CN105497000A - 连翘苷元在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及连翘苷元的一种医药用途,具体涉及连翘苷元在制备治疗关节炎药物中的用途,属于医药领域。本发明旨在提供一种关节炎治疗药物,其以连翘苷元为主要活性成分,其用于类风湿关节炎或风湿性关节炎的治疗时具有疗效确切,不良反应低的特点,动物实验显示,其可以大幅度升高关节炎大鼠的痛阈值,并具有显著降低足肿胀值和降低炎症因子TNF-a的作用,适合制备成关节炎的临床治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及连翘苷元的一种医药用途,具体涉及连翘苷元在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途,属于医药领域。
背景技术
类风湿性关节炎(RheumatoidArthritis,RA)是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病,以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现,属于自身免疫炎性疾病。该病好发于手、腕、足等小关节,易反复发作,并呈对称性分布。患病早期有关节红肿热痛和功能障碍表现,到达晚期时,关节可出现不同程度的僵硬畸形,并伴有骨和骨骼肌的萎缩,极易致残。从病理改变的角度来看,类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜,以后可波及到关节软骨、骨组织、关节韧带和肌键),其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎的全身性表现除关节病变外,还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围神经病变等。但是,类风湿性关节炎至今尚无特效疗法,仍处于对炎症及后遗症的治疗阶段。目前,针对引起RA主要致炎因子IL-1β,IL-17为靶标的双价抗体药物已被应用,IL-1β,IL-17是重要前炎因子,能在类风湿关节炎CD4+T细胞中表达,介导炎症通路和炎症因子,在类风湿性关节炎起重要作用。
风湿性关节炎是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症。可反复发作并累及心脏。临床以关节和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛为特征。属变态反应性疾病。是风湿热的主要表现之一,多以急性发热及关节疼痛起病。典型表现是轻度或中度发热,游走性多关节炎,受累关节多为膝、踝、肩、肘、腕等大关节,常见由一个关节转移至另一个关节,病变局部呈现红、肿、灼热、剧痛,部分病人也有几个关节同时发病。不典型的病人仅有关节疼痛而无其他炎症表现,急性炎症一般于2~4周消退,不留后遗症,但常反复发作。若风湿活动影响心脏,则可发生心肌炎,甚至遗留心脏瓣膜病变。风湿性关节炎的病因尚未完全明了。但现有技术显示,该药物同免疫系统存在密切的关系,细胞毒药物通过不同途径产生免疫抑制作用,其对于改善风湿性关节炎的愈后有很大的作用。常用的有环磷酰胺、甲氨蝶呤、金独春等药物。
连翘为我国传统中草药,其味苦,性凉主治胆汁扩散引起的目、身发黄,协日热宿于五脏,肠刺痛,血协日性腹泻等症,现代植物化学研究显示,其果实中含木脂体类化合物:连翘苷(forsythin,phillyriy),连翘苷元(Phillygenin),右旋松脂酚(pipores-inol);黄酮类化合物:芸香苷(rutin);苯乙烷类衍生物:连翘酯苷(forsythoside)A、C、D、E,毛柳苷(salidroside);乙基环己醇类衍生物:梾木苷(cornoside),连翘环己醇(rengyol),异连翘环己醇(sorengyol),连翘环已醇氧化物(renyoxide),连翘环己醇酮(rengydone),连翘环己醇苷(rengyoside)A、B、C;三萜类化合物:白桦脂酸(betulinicacid),齐墩果酸(oleanolicacid),熊果酸(ursolicacid)。药理学研究显示,其具有多种药理活性,其水煎剂具有显著的抗肝损伤,抗炎解热作用,镇吐以及抗病原微生物作用,连翘苷及连翘苷元静脉注射后还具有明显的降压作用。
发表于2014年6月的《连翘酯苷A抗LPS介导大鼠类风湿性关节炎机制研究》一文中公开了连翘酯苷A可降低LPS刺激类风湿性关节炎组大鼠关节炎指数、抑制炎症因子IL-1β和IL-17蛋白翻译,影响抗氧化酶及自由基含量,最终发挥抗炎功效。
发明内容
本发明旨在提供一种关节炎治疗药物,其以连翘苷元为主要活性成分,其用于类风湿关节炎或风湿性关节炎的治疗时具有疗效确切,不良反应低的特点,动物实验显示,其可以大幅度升高痛阈值,并具有显著降低足肿胀值和降低炎症因子TNF-a的作用,适合制备成临床治疗药物。
本发明涉及连翘苷元的一种新的医药用途,即连翘苷元在制备治疗关节炎药物中的用途,其中所述的关节炎为风湿性关节炎或类风湿性关节炎。连翘苷元Phillygenin,其分子式为:C21H24O6,结构式为:
类风湿关节炎是临床最常见的炎性关节病和主要致残因素之一,目前临床上对该疾病尚无十分有效的治疗手段或治疗方法。本发明在实验过程中,发现使用连翘苷元用于治疗佐剂型关节炎大鼠模型时,其具有明显降低模型大鼠足肿胀的作用,并且可以显著升高关节炎模型大鼠的痛阈,更难能可贵的是,其可以降低TNF-a的效果,提示其对于临床上的类风湿性关节炎既能够迅速缓解症状,又能从发病机理上对疾病起到很好的治疗效果。本发明通过实验证实,连翘苷元在上述疾病的治疗效果上不仅显著优于连翘苷,而且也显著优于连翘酯苷。风湿性关节炎同类风湿性关节炎的发病原因类似,均与人体的免疫系统存在很大的关系,本发明实验证实,连翘苷元对风湿性关节炎也具有很好的治疗效果。
本发明还提供适用于上述用途的包含连翘苷元的药物制剂,所述包含连翘苷元的药物制剂为其口服制剂或注射制剂,其中所述的口服制剂为其片剂、胶囊剂、或微乳,所述的注射制剂为其注射液,其由连翘苷元和药用辅料组成,所述的药物辅料可以为乙醇、丙二醇、PEG400、PEG600、吐温80中的一种或多种。
本发明所述的连翘苷元的注射液中每一制剂单位中含有连翘苷元的含量为0.1mg-200mg,优选为每一制剂单位含有连翘苷元5mg、10mg、20mg三个规格的注射剂。本发明所述的注射剂的给药方式为皮下注射给药,注射部位可以为人体或动物体的任意皮肤部位,优选为上臂、腹部、或腿部的皮肤下面。
本发明所述的连翘苷元的药物用途及其制剂,与现有技术相比具有如下技术优势:
1)连翘苷元用于治疗佐剂性关节炎大鼠模型时,具有明显降低模型大鼠的足肿胀作用,并且可以升高关节炎大鼠模型的痛阈,更难能可贵的是,其可以降低TNF-的效果,提示其对于临床上的类风湿性关节炎既能够迅速缓解症状,又能从发病机理上对疾病起到很好的治疗效果。
2)连翘苷元为从传统中药中提取得到的中药单体,其不良反应和毒副作用显著小于现有的化学治疗药物及激素治疗药物,并且连翘苷元在类风湿关节炎时疗效确切,其治疗效果上不仅显著优于连翘苷,而且也显著优于连翘酯苷。
3)现有的类风湿关节炎在临床上尚无十分有效的治疗手段或治疗方法,本发明所述的连翘苷元对于类风湿关节炎疗效确切,且制备成本低廉,如果上市后必能极大地减轻类风湿关节炎的痛苦,改善其生活质量,并且能够显著降低其治疗费用。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明的发明内容,但应该理解,本发明实施例并不以任何方式限制本发明。凡在本发明基础上作出的等同替代均落入本发明请求专利保护的范围。
实施例1连翘苷元注射液
制备工艺:将处方量的丙二醇和乙醇混合均匀,加入连翘苷元,搅拌溶解,加入处方量的0.9%氯化钠溶液,搅拌均匀,加入0.5%针用活性炭搅拌脱炭后分装即得。
实施例2连翘苷元注射液
制备工艺:将处方量的PEG-400与乙醇混合,加入连翘苷元,搅拌溶解后加入0.9%氯化钠溶液至10000ml,搅拌均匀,加入0.5%针用活性炭搅拌脱炭后分装即得。
实施例3连翘苷元注射液
制备工艺:将处方量的乙醇和吐温-80混合均匀,加入连翘苷元,搅拌溶解,加入注射用水至10000ml,搅拌均匀,加入0.5%针用活性炭搅拌脱炭后分装即得。
实施例4连翘苷元注射液
制备工艺:取处方量的乙醇加入连翘苷元,搅拌溶解,加入注射用水至10ml,搅拌均匀,加入0.5%针用活性炭搅拌脱炭后分装即得。
实施例5连翘苷元片剂
制备工艺:将主药及各辅料成分烘干、粉碎过筛预处理,将主药与糖分、乳糖、羧甲基纤维素钠混匀,以纯水作为粘合剂将混匀的物料制备软材,过20目筛制粒并于60度下干燥制备干颗粒,将硬脂酸镁加入到上述干颗粒总混,压片即得。
实施例6连翘苷元胶囊剂
制备工艺:按胶囊剂常规制备工艺制备而成。
实施例7连翘苷元微乳制剂
制备工艺:称取处方量薄荷油、辛酸油酸乙酯、1,2-丙二醇、聚乙二醇3350,混合后搅拌均匀,然后加入连翘苷元溶解,也可以超声波处理以加速溶解,得澄清浓缩液,即为连翘苷元微乳浓缩物。
实施例8连翘苷元微乳制剂
制备工艺:称取处方量薄荷油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1,2-丙二醇,混合后搅拌均匀,然后加入连翘苷元溶解,也可以超声波处理以加速溶解,得澄清浓缩液,即为连翘苷元微乳浓缩物。
实施例9连翘苷元对对佐剂性关节炎大鼠的影响试验
1材料
Wistar大鼠(雄性,体重180~220g,北京维通利华实验动物技术有限公司提供);连翘苷元注射液(鲁南制药集团有限公司药理中心天然药物实验室提供,其按照本发明实施例1所述制备工艺制得);注射用卡介苗(石家庄开创生化公司提供);
检测试剂盒(南京建成生物工程研究所);ThermoMultiskanMK3型酶标仪,(热电上海仪器有限公司);BS223S电子分析天平(北京赛多利斯仪器有限公司);DL5000B型冷冻离心机(上海安亭科学仪器厂);容积测量仪(成都泰盟科技有限公司)。37450型动物足底刺痛仪,UgoBasile公司。
2佐剂性关节炎大鼠模型的制备
选用体重范围在180~220g之间的雄性Wistar大鼠,将1∶2的羊毛脂与液体石蜡混合共热至80℃充分混匀,高压消毒,然后将其与充分研磨的卡介苗按1(ml)∶7.5(mg)的比例配成完全弗氏佐剂。临用前,再将FCA震荡混匀10min,于大鼠右后足跖皮内注射0.1mLFCA,以在注射点周围出现明显的突起白泡为佳,每注射2只大鼠换一次针头及混匀后的FCA,以保证卡介苗浓度一致。
3佐剂性关节炎大鼠模型的分组给药与指标测定
造模后14天后出现二次反应的大鼠随机分成模型组、连翘苷元低剂量组、连翘苷元中剂量组、连翘苷元高剂量组,连翘苷组,连翘酯苷A组,每组10只。各组分别给予以下治疗药物:
正常组:皮下注射给予等体积的赋形剂;
模型组:皮下注射给予等体积的赋形剂;
连翘苷元低剂量组:皮下注射给予1mg/(kg·d)的连翘苷元;
连翘苷元中剂量组:皮下注射给予5mg/(kg·d)的连翘苷元;
连翘苷元高剂量组:皮下注射给予10mg/(kg·d)的连翘苷元;
连翘苷组:皮下注射给予5mg/(kg·d)的连翘苷;
连翘酯苷A口服组:灌胃给予30mg/(kg·d)连翘酯苷A;
连翘酯苷A皮下组:皮下注射给予5mg/(kg·d)的连翘酯苷;
各给药组每天给药1次,连续给药20天,定期测量各组大鼠足跖肿胀度、足趾痛阈值以及TNF-a。
各指标的测定方法如下所示:
大鼠足跖肿胀度的测量:分别在足容积测量仪上测定测定大鼠于致炎前(d0)、于给药前(致炎后第14天,d14)及给药第20天(致炎后第34天,d34)左侧(继发侧)足容积,d14,d34与d0的足容积的差值即为该时大鼠的足趾肿胀度。
痛阈的测定:以痛阈测定仪分别于给药前(致炎后第14天,d14)及给药第20天(致炎后第34天,d34)测定AA大鼠左后足(继发侧)痛阈。测定时,保证动物安静,于左后足掌心处选一固定点,以痛阈测定仪均匀下压,记录动物发生缩腿反应的时间,每隔5min测1次,共测3次,取其平均值做为该鼠的痛阈值。
TNF-a的测定:连续给药20d后,大鼠乙醚麻醉心内采血,常规分离血清,严格按试剂盒说明检测细胞因子TNF-a的含量。
4统计学方法
采用SPSS11.0软件进行统计,计量数据以均数±标准差(x±s)表示,组间差异采用单因素方差分析(AVOVA)。以P<0.05为差异有显著意义。
5实验结果
5.1连翘苷元对佐剂性关节炎大鼠模型痛阈值的影响,结果如表1所示。
表1连翘苷元对佐剂性关节炎大鼠模型痛阈值的影响
与正常组相比,##P<0.01;与连翘苷组相比,*P<0.05,**P<0.01;
与连翘酯苷A口服组相比,▲P<0.05,▲▲P<0.01;
与连翘酯苷A皮下组相比,◆P<0.05,◆◆P<0.01;
由表1可以看出,正常组和模型组在给药前后痛阈值变化不大,其中,模型组的痛阈值和正常组具有显著性的差异,其它各组间在给药前无统计学差异。连翘苷元各剂量组、连翘苷组、连翘酯苷A口服组以及连翘酯苷A皮下组的痛阈值给药后均上升,提示均具有一定的治疗作用,其中连翘苷元各剂量组与连翘苷组、连翘酯苷A口服组或连翘酯苷A皮下组在升高痛阈值方面均具有显著性或极显著性差异,这表明连翘苷元在升高佐剂型关节炎大鼠的痛阈值方面具有十分突出的治疗优势。
5.2连翘苷元对佐剂性关节炎大鼠模型足跖肿胀度的影响,结果如表2所示。
表2连翘苷元对于佐剂性关节炎大鼠足跖肿胀度的影响
与正常组相比,##P<0.01;与连翘苷组相比,*P<0.05,**P<0.01;
与连翘酯苷A口服组相比,▲P<0.05,▲▲P<0.01;
与连翘酯苷A皮下组相比,◆P<0.05,◆◆P<0.01;
由表2可以看出,正常组和模型组在给药前后大鼠足跖肿胀度变化不大,其中,模型组的大鼠足跖肿胀度和正常组具有显著性的差异,其它各组间在给药前无统计学差异。连翘苷元各剂量组、连翘苷组、连翘酯苷A口服组以及连翘酯苷A皮下组的大鼠足跖肿胀度给药后均上升,提示均具有一定的治疗作用,其中连翘苷元各剂量组与连翘苷组、连翘酯苷A口服组或连翘酯苷A皮下组在降低大鼠足跖肿胀度方面均具有显著性或极显著性差异,这表明连翘苷元在降低佐剂型关节炎大鼠的大鼠足跖肿胀度方面具有十分突出的治疗优势。
5.3连翘苷元对佐剂性关节炎大鼠模型TNF-a的影响,结果如表3所示。
肿瘤坏死因子(TNF-a)作为主要的前炎症细胞因子,在形成RA炎症、黏附、新生血管生成和骨质减少过程中起着重要的作用。已有研究显示RA患者血和病变关节滑液中TNFa水平随同期关节炎活动指数的改善而显著下降,使用抗TNF~a单抗治疗后,RA患者病变关节内的滑膜炎和软骨破坏得以抑制,病人症状体征明显减轻。
表3连翘苷元对佐剂性关节炎大鼠模型TNF-a的影响
与正常组相比,##P<0.01;与连翘苷组相比,*P<0.05,**P<0.01;
与连翘酯苷A口服组相比,▲P<0.05,▲▲P<0.01;
与连翘酯苷A皮下组相比,◆P<0.05,◆◆P<0.01;
由表3可以看出,正常组和模型组在给药前后TNF-a变化不大,其中,模型组的TNF-a和正常组具有显著性的差异,其它各组间在给药前无统计学差异。连翘苷元各剂量组、连翘苷组、连翘酯苷A口服组以及连翘酯苷A皮下组的TNF-a给药后均上升,提示均具有一定的治疗作用,其中连翘苷元各剂量组与连翘苷组、连翘酯苷A口服组或连翘酯苷A皮下组在降低TNF-a方面均具有显著性或极显著性差异,这表明连翘苷元在降低佐剂型关节炎大鼠的TNF-a方面具有十分突出的治疗优势。由此可见,本发明所述的连翘苷元能够降低体内炎症细胞因子,从而对临床类风湿性关节炎起到很好的治疗作用。
Claims (10)
1.连翘苷元在制备治疗关节炎药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的关节炎为风湿性关节炎或类风湿性关节炎。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的连翘苷元为其口服制剂或注射制剂。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述连翘苷元的口服制剂为其片剂、胶囊剂或微乳,所述连翘苷元的注射制剂为其注射液。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于,所述的连翘苷元的注射液由连翘苷元和药用辅料组成,其中所述的药物辅料为乙醇、丙二醇、PEG400、PEG600、吐温80中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的用途,其特征在于,所述的连翘苷元注射液的每一制剂单位中含有连翘苷元的含量为0.1mg-200mg。
7.如权利要求4所述的用途,其特征在于,所述的连翘苷元注射液的每一制剂单位中含有连翘苷元5mg、10mg或20mg。
8.如权利要求4所述的用途,其特征在于,所述的连翘苷元注射液为皮下注射液。
9.如权利要求2所述的用途,其特在在于,连翘苷元能降低类风湿关节炎患者的TNF-a含量。
10.如权利要求2所述的用途,其特在在于,连翘苷元能升高类风湿关节炎患者痛阈值。
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