.
- Si bien el fármaco era por regla general bien tolerado, 3 pacientes experimentaron náusea grave, autolimitada que estaba posiblemente relacionada con el fármaco de estudio. Sin embargo, ninguno de los pacientes se retiró del estudio debido a un suceso adverso.
\newpage
- 2.
- No se produjeron cambios importantes de ningún tipo en la química del suero o la hematología durante el periodo de tratamiento. Seis pacientes experimentaron cambios leves en su análisis de orina. Los inventores no creen que estos cambios en el análisis de orina representen efectos adversos importantes. No estaba claro si estos cambios eran resultado del fármaco de estudio o evolución de su enfermedad subyacente.
- 3.
- La frecuencia de deposiciones tendía a volver a la frecuencia normal a lo largo de los 3 días del periodo de estudio.
- 4.
- El tiempo medio hasta la última deposición amorfa fue 30,3 horas comparado con un valor comunicado de 69 horas en los controles históricos.
En resumen, se llega a la conclusión de que una
formulación entérica de la composición de polímero de
proantocianidina de C. lechleri es útil para la mejora de la
frecuencia de deposiciones y los síntomas gastrointestinales en los
pacientes afligidos por la diarrea de los viajeros. Globalmente, el
fármaco parece ser seguro, siendo la náusea el suceso más
común.
Claims (28)
1. Una composición farmacéutica para
administración oral que comprende una composición de polímero de
proantocianidina aislada de un Croton spp. o de un
Calophyllum spp., un vehículo farmacéuticamente aceptable y
un recubrimiento entérico.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, caracterizada porque la composición de
polímero de proantocianidina se aísla de Croton spp.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, caracterizada porque el Croton spp
es Croton lechleri.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la
composición farmacéutica está formulada como una cápsula.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, caracterizada porque la composición
farmacéutica está formulada como una cápsula de gelatina con
envoltura dura que contiene cuentas con recubrimiento entérico.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está
formulada como gránulos o polvo con recubrimiento entérico
(microesferas con un diámetro de 300-500 \mum)
proporcionados en cápsulas de gelatina con envoltura dura o
suspendidos en una solución oral para administración pediátrica.
7. La composición farmacéutica de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la composición
está formulada como una tableta de gránulos comprimidos con
recubrimiento entérico.
8. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el
recubrimiento entérico comprende un copolímero ácido
metacrílico-éster de ácido metacrílico con grupos ácidos
ionizables.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, caracterizada porque el recubrimiento
entérico comprende adicionalmente plastificante.
10. La composición farmacéutica de la
reivindicación 9, caracterizada porque el plastificante es un
éster de polietilenglicol y éster de ácido cítrico.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, caracterizada porque comprende un
lubricante.
12. La composición farmacéutica de la
reivindicación 11, caracterizada porque el lubricante es
estearato de magnesio.
13. Uso de una composición que comprende una
composición de polímero de proantocianidina aislada de un
Croton spp. o de un Calophyllum spp., un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un recubrimiento entérico en la
fabricación de un medicamento.
14. Uso de una composición que comprende una
composición de polímero de proantocianidina aislada de un
Croton spp. o de un Calophyllum spp., un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un recubrimiento entérico en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diarrea
secretora.
15. Uso de una composición que comprende una
composición de polímero de proantocianidina aislada de un
Croton spp. o de un Calophyllum spp., un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un recubrimiento entérico en la
fabricación de un medicamento para la prevención de diarrea
secretora.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 ó
15, caracterizado porque la diarrea secretora se produce en
un animal no humano.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16,
caracterizado porque el animal no humano se selecciona del
grupo constituido por animales bovinos, cerdos, animales ovinos,
aves de corral, animales equinos, animales caninos y animales
felinos.
18. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 14 ó
15, caracterizado porque la diarrea secretora se produce en
un humano.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18,
caracterizado porque el humano con diarrea secretora es un
niño pequeño o un muchacho.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 ó
19, caracterizado porque el humano va a ser tratado por
Diarrea Crónica Asociada al HIV.
\newpage
21. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque la diarrea
secretora está causada por Cryptosporidium spp.
22. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque la diarrea
secretora está causada por una bacteria.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22,
caracterizado porque la bacteria se selecciona del grupo de
Escherichia coli, Vibrio spp., Campylobacter
spp., Salmonella spp., Aeromonas spp.,
Plesiomonas spp., Shigella spp., Klebsiella
spp., Citrobacter spp., Yersinia spp.,
Clostridium spp., Bacteriodes spp.,
Staphylococcus spp., y Bacillus spp., Clostridium
perfringens, Bacteriodes fragilis, Campylobacter spp.,
Yersinia enterocolitica, y Cryptosporidum parvum.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 ó
23, caracterizado porque la bacteria es Escherichia
coli enterotoxígeno o Campylobacter jejuni.
25. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque la diarrea
secretora está causada por un agente viral.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 25,
caracterizado porque el agente viral es rotavirus y
coronavirus.
27. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 20, caracterizado porque la diarrea
secretora está causada por una etiología no infecciosa.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27,
caracterizado porque la etiología no infecciosa se selecciona
del grupo constituido por diarrea inespecífica, colitis ulcerosa,
síndrome inflamatorio intestinal, y cánceres y neoplasias del
tracto gastrointestinal.
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