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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Benzopyron-Derivaten für die Behandlung
eines mittleren und schweren Gefäß- und/oder Lymphödems. Insbesondere
betrifft die Erfindung die Behandlung eines mittleren und eines
schweren Gefäß- und/oder
Lymphödems
durch die Verwendung von Cumarin (5,6-Benzopyran-2-on) oder dessen Hydroxy-Derivats.
7-Hydroxycumarin wird auch als Umbelliferon bezeichnet.
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Die
Therapie eines mittleren und eines schweren Lymphödems nutzt
gegenwärtig
eine pharmazeutische Therapie aus, die auf einigen diuretischen,
blutgerinnungshemmenden, flebotonischen (flebotonic) Medikamenten,
Antibiotika für
infektiöse Komplikationen
basiert, jedoch nur um die chirurgische Behandlung, eine elastische
Kompressionsbehandlung, eine manipulatorische Behandlung zu unterstützen, und
in jedem Fall reichen diese nicht aus, um die Ätiologie solcher anatomischen,
physiologisch-pathologischen Manifestationen zu eliminieren.
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Um
eine wirksame Therapie anzuwenden, ist es tatsächlich erforderlich, einen
Synergismus aus mehreren Versuchen, wie einer pharmazeutischen, einer
elastische Kompressions- und einer manuellen Lymphdrainagebehandlung,
anzuwenden.
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Es
ist allgemein bekannt, eine Menge von Medikamenten zu verwenden,
die beim Lymphwert der Venen wirksam sein können, um ein Lymphödem und
ein Angioödem
mit zu hohem Proteinwert der Beine zu behandeln.
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Von
diesen Medikamenten haben Benzopyron-Derivate und insbesondere Cumarin
Aufmerksamkeit erzielt. Es ist bekannt, daß Cumarin bei einem immunkompetenten
Zellwert der weißen
Serie (Monocyten, Makrophagen und mit einem geringeren Einfluß auf NK)
mit einem pharmakodynamischen Rezeptor-Mechanismus wirkt, wobei
die Migration dieser Zellen zum interessanten Teil des Ödems (ein dem
Interleukin ähnlicher
Effekt) und die Produktion von lytischen Enzymen aus den gleichen
Zellen verbessert wird, die die Proteine spalten können, die
im Plasma vorhanden sind, und der Grund für den hohen onkotischen Druck
sind, der für
das Ödem
verantwortlich ist.
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Die
Verwendung von Cumarin in sehr hohen Dosen, die in sehr kritischen
Fällen
400 bis 800 mg/Tag entsprechen, für die Behandlung eines Lymphödems ist
allgemein bekannt. Wenn die Mengen von Cumarin so hoch sind, werden
einige Fälle
einer sehr ernsthaften hepatitischen Toxizität beschrieben. Einige Studien
haben die mögliche
Toxizität
des Cumarins beim Lebergewebewert nach einer wiederholten systemischen
Verabreichung (insbesondere oral) mit veränderlichen Dosen herausgestellt.
Entsprechend dieser Untersuchungen sind die oralen Dosen von Cumarin
von etwa 200 mg/Tag anscheinend mit hohen Konzentrationen einiger
cytosolytischer Hepatocyten-Enzyme im Plasma verbunden, die biochemische
Marker eines Leberschadens darstellen. Andere Untersuchungen legen
nahe, daß eine
mögliche Gewebetoxizität nach einer
akuten chronischen Verabreichung von Cumarin der Idiosynkrasie und
folglich genetischen und immunologischen Faktoren statt der Bildung
toxischer Verbindungen aufgrund der Wirkung der Enzyme zugeschrieben
werden sollte.
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In
der "Comparative
Study of the clinic efficacy of two different coumarin dosages in
the management of arm lymphoedema after treatment of breast cancer" (Lymphology, 32
(1), 3–10
1999) wurden bestimmte Cumarinmengen versucht. Insbesondere wurde
die klinische Wirksamkeit von Cumarin mit 90 mg/Tag und 135 mg/Tag
bei Patienten mit einem Lymphödem
der Oberschenkel nach einem chirurgischen Eingriff und der Bestrahlung
zur Behandlung von Brustkrebs verglichen. Zwischen den scheinbaren
Vorteilen der beiden Cumarindosen wurde kein Unterschied festgestellt.
Bei den für
alle Patienten erhaltenen Daten wurden auch die Toxizität in Betracht gezogen,
und es wurde eine geringe Lebertoxizität beobachtet (Spalte 9). Damit
wird die Problematik deutlich, bei der Verabreichung von Cumarin
ein Gleichgewicht zwischen den Erfordernissen in bezug auf die Wirksamkeit
und den Erfordernissen in bezug auf die Lebertoxizität zu erreichen.
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Unabhängig vom
Mechanismus, der zu Gewebetoxizität führt, führten die Toxizitätsfälle dazu, daß Cumarin
bei der Lymphödemtherapie
aufgegeben worden ist.
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Danach
haben einige Experten eine sicherere Verwendung von Cumarin versucht,
die von Extrakten von Melilotus officinalis ausgeht, die 5 bis 25 mg/Kapsel
Cumarin als Extrakt von Melilotus officinalis entspricht. Einerseits
ermöglichte
die klinische Titration, daß die
Verwendung von Cumarin sicherer ist, andererseits führte sie
im Falle eines mittleren und eines schweren Gefäß- und Lymphödems zu
einer klinischen Insignifikanz.
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Ein
Beispiel der Verwendung von Melilotus officinalis, das in Cumarin
titriert worden ist, bei der Behandlung von postoperativen Ödemen ist
bei Hopf, G. et al. "Experimental
Studies on the effekt of coumarin on postoperative extremity edema
in the dog" Arzneim.
Forsch. (1971), 21(6), 854–5
beschrieben.
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Um
die Lebertoxizität
von Cumarin oder eines Derivats davon zu vermeiden, wird in der
Europäischen
Patentanmeldung Nr.
EP 0668074 ein
anderer Verabreichungsweg als der orale Weg nahegelegt, wobei die
transdermale Verabreichung von Cumarin oder dessen Derivats, d.h.
des 7-Hydroxy-Derivats, vorgeschlagen wird. Die Anwendung sol cher transdermaler
Systeme ermöglicht,
daß eine
hohe Konzentration von Benzopyronen im Zielgewebe bei einer gleichzeitigen
geringen Abnahme der toxikologischen Wirkung erreicht wird. Auf
diesem Weg waren die im Blut enthaltenen Cumarinmengen zehnmal höher als
jene auf dem oralen Weg, während
bei 7-Hydroxycumarin der transdermale Weg eine Abnahme der im Blut
enthaltenen Mengen zeigte. Angesichts des toxikologischen Problems
wurde als alternatives Derivat von Cumarin tatsächlich auch 7-Hydroxycumarin
oder Umbelliferon vorgeschlagen.
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Umbelliferon
ist das Stoffwechselzwischenprodukt von Cumarin und stellt bei der
menschlichen Spezies das wichtigste Stoffwechselzwischenprodukt
in vivo dar. Ein solches 7-Hydroxy-Derivat ergab sich aus einigen
Untersuchungen, die absolut nicht an der Entstehung der vorstehend
beschriebenen idiosynkratischen Hepatopathie beteiligt waren, die durch
die Bildung der Epoxydat-Derivate in der Position 3 und 4 des α-Pyron-Rings
in vivo entsteht. Die Metabolisierung von Cumarin in vivo, die für die Bildung
des 7-Hydroxy-Derivats oder von Umbelliferon sorgt, erleichtert
tatsächlich
die Bildung von 7-Glycuroniden, die sich durch die Ausscheidungswirkung der
Nieren leicht beseitigen lassen.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht folglich darin, eine
Therapie zur Behandlung eines mittleren und eines schweren Lymphödems bereitzustellen,
wobei gleichzeitig das toxikologische Problem vermieden wird, das
mit Cumarin verbunden ist.
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Die
vorstehend angegebenen Aufgaben werden durch die Verwendung von
Cumarin oder seines Hydroxy-Derivats für die Herstellung eines Medikamentes
zur Behandlung eines mittleren und eines schweren Gefäß- und/oder
Lymphödems
gelöst,
wobei die Menge von Cumarin oder seines Hydroxy-Derivats sublingual
in einer feinstzerkleinerten Form verabreicht wird, wie es in Anspruch
1 angegeben ist. Vorteile und Eigenschaften sind in den Unteransprüchen aufgeführt.
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Um
diese Arten eines Gefäß- und/oder
Lymphödems
zu behandeln, wird Cumarin oder dessen Hydroxy-Derivat vorzugsweise
in einer Menge von 35 bis 55 mg verabreicht. Stärker bevorzugt beträgt die Menge
von Cumarin oder seines Hydroxy-Derivats 45 mg pro Einheit.
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Beim
Versuch, die Gefahr der Lebertoxizität minimal zu halten, wurde
folglich eine feinstzerkleinerte pharmazeutische Form für die sublinguale
Verabreichung in Betracht gezogen, wobei als Verabreichungsweg das
sublinguale kapillare Netzwerk ausgenutzt wird, das nicht nur eine
extrem schnelle systemische Absorption garantiert, da die sublinguale Schleimhaut
sehr stark von Gefäßen durchzogen
ist, sondern auch die Umgehung der portalen Zirkulation ermöglicht,
womit der übergreifende
Durchgang durch die Leber vermieden wird. Insbesondere werden Cumarin
oder sein Hydroxy-Derivat einem Feinstzerkleinerungsverfahren unterzogen,
um eine Korngröße mit einem
Durchmesser von 2 μm
oder weniger zu erreichen. Wenn der Begriff "feinstzerkleinert" verwendet wird, steht er folglich für eine Korngröße mit einem
Durchmesser von 2 μm
oder weniger.
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Die
feinstzerkleinerte Form für
die sublinguale Verabreichung kann die Form einer sublingualen Tablette
sein.
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Cumarin
oder sein 7-Hydroxy-Derivat kann dann in geeigneten Mengen mit geeigneten
Arzneimittelträgern
versetzt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung
pharmazeutischer Verabreichungsformen von Medikamenten allgemein bekannt
sind. Geeignete Arzneimittelträger
für ein sublinguales
Präparat
sind z.B. mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Natriummetabisolphit,
Kieselgel; für
die transdermale Verabreichung Hydroxyethylcellulose, Carboxyethylcellulose, PEG,
allein oder mit anderen balsa mischen Mitteln oder örtlichen
Anästhetika,
wie Menthol, Benzocain, Procain, Lidocain, Tetracain und dgl. Bevorzugte
Lösungsmittel
zum Lösen
von Cumarin sind Ethanol oder ein anderes lypolösliches organisches Lösungsmittel,
wie Chloroform, Ethylether, Toluol, Öle und andere alkalische Verbindungen,
wie alkalische Hydrate. Bevorzugte Lösungsmittel zum Lösen von
Umbelliferon sind Ethanol, Dichlormethan, Chloroform und irgendwelche
anderen lypolöslichen
aliphatischen oder aromatischen Lösungsmittel.
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Wenn
Cumarin oder Umbelliferon in Lösung vorliegen,
kann ein lokales Anästhetikum
oder ein balsamisches Mittel zugesetzt werden (z.B. Benzocain und
Mentol), um eine mögliche
lokale Reizung zu vermeiden. Gemäß der vorliegenden
Erfindung liegt die Menge der Arzneimittelträger nicht oberhalb eines Bereichs
von 65 bis 85 mg, wobei die Menge von Cumarin oder seines 7-Hydroxy-Derivats
zwischen 35 und 55 mg pro Medikamenten-Einheit liegt. Stärker bevorzugt
liegt die Menge der Arzneimittelträger nicht über 75 mg pro Einheit, wobei
die Cumarinmenge 45 mg pro Einheit beträgt. Gemäß der vorliegenden Erfindung
haben die Tabletten bevorzugte Größen mit einem Durchmesser von
etwa 8 mm und eine Dicke von 2 bis 3 mm, um die einfachste Verabreichung
und folglich die Compliance des Patienten zu sichern, wobei gleichzeitig
eine wirksame sublinguale Absorption erreicht wird.
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Das
Behandlungsprotokoll umfaßt
vorzugsweise die Verabreichung der Menge des beanspruchten Cumarins
oder seines Hydroxy-Derivats einmal am Tag, vorzugsweise während des
Tages, um eine übermäßige Diurese
während
der Nacht zu vermeiden, die mit Cumarinverbindungen verbunden ist.
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Es
folgend als Beispiel einige erläuternde Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Medikamentes
als sublinguale Tablette.
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Herstellung einer sublingualen
Tablette, die Cumarin enthält
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450
g Cumarin als polymorphe Kristalle wurden einem Pulverherstellungsverfahren
mit einer Stahlkugelmühle
unterzogen, wodurch ein Pulver erhalten wurde, das aus Partikeln
mit einer Größe von 2 μm bestand.
Die Schritte des Siebens und des Prüfens der Größe der erhaltenen Partikel
erfolgten durch ein Mikroskop.
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Das
so erhaltene Pulver wurde mit einem Schneckenmischer mit 12 g feinstzerkleinertem
Talcum, 60 g mikrokristallinen Cellulosepulver, 350 g Lactosepulver
gemischt. Das so erhaltene Gemisch wurde einem Feuchtgranulierverfahren
im Wirbelbett unterzogen, wobei eine Mindestmenge einer Saccharoselösung verwendet
wurde, und das erhaltene Granulat wurde dann geknetet, gesiebt und
getrocknet. Dann wurde eine Prüfung
der Größe der Körner durchgeführt.
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Danach
wurden die Körner
gepreßt,
und es wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem
Gewicht von 120 mg erhalten. Diese wurden der technologischen und
biopharmazeutischen Prüfung
gemäß dem offiziellen
Pharmakopoe unterzogen. Die Zusammensetzung jeder Tablette war wie folgt:
Cumarin:
37,5%
mikrokristalline Cellulose: 6,6 Gew.-%
Maisstärke: 25
Gew.-%
Magnesiumstearat: 8,3 Gew.-%
Natriummetabisulfit:
0,3 Gew.-%
Kieselgel: 4,2 Gew.-%
gesättigte Saccharoselösung (zum Überziehen):
bis auf 100%.
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Herstellung einer sublingualen
Tablette, die 7-Hydroxycumarin enthält
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450
g 7-Hydroxycumarin als polymorphe Kristalle wurden einem Pulverherstellungsverfahren mit
einer Stahlkugelmühle
unterzogen, womit ein Pulver erhalten wurde, das aus Partikeln mit
einer Größe von etwa
2 μm bestand.
Die Schritte des Siebens und des Prüfens der Größe der erhaltenen Partikel
erfolgten mit einem Mikroskop.
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Das
so erhaltene Pulver wurde mit einem Schneckenmischer mit 12 g feinstzerkleinertem
Talcum, 60 g mikrokristallinem Cellulosepulver, 350 Lactosepulver
gemischt. Das so erhaltene Gemisch wurde einem Feuchtgranulierverfahren
in einem Wirbelbett unterzogen, wobei die Mindestmenge einer Saccharoselösung verwendet
wurde, und danach wurde das erhaltene Granulat geknetet, gesiebt
und getrocknet. Dann wurde eine Prüfung der Größe der Körner vorgenommen.
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Danach
wurden die Körner
dann gepreßt, und
es wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht
von 120 mg erhalten. Diese werden einer technologischen und biopharmazeutischen
Prüfung
gemäß dem offiziellen
Pharmakopoe unterzogen. Die Zusammensetzung jeder Tablette war wie
folgt:
7-Hydroxycumarin: 37,5%
mikrokristalline Cellulose:
6,6 Gew.-%
Maisstärke:
25 Gew.-%
Magnesiumstearat: 8,3 Gew.-%
Natriummetabisulfit:
0,3 Gew.-%
Kieselgel: 4,2 Gew.-%
gesättigte Saccharoselösung (zum Überziehen):
bis auf 100%.