ES2247728T3 - Tratamiento de tejido cicatricial utilizando acido lipoico. - Google Patents

Abstract

Un método cosmético para reducir o mejorar el aspecto del tejido cicatricial cutáneo, que comprende aplicar a dicho tejido una composición que contiene como ingrediente activo, ácido lipoico, un derivado de ácido lipoico, o una mezcla de los mismos, en un portador dermatológicamente aceptable.

Description

Tratamiento de tejido cicatricial utilizando ácido lipoico.

Campo técnico

Esta invención se refiere principalmente a métodos y composiciones para el tratamiento de tejido cicatricial, en particular cicatrices hipertróficas y queloides y striae distensae (marcas alargadas). Las cicatrices son típicamente el resultado de la reparación del tejido dañado, y este daño puede venir a continuación de un trauma, de quemaduras o de una enfermedad. Debido a que las cicatrices son cosméticamente poco atractivas y a veces sintomáticas, produciendo sensaciones de incómodo comezón, ardor, picor o dolor, existe un interés considerable en su tratamiento.

Antecedentes de la invención

Las cicatrices son el resultado de la curación de una herida, lo que ocurre en tres fases separadas: inflamación, formación de tejido de granulación, y formación de matriz. (Para información documental, véase Sahl, W.J., y Clever, H., Internat. J. Derm., 1994, 33: 681-691 (I parte) y 763-769 (II parte)). Durante la primera fase, el daño en las células endoteliales, complemento, y plaquetas en el lugar de la herida, liberan factores quimiotácticos que dan como resultado la infusión de neutrófilos, linfocitos y macrófagos, lo que ayuda a eliminación de la infección y de los residuos extraños. Como en todos los procesos inflamatorios, existe generación de radicales libres, lo que daña las membranas celulares y da como resultado la formación de proteínas oxidizadas y grasas, y nuevo colágeno de enlace cruzado, que constituyen un andamio para la siguiente fase.

Al final de la fase inflamatoria, empieza la fase de granulación con un influjo de fibroblastos y de células endoteliales en la herida. Otras células clave en esta fase, son los macrófagos y las plaquetas. Los macrófagos inducen el comienzo de la granulación liberando factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), factor de crecimiento de necrosis tumoral (FGF)-a, y un substrato a modo de factor de crecimiento epidérmico. Las plaquetas activadas liberan factor de crecimiento epidérmico (EGF), PDGF, TGF-a, y TGF-b. En conjunto, éstos realizan funciones en el proceso de re-epitelialización, en el que las células de queratinocitos migran en envolturas sobre una matriz provisional consistente principalmente en fibrina, fibronectina, colágeno tipo V, y tenascina, y producen sus propios receptores de fibronectina.

Una vez que ha ocurrido la re-epitelialización, los queratinocitos vuelven a asumir su forma diferenciada normal, y empieza la formación de matriz. La formación de matriz consiste principalmente en la construcción de matriz dérmica, la cual está regulada por fibroblastos. La quimiotaxis de fibroblastos da como resultado la producción de cantidades abundantes de hialuronato, fibronectina, y colágeno de los tipos I y III. Estos componentes comprenden el grueso de la matriz extracelular provisional en la parte temprana de la fase de reparación de esta herida. El ácido hialurónico (HA) crea un modelo de onda abierta en el andamio de colágeno/ fibronectina, facilitando el movimiento del fibroblasto. La producción de HA cae después de alrededor del quinto día de curación de la herida, y los niveles de sulfato de cronoroitina en el sulfato de dermatano se incrementan. Empiezan los depósitos de fibronectina en el colágeno, y la contracción de la herida. Bioquímicamente, durante la fase de contracción, se encuentran presentes la hialuronidasa y la proteinasa, se estimula la síntesis de colágeno tipo I, y se observan niveles incrementados de sulfato de cronoroitina, sulfato de dermatina, y de proteoglicanos; todos ellos en conjunto, restructuran la matriz. Al final de proceso de curación, la cicatriz final muestra fibras de colágeno en su mayor parte paralelas con la epidermis.

Las cicatrices hipertróficas y de tipo queloide, dan como resultado la extensión del tejido cicatricial, de modo que resulta una lesión voluminosa. Un queloide es una cicatriz exuberante que prolifera más allá de la herida original. Se debe apreciar que los queloides solamente se producen en los seres humanos, causando con frecuencia sensaciones de quemazón, de escozor y de picazón, así como azoramiento cosmético. La etiología de la antiestética formación queloide, no es conocida. Sin embargo, en los queloides, la formación de fibronectina continúa durante años, mientras que la formación de fibronectina en las cicatrices normales desaparece en unos pocos días después del cierre de la herida. Las cicatrices de queloide muestran una alta proporción de síntesis de colágeno en comparación con las cicatrices normales, y una baja proporción de colágeno de enlace cruzado.

Las cicatrices hipertróficas son a veces difíciles de distinguir de las cicatrices queloides tanto histológica como bioquímicamente, pero a diferencia con las queloides, las cicatrices hipertróficas se mantienen confinadas en el lugar del daño, y con frecuencia maduran y se aplanan con el tiempo. Ambos tipos segregan cantidades más grandes de colágeno que las cicatrices normales, pero típicamente, el tipo hipertrófico presenta síntesis declinante de colágeno después de alrededor de seis meses. Sin embargo, las cicatrices hipertróficas contienen casi el doble como máximo de glicosaminoglicano que las cicatrices normales, y tanto esto como la actividad sintética y enzimática incrementada, dan como resultado alteraciones significativas en la matriz, lo que afecta a las propiedades mecánicas de las cicatrices, incluyendo la extensibilidad disminuida que hace que se sientan firmes.

Las cicatrices atróficas están caracterizadas por un adelgazamiento y una elasticidad disminuida de la piel debido a una pérdida de la arquitectura normal de la piel. Un ejemplo de cicatriz atrófica es la striae distensae, conocida también como marcas alargadas. Las striae se producen comúnmente en las mujeres post-parto, tras el nacimiento del hijo, y también durante momentos de una ganancia de peso mayor de la media, y también en asociación con los esteroides. Las cicatrices atróficas han sido observadas también, a veces, tras el trauma, infección y enfermedad, y pueden mostrar una pérdida de marcas superficiales y de suavidad o finas estrías, secas, con el tiempo.

La formación de cicatrices, especialmente cicatrices hipertróficas y queloides, depende de factores sistémicos de crecimiento tales como la interleuquinas y otras citoquinas, y de su influencia sobre la biosíntesis de fibronectina y de colágeno. Las citoquinas se liberan, y están presentes, en el proceso de curación de la herida, y a veces son liberadas en la fase inflamatoria. Los factores de crecimiento y otras citoquinas, varían en la fase inflamatoria y son liberadas, entre otras interacciones complejas, en el estado redox de las células. La presencia de radicales libres en la fase inflamatoria, juega un papel muy importante en la curación de la herida. Los factores que incrementan la presencia de radicales libres, tales como la infección, la radiación y el trauma continuado, puede instigar la formación de cicatriz hipertrófica y queloide. Es importante observar que las citoquinas ha sido sugeridas para la regulación de la sintetasa de óxido nítrico, la cual controla la formación de óxido nítrico, el cual juega un importante papel en la transducción de señales en las células. También se ha sugerido que la actividad de sintetasa de óxido nítrico es aberrante en las cicatrices queloides cuando se comparan con el tejido de cicatriz normal (Lim, T.C., et al., Cirugía Plástica y de Reconstruc., 1996, 98:911-912). Los cicatrices hipertróficas y queloides muestran también una actividad inflamatoria que no ha sido observada en las cicatrices maduras.

Se han sugerido muchos tratamientos cicatriciales, pero pocos han sido satisfactorios. El tratamiento de cicatrices queloides o hipertróficas ha consistido en excisión quirúrgica seguida en muchos casos de aplicación de injerto. También se ha utilizado presión para causar el adelgazamiento de la cicatriz tras la lesión o la cicatrización. Por ejemplo, vendajes de presión colocados sobre las cicatrices, han dado como resultado algo de adelgazamiento de la cicatriz, pero se debe mantener una presión de por lo menos 25 mm de Hg constantemente durante aproximadamente seis meses en citaciones habituales para que algún efecto pueda ser observable visualmente. También se ha empleado la terapia de radiación ionizante. Otros tratamientos incluyen la aplicación de almohadillas de silicona en la superficie del tejido cicatricial, a veces bajo una presión proporcionada por un vendaje elastomérico, la aplicación de láminas de gel de silicona, con o sin vitamina E añadida (Palmieri, B., et al., J. Derm., 1995, 34; 506-509), y el tratamiento tópico o intralesional con corticoesteroides.

Las cicatrices son una de las mayores fuerzas impulsoras de la industria cosmética. Sería deseable disponer de tratamientos alternativos, preferentemente nuevos y mejorados, para la reducción y remodelación de las cicatrices.

Sumario de la invención

Un objeto de esta invención consiste en proporcionar composiciones médicas y métodos cosméticos para el tratamiento y la inhibición del tejido cicatricial, incluyendo las cicatrices hipertróficas, queloides y atróficas.

Otro objeto más específico de la invención, consiste en proporcionar composiciones tópicas y métodos cosméticos para la reducción y la inhibición de la cicatriz en base a la aplicación tópica de composiciones que contienen ácido lipoico y/o derivados del ácido lipoico, típicamente junto con un portador o vehículo dermatológicamente aceptable y/o una lámina de gel de silicona, a las cicatrices y los lugares de la piel lesionados susceptibles de cicatrizar.

Estos y otros objetos han sido alcanzados por la presente invención, la cual proporciona composiciones y métodos cosméticos para el tratamiento y/o la inhibición de cicatrices cutáneas, que comprenden la aplicación tópica en las cicatrices o zonas lesionadas de la piel, de una cantidad efectiva de ácido lipoico, derivados de ácido lipoico, o mezclas de los mismos. Algunas realizaciones emplean composiciones que contienen ácido lipoico y/o un derivado de ácido lipoico en un portador dermatológicamente aceptable que se aplica para disminuir o inhibir el tejido cicatricial. Otros utilizan una lámina de gel de silicona que tiene ácido lipoico añadido y/o un derivado de ácido lipoico, que se aplica al tejido cicatricial.

El ácido ascórbico, en particular los ésteres de ácidos grasos solubles en grasa del ácido ascórbico, tal como el palmitato de ascorbilo, pueden, opcionalmente, ser utilizados también para incrementar aún más la eficacia del tratamiento terapéutico o profiláctico. En otras realizaciones, los tocotrienoles o los derivados de los mismos, o las composiciones de vitamina E enriquecidas con tocotrienoles o con derivados de tocotrienol tales como las fracciones enriquecidas en tocotrienol de aceites naturales, están incluidas en las composiciones de ácido lipoico con, o sin, algún ingrediente de ácido ascórbico. Incluso otras realizaciones incluyen a-hidroxi ácidos o sus derivados, y similares, en la composición de ácido lipoico con, o sin, otros ingredientes opcionales.

En una realización práctica preferida de la invención, el ácido lipoico (o su derivado) se aplica en mezcla con un portador o vehículo dermatológicamente aceptable (por ejemplo, como loción, crema, ungüento, jabón o similar), con el fin de facilitar la aplicación tópica y, en algunos casos, proporcionar efectos terapéuticos adicionales que podrían ser ocasionados, por ejemplo, con el humedecimiento de las zonas de piel afectadas. Según se ha observado, otros ingredientes, en particular palmitato de ascorbilo y/o tocotrienol y/o a-hidroxi ácido, pueden ser incluidos ventajosamente en las composiciones. En una realización preferida, una lámina de gel de silicona que tiene ácido lipoico añadido y/o ácido dihidrolipoico y/u otros ingredientes opcionales, se aplica al tejido cicatricial o a los sitios cutáneos dañados susceptibles de cicatrizar.

La cantidad de ácido lipoico de derivado del mismo (en lo que, citado en su conjunto como ácido lipoico o LA para una mayor facilidad de referencia), necesaria para llevar a cabo una reducción incrementada y/o una inhibición del tejido cicatricial, no es fija en sí misma, y necesariamente depende de la identidad y de la forma de ácido lipoico empleado, de la cantidad y el tipo de cualesquiera ingredientes adicionales utilizados (tal como de ésteres de ascorbilo, tocotrienol, y/o a-hidroxi ácidos), del tipo de piel del usuario, y de la gravedad y extensión de la cicatrización del paciente. En algunas realizaciones típicas, la composición contiene entre alrededor del 0,1% y alrededor del 7% en peso, de ácido lipoico o de ácido dihidrolipoico. En una realización, se emplea alrededor del 2% al 3% de ácido lipoico.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se basa en el hallazgo de que el ácido lipoico y/o sus derivados, son útiles para la reducción y la inhibición de tejido cicatricial cutáneo epidérmico y sub-epidérmico, incluyendo la membrana subyacente y el tejido conectivo típicamente dañado en varios tipos de trauma de la piel.

Según se utiliza aquí, el término "ácido lipoico" abarca el ácido tióctico (ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico; ácido 1,3-ditiolano-3-valérico), C_{8}H_{14}O_{2}S_{2}, peso fórmula 206,32. El ácido lipoico fue identificado originalmente como un factor de crecimiento bacteriano presente en la fracción soluble en agua de hígado y levadura. Se ha encontrado que es necesario para la descarboxilación oxidativa del ácido pirúvico mediante Streptococcus fecalis y para el crecimiento de Tetrahymena gelii, y acetato sustituido para el crecimiento de Lactobacillus casei. Se conoce variadamente como factor de sustitución de acetato, protógeno A, y factor oxidativo de piruvato.

La posterior investigación mostró que el ácido lipoico (LA) era un factor de crecimiento para muchas bacterias y protozoos, y sirvió como grupo protésico, coenzima, o substrato en plantas, microorganismos, y tejidos animales. La elucidación de su estructura y función determinaron que es un co-factor para complejos de a-keto-deshidrogenasa, típicamente enlazados como lipoamida, que participa en las reacciones de transferencia de acilo. El ácido dihidrolipoico, en su forma reducida, es un potente reductor sulfidrilo. En sistemas acuosos, ambos presentan acciones antioxidantes. Algunos experimentos han demostrado que el ácido lipoico puede mantener tioles de proteína microsomales, proteger contra la hemolisis, y proteger contra los desórdenes neurológicos (mencionados en la introducción de Maitra, et al., Free Rad. Biol. Med. 1995, 18:823-829). También se ha sugerido el efecto protector del suplemento dietético de LA contra la isquemia/ lesión de reperfusión en el modelo de corazón aislado de Langendorff (ibid.). El LA ha sido utilizado en el tratamiento de la cirrosis de hígado, al ateroesclerosis, y la polineuritis de diabetes mellitus (ibid.). Los resultados de los experimentos con ratas ex vivo, utilizando sulfoximina de butationa, sugirieron que el LA podía ser útil para la prevención de cataratas (ibid.), y el compuesto fue descrito como un ingrediente, junto con otros, para la inhibición de tirosinasa en una composición cosmética para el blanqueamiento de la piel (Resumen, Publ. de Sol. de Jap. 63008315). También se ha utilizado como un antídoto para las setas venenosas (en particular, las especies Amanita, Merck Index, 11ª ed., 1989, entrada 9255).

Los derivados de ácido lipoico incluyen ésteres de ácido tióctico, en particular ésteres de alquilo tales como los ésteres de ácido graso, las amidas, en particular las aisladas a partir de, o imitando, lipoamidas que se producen de forma natural, sales, en particular las sales de metal alcalino, anhídridos, y específicamente incluye la forma reducida del ácido dihidrolipoico y sus ésteres, amidas y sales. Puesto que el ácido lipoico es soluble tanto en grasa como en agua, es una ventaja de la invención que pueda ser utilizado en composiciones de base lípida o acuosa, y forma fácilmente membranas celulares de enlace cruzado y se dispersa en componentes de tejido extracelular e intracelular. Los derivados pueden incluir también los que incluyen otros grupos reactivos conocidos por los expertos en la materia. Según se utiliza aquí, el término "derivados" incluye precursores metabólicos del ácido lipoico. Cuando se emplean derivados del ácido lipoico, éstos deben ser funcionalmente equivalentes al ácido lipoico.

Según se ha mencionado en lo que antecede, el ácido lipoico es soluble en grasa. Por lo tanto, la preparación de ácido lipoico puede ser aplicada ingeniosamente al tejido cicatricial. Una ventaja de la invención consiste en que el compuesto activo es graso, de modo que contribuye físicamente a la lubricación de las zonas de piel afectadas a las que se aplica.

Sin embargo, solamente se necesitan cantidades efectivas de ácido lipoico para reducir o inhibir el tejido cicatricial, de modo que la aplicación generalmente tópica a las zonas de la piel expuestas o afectadas, se realiza junto con un portador, y en particular uno en el que el ingrediente activo es soluble en sí mismo o está solubilizado de manera efectiva (por ejemplo, como emulsión o microemulsión), o está disponible cuando se aplica en una lámina de gel de silicona u otro linamento. Cuando se emplea, el portador es inerte en el sentido de que no ocasiona ninguna desactivación del ácido lipoico o derivado, y en el sentido de que no ocasiona ningún efecto adverso sobre las zonas de la piel a las que se aplica.

Los portadores adecuados incluyen agua, alcoholes, aceites y similares, elegidos por su capacidad para disolver o dispersar el ácido lipoico y cualesquiera otros ingredientes utilizados en el tratamiento. En general, incluso las concentraciones bajas de ingredientes activos en un portador son adecuadas, dependiendo del régimen de aplicación y de los ingredientes adjuntos empleados. Muchas realizaciones contienen entre alrededor del 0,1% hasta alrededor del 7% en peso de LA o de derivado de LA. Muchas realizaciones contienen más del 1% en peso de ácido lipoico y/o de derivado de ácido lipoico, por ejemplo, entre alrededor del 1,1% hasta alrededor del 3 a 5% en peso de LA. Una realización eficaz contiene desde alrededor del 2% hasta alrededor del 3% en peso. Se ilustran algunos ejemplos en lo que sigue.

Mientras que el portador para el ácido lipoico puede consistir en un dispersante o solvente relativamente simple, se prefiere en general que el portador comprenda una composición más conductora para aplicación tópica, y en particular una que forme una película o capa sobre la piel a la que se aplica, con el fin de localizar la aplicación y proporcionar alguna resistencia a la transpiración y/o una que ayude al suministro percutáneo y la penetración de los ingredientes activos en las capas lípidas del área cicatrizada. Se conocen en estado de la técnica muchas de esas composiciones, y pueden adopta forma de lociones, cremas, geles, o incluso composiciones sólidas (por ejemplo, preparaciones en forma de bastones). Las composiciones típicas incluyen lociones que contienen agua y/o alcoholes y emolientes tales como los aceites de hidrocarburo y las ceras, los aceites de silicona, el ácido hialurónico, las grasas o aceites vegetales, animales o marinos, los derivados glicéridos, los ácidos grasos o los ésteres de ácido graso, o los alcoholes o ésteres de alcohol, lanolina y derivados, alcoholes polihídricos o ésteres, ésteres de cera, esteroles, fosfolípidos y similares, y por lo general, también emulsificadores (no iónicos, catiónicos o aniónicos), aunque alguno de los emolientes posee inherentemente propiedades emulsificantes. Estos mismos ingredientes generales pueden ser formulados en forma de crema en vez de loción, o en geles, o en bastones sólidos mediante la utilización de diferentes proporciones de los ingredientes y/o mediante la inclusión de agentes de espesamiento tales como las gomas u otras formas de coloides hidrofílicos. Tales composiciones son citadas aquí como portadores dermatológicamente aceptables. Los más preferidos para la piel son los portadores que son solubles en grasa, es decir, los que pueden penetrar efectivamente en las capas de la piel y suministrar LA a todas las capas de la piel.

Realizaciones alternativas emplean una lámina de gel de silicona u otro linamento a los que se ha añadido LA y/o un derivado de LA. Éstos pueden ser vendajes de presión o adhesivos. Las láminas de gel de silicona útiles en la puesta en práctica de la invención, son típicamente polidimetilsiloxano de enlace cruzado que contiene, o está impregnado en, LA y/o derivado de LA. Es una ventaja de la invención la efectividad de los incrementos de LA de los métodos descritos anterioridad de utilizar almohadillas de silicona para reducir las cicatrices (véase Palmieri, et al., citado anteriormente).

Según se ha resumido en lo que antecede, muchas realizaciones preferidas de esta invención contienen al menos otro ingrediente además del ácido lipoico. Por ejemplo, se pueden añadir ésteres de ácido graso solubles en grasa del ácido ascórbico (vitamina C) a la composición de ácido lipoico en algunas realizaciones. Los ésteres de ácido graso saturado más resistentes a la oxidación, del ácido ascórbico, son los preferidos, incluyendo aunque sin limitación, el ascorbil laureato, ascorbil miristato, ascorbil palmitato, ascorbil estearato, y ascorbil behenato. En una realización se utiliza ascorbil palmitato. Según se ha indicado aquí, cuando se describan ésteres de ácido graso, por ejemplo, ascorbil estearato, están incluidas las composiciones que contengan predominantemente ese éster, por ejemplo, predominantemente estearato. Los ésteres pueden ser preparados utilizando aceites o grasas hidrogenados, o una fracción de los mismos, y contienen cantidades pequeñas de otro éster. El ascorbil estearato preparado utilizando canola, por ejemplo, contiene habitualmente alrededor del 4% de ascorbil palmitato.

Los a-hidroxi ácidos y/o sus derivados, pueden ser también añadidos a las composiciones de ácido lipoico de la invención, con o sin ascorbil ésteres añadidos. Según se utiliza aquí, la terminología "a-hidroxi ácido" hace referencia a, y abarca, la clase general de compuestos orgánicos que contienen al menos un grupo hidroxi, y al menos un grupo carboxil, y en los que un grupo hidroxilo se localiza en el átomo a-carbono. Típicamente, los compuestos son ácidos orgánicos que tienen al menos un grupo de ácido carboxílico y la menos un grupo hidroxilo en el átomo a-carbono, y pueden contener otros grupos funcionales incluyendo porciones adicionales de hidroxilo y de ácido carboxílico. Más típicamente, los a-hidroxi ácidos podrán tener una estructura de compuestos alifáticos inferiores que tengan de dos a seis átomos de carbono.

Los "derivados" de estos a-hidroxi ácidos, incluirán más típicamente derivados relacionados con la funcionalidad carboxilo, es decir, en los que el hidrógeno o la porción hidroxilo de la parte carboxilo se sustituye por iones metálicos (para formar sales), grupos alcoxi (para formar ésteres), iones amonio (para formar sales de amonio), así como otras reacciones de sustitución y productos que conducen a la formación de lactonas, anhídridos o aminas correspondientes. Sin embargo, los derivados pueden incluir también reacciones que incluyan el grupo a-hidroxil, más considerablemente la formación de quetona, para formar los correspondientes ácidos a-keto carboxílicos.

Entre los hidroxi ácidos y los compuestos derivados útiles en la presente invención, están los ácidos hidroxi monocarboxílicos tales como el ácido glicónico, el ácido hidroximetilglicólico, al ácido láctico, el ácido glucorónico, el ácido galaturónico, el ácido glucónico, el ácido glucoheptónico, el ácido a-hidroxibutírico, el ácido a-hidroxiisobutírico, el ácido a-hidroxivalérico, el ácido a-hidroxiisovalérico, el ácido a-hidroxicaproico, y el ácido a-isocaproico. También están incluidos los ácidos hidroxi di- y tri-carboxílicos, tales como el ácido tartrónico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido hidroxiglutárico, el ácido hidroxiadípico, el ácido hidroxipimélico, el ácido múrico, el ácido cítrico, el ácido isocítrico, el ácido sacárido, el ácido dihidroximaleico, el ácido dihidroxitartárico, y el ácido dihidroxifumárico. Los derivados que incluyen grupos keto, incluyen los keto ácidos y los keto ésteres, tales como el ácido pirúvico, el metil pirivato, el etil piruvato, el isopropil piruvato, el ácido benzoilfórmico, el metil benzoilformato, y el etil benzoilformato. En algunas realizaciones preferidas, se emplean los a-hidroxi ácidos que tienen un esqueleto alifático de 2 a 3 carbonos, tal como el ácido glicólico y/o el ácido láctico o sus derivados.

También se puede añadir tocotrienol a las composiciones de ácido lipoico de la invención, solo o en combinación con un éster de ascorbilo y/o un a-hidroxi ácido o sus derivados en algunas realizaciones. El término "tocotrienol" abarca contrapartes naturales y/o sintéticas de tocoferol (vitamina E) que llevan colas insaturadas, e incluyen, aunque sin limitación, a, b, g, y d-tocotrienoles, tocotrienol P25, desmetil-tocotrienol, didesmetil-tocotrienol, sus contrapartes sintéticas, sus contrapartes que tienen anillos cromano metilados o desmetilados, y mezclas de los mismos. Los dobles enlaces pueden ser cis o trans o mezclas de los mismos.

El tocotrienol útil en las composiciones de la invención pueden ser preparaciones de vitamina E enriquecidas con tocotrienol, obtenidas a partir de fuentes naturales o sintéticas, tales como las obtenidas por separación de tocoferol de las composiciones de vitamina E. Muchas realizaciones emplean tocotrienol aislado de fuentes naturales tales como fracciones enriquecidas en tocotrienol obtenidas a partir de aceite de semillas de girasol, de germen de trigo, de salvado, de palma, u otros aceites vegetales, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento u otros métodos, o extractos enriquecidos en tocotrienol obtenidos a partir de cebada, granos de avena cervecera, y otros productos naturales que contienen tocotrienol mediante extracción en alcohol, destilación molecular y similar. Los tocotrienoles útiles pueden ser fracciones o extractos enriquecidos en tocotrienol, o mezclas de éstos con fracciones de vitamina E. Según se utiliza aquí, el término "tocotrienoles" incluye todas estas fracciones enriquecidas en tocotrienol y los extractos obtenidos a partir de estos productos naturales, así como también los compuestos puros y las mezclas de cualesquiera de ellos.

Al igual que con otras preparaciones de vitamina E, las preparaciones de tocotrienol o enriquecidas en tocotrienol incluyen las que contienen tocotrienol y, en algunos casos, derivados de tocoferol, en particular derivados estabilizados. Éstos incluyen típicamente derivados relacionados con la funcionalidad hidroxil fenólica, es decir, en los que ésta se encuentra acilada con un ácido orgánico para formar un éster. Ejemplos de tales tocotrienoles estabilizados incluyen, aunque sin limitación, acetato de tocotrienol, succinato de tocotrienol, y mezclas de los mismos. Sin embargo, los derivados pueden incluir también los que incluyen otros grupos reactivos conocidos por los expertos en la materia. Cuando se emplean derivados de tocotrienol, éstos deben ser funcionalmente equivalentes al tocotrienol. Los derivados preferidos contienen tanto núcleos cromanol como tres dobles enlaces en la cola hidrocarburo.

Aunque no se desea estar sujetos a ninguna teoría, es posible que el ácido lipoico sea eficaz en el tratamiento del tejido cicatricial debido a que es soluble en grasa y en agua, y realmente se dispersa en las membranas de la célula y en otros componentes celulares. Éste actúa como expulsor y neutralizador de radicales libres, y evita la formación de enlaces cruzados de las membranas de las células que se aprecia en la formación cicatricial, en particular la formación de cicatriz queloide. Por la misma razón, la modulación LA de radicales libres y de otras especies oxidativas, afecta a la expresión de gen, incluyendo la expresión del factor nuclear k-B (NF-kB), la sintetasa de óxido nítrico, y otros mediadores, en todas las fases de pro-inflamación y de inflamación. La alteración del ácido lipoico de peroxidación lípida, de formación de enlace cruzado de la proteína, de la estimulación del factor de crecimiento, y de la permeabilidad de la membrana, puede explicar su efecto negativo sobre la formación de tejido cicatricial.

El método de la presente invención resulta particularmente útil para reducir o inhibir las cicatrices causadas por laceraciones menos importantes, heridas quirúrgicas, vacunas, quemaduras, y rozaduras. En general, la composición se aplica tópicamente a las áreas de piel afectadas en régimen predeterminado o según se necesite, o bien a intervalos mediante la aplicación de una loción o similar, o de forma continuada utilizando una lámina de gel de silicona, siendo en general el caso de que se aprecia una mejora general con cada aplicación sucesiva.

Además, según se ha determinado en base a los estudios clínicos realizados hasta la fecha, no se han encontrado efectos colaterales adversos.

Los ejemplos que siguen se presentan a efectos de ilustrar y explicar mejor la presente invención, y no deberán ser entendidos como limitativos en ningún sentido. A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes son en peso.

Se incluyen algunos ejemplos a efectos de referencia solamente, y que no caen bajo el alcance de las reivindicaciones.

Ejemplos

Quince pacientes entre las edades de 20 y 57 años, que tenían cicatrices hipertróficas, se aplicaron a las cicatrices una composición que contenía el 5% de ácido glicólico y el 1% de ácido a-lipoico, en una base de lecitina, dos veces por día durante un período de tres meses. Las cicatrices fueron observadas y fotografiadas en las semanas 4, 8 y 12. La comparación de las fotografías de evaluación con las tomadas de las lesiones sin tratar, mostraron una reducción mayor del 50% en las lesiones en un 90% de los
pacientes.

Se realizó un segundo estudio sobre cinco sujetos con edades entre 18 y 30 años, que tenían striae distensae. Composiciones que contenían un 3% de ácido lipoico, un 1% de una fracción de aceite de palma enriquecido con tocotrienol, y un 1% de ascorbil palmitato, fueron aplicadas a las striae dos veces por día, durante dos meses. Al final de ese período, dos de los sujetos mostraron una reducción del 80% en las striae, mientras que el resto mostró una reducción del 50% en las striae.

Claims (17)

1. Un método cosmético para reducir o mejorar el aspecto del tejido cicatricial cutáneo, que comprende aplicar a dicho tejido una composición que contiene como ingrediente activo, ácido lipoico, un derivado de ácido lipoico, o una mezcla de los mismos, en un portador dermatológicamente aceptable.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de ácido lipoico se elige entre ácido dihidrolipoico, un éster de ácido lipoico o dihidrolipoico, una amida de ácido lipoico o dihidrolipoico, una sal de ácido lipoico o dihidrolipoico, y mezclas de los mismos.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el ingrediente activo se elige entre ácido lipoico, ácido dihidrolipoico, lipoamida, y mezclas de los mismos.

4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el ingrediente activo comprende ácido lipoico, ácido dihidrolipoico o una mezcla de los mismos.

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el ingrediente activo comprende lipoamida.

6. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la composición comprende entre el 0,1% y el 7% de ácido lipoico o de derivado de ácido lipoico.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende entre el 1% y el 5% en peso, con preferencia entre el 2% y el 3% en peso, de ácido lipoico o de un derivado de ácido lipoico.

8. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el tejido cicatricial es tejido cicatricial hipertrófico o striae distensae.

9. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la composición se aplica a intervalos al tejido cicatricial.

10. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la composición se aplica continuadamente utilizando una lámina de gel de silicona.

11. El uso de ácido lipoico, de una derivado de ácido lipoico o de una mezcla de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de tejido cicatricial cutáneo.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el derivado de ácido lipoico se elige entre ácido dihidrolipoico, un éster de ácido lipoico o dihidrolipoico, una amida de ácido lipoico o dihidrolipoico, una sal de ácido lipoico o dihidrolipoico, y mezclas de los mismos.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que el ingrediente activo se elige entre ácido lipoico, ácido dihidrolipoico, lipoamida y mezclas de los mismos.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el ingrediente activo comprende ácido lipoico, ácido dihidrolipoico, o una mezcla de los
mismos.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el ingrediente activo comprende lipoamida.

16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que el medicamento preparado comprende entre el 0,1% y el 7% de ácido lipoico o de derivado de ácido lipoico.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el medicamento preparado comprende entre el 1% y el 5% en peso, con preferencia ente el 2% y el 3% en peso, de ácido lipoico o de un derivado de ácido lipoico.