CN103536583B - 一种原花青素缓释纳米微球及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种原花青素缓释纳米微球，包括原花青素1～5份；壳聚糖或其衍生物1～12份；磷脂或其衍生物1～12份；赋形剂1～10份；所述壳聚糖及其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种；所述原花青素缓释纳米微球的粒径为10nm～0.3μm，将原花青素制成粉末缓释纳米微球，作为肺吸入载药剂型，在肺部直接发挥作用，提高原花青素的生物利用度，缓释可减少给药剂量；原花青素纳米微球也可以作为口服缓释剂型应用；原花青素纳米微球具有适宜的粒径、形态等粉末特性、缓释性，而且制备方法具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释纳米微球，具体的说，涉及一种原花青素缓释纳米微球及其制备方法与应用，属于生物医药载药剂型技术领域。
背景技术
原花青素（Oligomeric Proantho Cyanidins，OPC），是一种有着特殊分子结构的生物类黄酮，是目前国际上公认的清除人体内自由基最有效的天然抗氧化剂。OPC的抗自由基氧化能力是维生素E的50倍，维生素C的20倍，并吸收迅速完全，口服20分钟即可达到最高血液，代谢半衰期达7小时之久。原花青素具有保护心血管、预防与治疗癌症、保护皮肤、抗过敏、抗炎症，以及治疗眼睛疾病，保护牙齿等功效。但原花青素容易受外界因素如酸碱度、金属离子、光照等因素的影响，并表现出不稳定性。为克服这些缺陷，采用纳米微球包埋既可以克服原花青素的稳定性问题，同时起到和原花青素的缓释效果。
纳米微球是近年发展起来的新型给药系统，纳米微球作为药物的缓释剂型应用广泛，微球沉积于肺部可以延缓药物的释放，增加药物疗效且可保护药物不受酶的水解；将药物包裹在制剂的内部，增大了药物的稳定性；能有效减少药物对呼吸道及肺部的刺激和毒性，已成为肺部控释给药载体研究的热点。肺部给药有两种治疗目的，一是肺部本身疾病的治疗如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等；另一个目的是通过肺部药物的吸收，达到全身治疗的作用。肺吸入给药可以将治疗药物直接输送到病灶区，减少了药物在其他组织的分布。因此，对于肺部疾病的治疗，吸入给药比口服给药治疗指数高、副作用小。随着医药界对肺功能和肺疾病的深入了解，人们已认识到吸入给药是治疗呼吸道疾病较为简单有效的给药途径。与其它的给药途径相比，肺部给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，能避免肝脏的首过效应，具有酶活性较低，上皮屏障较薄及膜通透性高等优点，治疗范围正在扩大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对以上不足，提供一种原花青素缓释纳米微球，克服现有技术中原花青素容易受外界破坏的缺陷，采用本发明的技术方案后，可解决原花青素现有给药技术的不足，具有良好的粉末特性及具有缓释作用。
本发明的另一目的是提供一种原花青素缓释纳米微球的制备方法，具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。
为解决以上问题，本发明采用的技术方案如下：一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于：所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分：
原花青素1～5份；
壳聚糖或其衍生物1～12份；
磷脂或其衍生物1～12份；
赋形剂1～10份；
所述壳聚糖及其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为10nm～0.3μm。
一种优化方案，所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分：
原花青素1份；
壳聚糖或其衍生物1份；
磷脂或其衍生物1份；
赋形剂2份；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为10nm～99nm，其中最优为90nm。
另一种优化方案，所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分：
原花青素5份；
壳聚糖或其衍生物1；
磷脂或其衍生物1份；
赋形剂3份；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为50nm～78nm，其中最优为60nm。
再一种优化方案，所述高分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为1125～1350kDa，其中最优为1210kDa；
所述中分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为460～1050kDa，其中最为900kDa；
所述低分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为160～340kDa，其中最优为200kDa。
进一步的优化方案，所述壳聚糖及其衍生物的脱乙酰度为65%～95%，其中最优为80%；
所述壳聚糖衍生物的取代度为65%～90%，其中最优为70%。
再进一步的优化方案，所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酰磷脂酰甘油（钠盐）DPPG、二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)、二(二十二酰基)卵磷脂(DBPC)、二(二十三酰基)卵磷脂(DTPC)、二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)中的一种或几种。
更进一步的优化方案，所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、壳寡糖、环糊精及其衍生物中的一种或几种。
基于所述原花青素缓释纳米微球，所述制备方法包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.1%～2.5％，最优溶液浓度范围为1.6%～2.5％；
（2）将步骤（1）所得混合溶液用0.01～0.45μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，最优微孔滤膜孔径范围为0.01～0.09μｍ；
（3）将步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，以氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米级微球收集。
一种优化方案，步骤（1）中，所述酸性溶液中的溶质部分为柠檬酸、盐酸、醋酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸（Vc）、琥珀酸中的一种或几种；
所述酸性溶液中的溶剂部分为甲醇、乙醇、乙腈、纯净水中的一种或几种；所述酸性溶液的pH为1.5～6.5。
另一种优化方案，喷雾干燥条件为：进口温度90～200℃，出口温度80～110℃，喷嘴流速200～900L/h，进样速度10～80mL/min。
再一种优化方案，喷雾干燥条件为：进口温度185℃，出口温度100℃，喷嘴流速260L/h，进样速度55mL/min。
进一步的优化方案，喷雾干燥条件为：进口温度92℃，出口温度81℃，喷嘴流速410L/h，进样速度12mL/min。
基于所述原花青素缓释纳米微球，在肺吸入给药领域中的应用。
基于所述原花青素缓释纳米微球，在口服药物中的应用。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：原花青素缓释纳米微球是将原花青素制成粉末缓释纳米微球，可以作为肺吸入载药剂型，在肺部直接发挥作用，克服原花青素容易受外界环境如光、热、碱等条件的影响，提高原花青素的生物利用度，同时缓释可减少给药剂量；原花青素纳米微球也可以作为口服缓释剂型应用；原花青素纳米微球具有适宜的粒径、形态等粉末特性、缓释性，而且制备方法具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
附图说明
附图1为本发明实施例1中原花青素肺吸入纳米微球的形态图；
附图2为本发明实施例1中原花青素肺吸入微球的粒径分布图。
具体实施方式
实施例1，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为1:1:1:1的原花青素与壳聚糖、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖分子量为1125kDa，脱乙酰度为65%；磷脂或其衍生物为二棕榈酰磷脂酰胆碱；赋形剂为甘露醇。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.1％；
所述酸性溶液中的溶质部分为柠檬酸；溶剂部分包括体积比为1:1:1:1的甲醇、乙醇、乙腈和纯净水；酸性溶液pH为6.5；
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.45μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液浓度为0.5％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度185℃，出口温度100℃，喷嘴流速260L/h，进样速度55mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果如图1、图2所示，所得纳米微球的粒径为10nm～0.3μm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例2，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为5:12:12:10的原花青素与壳聚糖、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖分子量为1350kDa，脱乙酰度为95%；磷脂或其衍生物包括摩尔比为3:1的二棕榈酰磷脂酰胆碱与二棕榈酰磷脂酰甘油（钠盐）；赋形剂为海藻糖。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2.5％；
所述酸性溶液中的溶质部分为盐酸；溶剂部分包括体积比为1:1:4的乙醇、乙腈和纯净水；酸性溶液pH为1.5；
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.45μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为0.1％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度92℃，出口温度81℃，喷嘴流速410L/h，进样速度12mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果：所得纳米微球的粒径为10nm～99nm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例3，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为1:12:1:10的原花青素、壳聚糖季铵盐、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖季铵盐分子量为1210kDa，脱乙酰度为95%，取代度65%；磷脂或其衍生物包括摩尔比为2:1:2的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油（钠盐）（DPPG）和二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)；赋形剂为乳糖。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.15％；
所述酸性溶液中的溶质部分为醋酸；溶剂部分包括体积比为5:1的纯净水和甲醇；酸性溶液pH为2.5；
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.45μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为1.6％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度200℃，出口温度110℃，喷嘴流速900L/h，进样速度80mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集，纳米微球的粒径为90nm。
结果：所得纳米微球的粒径为10nm～90nm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例4，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为5:1:12:1的原花青素与壳寡糖、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳寡糖分子量为2000，磷脂或其衍生物包括摩尔比为2:1:1的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油（钠盐）（DPPG）和二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)；赋形剂为乳糖。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2.5％；
所述酸性溶液中的溶质部分为乳酸；溶剂部分包括体积比为1:5的甲醇、纯净水；酸性溶液pH为4.0；
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.45μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为0.1％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度90℃，出口温度80℃，喷嘴流速200L/h，进样速度10mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果：所得纳米微球的粒径为50nm～78nm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例5，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为3:5:7:2的原花青素与壳聚糖:磷脂或其衍生物：赋形剂；壳聚糖分子量为460kDa，脱乙酰度为80%；磷脂或其衍生物包括摩尔比为3:1:3的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二(二十二酰基)卵磷脂(DBPC)和二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)；赋形剂为羟丙基-β-环糊精。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为1％；
所述酸性溶液中的溶质部分为苹果酸；溶剂部分包括体积比为2:5的乙腈和纯净水；酸性溶液pH为6；
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.45μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为0.5％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度150℃，出口温度90℃，喷嘴流速550L/h，进样速度40mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果：所得纳米微球的粒径为10nm～60nm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例6，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为4:10:2:1的原花青素与羧甲基壳聚糖、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖分子量为1050kDa，脱乙酰度为77%；磷脂或其衍生物包括摩尔比为5:2:1的二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)和二(二十二酰基)卵磷脂(DBPC)；赋形剂为羟丙基-β-环糊精。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比，取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2％；
所述酸性溶液中的溶质部分为抗坏血酸（Vc）；溶剂部分包括体积比为1:1:1:5的甲醇、乙醇、乙腈、纯净水；酸性溶液pH为5。
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.1μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为0.5％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度180℃，出口温度105℃，喷嘴流速320L/h，进样速度65mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果：所得纳米微球的粒径为10nm～20nm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例7，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为2:1:8:9的原花青素与壳聚糖季铵盐（即N-(2-羟基)丙基-3-甲基氯化铵壳聚糖）、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖季铵盐分子量为160kDa，脱乙酰度为89%；磷脂或其衍生物包括摩尔比为1:2:1:3的卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酰磷脂酰甘油（钠盐）DPPG和硬质酰磷脂酸胆碱DSPC；赋形剂为海藻糖。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.9％；
所述酸性溶液中的溶质部分为醋酸：琥珀酸=2:1；溶剂部分包括体积比为1:4的乙醇：纯净水；酸性溶液pH为4.5；
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.3μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液浓度为1.5％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度185℃，出口温度110℃，喷嘴流速700L/h，进样速度75mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果：所得纳米微球的粒径为40nm～99nm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例8，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为5:7:12:3的原花青素与壳聚糖或其衍生物、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖或其衍生物包括摩尔比为1:1的壳聚糖及壳寡糖，壳聚糖的分子量为340kDa、脱乙酰度为65%，壳寡糖的分子量200kDa、脱乙酰度为78%；磷脂或其衍生物为二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE；赋形剂包括摩尔比为1:2:1的乳糖、海藻糖和甘露糖。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2.1％；
所述酸性溶液中的溶质部分为柠檬酸：盐酸：醋酸=3:2:1；溶剂部分包括体积比为1:10的乙醇:水；酸性溶液pH为2.4；
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.22μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液浓度为1％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度210℃，出口温度110℃，喷嘴流速350L/h，进样速度33mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果：所得纳米微球的粒径为100nm～200nm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例9，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为1:12:4:6的原花青素与壳聚糖衍生物:磷酯衍生物:赋形剂；壳聚糖衍生物包括摩尔比为1:1的壳聚糖季铵盐：羧甲基壳聚糖，壳聚糖季铵盐分子量为1209kDa，羧甲基壳聚糖分子量1043kDa，壳聚糖季铵盐的取代度为66%、羧甲基壳聚糖的取代度均为87%；磷酯衍生物包括摩尔比为1:3:1的DSPC、DSPE、DLPC；赋形剂包括摩尔比为1:3的壳寡糖、环糊精。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2.4％；
所述酸性溶液中的溶质部分包括体积比为1:2:1:1的醋酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸（Vc）；溶剂部分包括体积比为1:10的乙醇、水；酸性溶液pH为6.5；
（2）将上述步骤（1）的样品液经0.45μｍ的微孔滤膜过滤，滤液浓度为0.5％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为：喷雾干燥进口温度95℃，出口温度80℃，喷嘴流速220L/h，进样速度15mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果：所得纳米微球的粒径为150nm～200nm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
实施例10，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为5:1:3:2的原花青素与壳聚糖衍生物、磷酯衍生物、赋形剂；壳聚糖衍生物包括摩尔比为3:1的壳寡糖、羧甲基壳聚糖，羧甲基壳聚糖分子量为178kDa，羧甲基壳聚糖取代度为82%；磷酯衍生物包括摩尔比为1:2:2的DSPC、DSPE、DPPE；赋形剂包括摩尔比为1:3:1:1:2的壳寡糖、环糊精、甘露醇、海藻糖和乳糖；溶剂为乙醇：甲醇：乙酸：乙腈。
原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为1.8％；
所述酸性溶液中的溶质部分包括体积比为4:2:3:1的柠檬酸、盐酸、抗坏血酸（Vc）、琥珀酸；溶剂部分包括体积比为2:4:5为甲醇、乙醇、纯净水；酸性溶液pH为1.5；
（2）将上述步骤（1）所得混合溶液用0.1μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液浓度为0.1％；
（3）将上述步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球；喷雾干燥条件为：进口温度189℃，出口温度105℃，喷嘴流速430L/h，进样速度58mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米微球收集。
结果：所得纳米微球的粒径为10nm～0.2μm，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于：所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分：
原花青素1～5份；
壳聚糖或其衍生物1～12份；
磷脂或其衍生物1～12份；
赋形剂1～10份；
所述壳聚糖及其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为10nm～0.3μm；
所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐DPPG、二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)、二(二十二酰基)卵磷脂(DBPC)、二(二十三酰基)卵磷脂(DTPC)、二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)中的一种或几种；
所述原花青素缓释纳米微球按以下方法制备：
（1）根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.1%～2.5％；
（2）将步骤（1）所得混合溶液用0.01～0.45μｍ的微孔滤膜过滤，得滤液；
（3）将步骤（2）所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，以氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球；
（4）将上述步骤（3）得到的纳米级微球收集。
2.根据权利要求1所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于：所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分：
原花青素1份；
壳聚糖或其衍生物1份；
磷脂或其衍生物1份；
赋形剂2份；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为10nm～99nm。
3.根据权利要求1所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于：所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分：
原花青素5份；
壳聚糖或其衍生物1份；
磷脂或其衍生物1份；
赋形剂3份；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为50nm～78nm。
4.根据权利要求1所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于：
所述高分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为1125～1350kDa；
所述中分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为460～1050kDa；
所述低分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为160～340kDa。
5.根据权利要求1所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于：
所述壳聚糖及其衍生物的脱乙酰度为65%～95%；
所述壳聚糖衍生物的取代度为65%～90%。
6.根据权利要求1-5任意一项所述一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于：所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、壳寡糖、环糊精及其衍生物中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的原花青素缓释纳米微球，其特征在于：步骤（1）中，所述酸性溶液中的溶质部分为柠檬酸、盐酸、醋酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸（Vc）、琥珀酸中的一种或几种；
所述酸性溶液中的溶剂部分为甲醇、乙醇、乙腈、纯净水中的一种或几种；
所述酸性溶液的pH为1.5～6.5。
8.如权利要求7所述的原花青素缓释纳米微球，其特征在于：喷雾干燥条件为：进口温度90～200℃，出口温度80～110℃，喷嘴流速200～900L/h，进样速度10～80mL/min。
9.如权利要求7或8所述的原花青素缓释纳米微球，其特征在于：喷雾干燥条件为：进口温度185℃，出口温度100℃，喷嘴流速260L/h，进样速度55mL/min。
10.如权利要求7或8所述的原花青素缓释纳米微球，其特征在于：喷雾干燥条件为：进口温度92℃，出口温度81℃，喷嘴流速410L/h，进样速度12mL/min。
11.如权利要求1-10其中之一所述的原花青素缓释纳米微球在制备肺吸入药物中的应用。
12.如权利要求1-10其中之一所述的原花青素缓释纳米微球在制备口服药物中的应用。
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