JP2001522878A - リポ酸を使用する瘢痕組織の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 瘢痕組織は、リポ酸及び／又はリポ酸誘導体例えばジヒドロリポ酸、リポ酸又はジヒドロリポ酸のエステル、リポ酸又はジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸又はジヒドロリポ酸の塩並びにこれらの任意の混合物を含む組成物の適用により縮小又は阻止される。ある組成物は、さらに、α−ヒドロキシ酸又は酸誘導体例えばグリコール酸及び／又は乳酸、アスコルビン酸の脂肪酸エステル例えばアスコルビルパルミテート、及び／又はトコトリエノールを含む。ある態様では、添加されたリポ酸及び／又はリポ酸誘導体及び所望の他の成分を有するシリコーンゲルシートが瘢痕組織に局所的に適用されてそれらを縮小させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、瘢痕、特に肥厚性及びケロイドの瘢痕並びに皮膚伸展線条（伸展斑
）の治療用の方法及び組成物に主として関する。瘢痕は、概して、損傷をうけた
組織の修復から生じ、そしてこの損傷は、トラウマ、火傷又は疾患を伴うだろう
。瘢痕は化粧上悩まされときには症候性であり、面倒なかゆみ、灼熱、刺すよう
な又は痛い感覚を生ずるために、かなりな関心がそれらの治療に集まっている。

【０００２】

【従来の技術】

瘢痕は、創傷の治癒から生じ、それは、三つの別々の相、即ち炎症、肉芽組織
の形成、及び基質の形成で生ずる。（レビューとして、Ｓａｈｌ、Ｗ．Ｊ．及び
Ｃｌｅｖｅｒ、Ｈ．「Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍ．」１９９４、３３：６
８１−６９１（パートＩ）及び７６３−７６９（パートＩＩ）参照）。第一の相
の間、創傷部位における内皮細胞、補体及び血小板への損傷は、好中球、リンパ
球及びマクロファージの浸出を生ずる化学走性因子を放出し、それは感染及び外
来性の汚物の除去を助ける。すべての炎症性のプロセスにおけるように、フリー
ラジカルの発生があり、それは細胞膜を損傷し、そして酸化された蛋白及び脂肪
の形成をもたらし、さらに新しいコラーゲンを橋かけ結合して次の相に骨格をも
たらす。

【０００３】 炎症性の相の終わりに、肉芽形成相がはじまり、創傷へ線維芽細胞及び内皮細
胞が流入する。この相における他の主要な細胞は、マクロファージ及び血小板で
ある。マクロファージは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死成長因子
（ＴＧＦ）−α、及び表皮性成長因子様物質を放出することにより肉芽形成の開
始を誘発する。活性化された血小板は、表皮性成長因子（ＥＧＦ）、ＰＤＧＦ、
ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−βを放出する。さらに、これらは再表皮形成プロセスで
役割を果たし、その際角化細胞は、主としてフィブリン、フィブロネクチン、タ
イプＶコラーゲン及びテナシンからなる一時的な基質に被包で移動し、そしてそ
れら自体のフィブロネクチン受容体を生成する。 一度再表皮化が生ずると、角化細胞は、それらの正常な分化した形を再開し、
基質形成が始まる。基質形成は、皮膚基質の構築から主としてなり、それは線維
芽細胞により調節される。線維芽細胞の化学走性は、多量のヒアルロネート、フ
ィブロネクチン、並びにタイプＩ及びタイプＩＩＩコラーゲンの生成をもたらす
。これらの成分は、この創傷修復相の初めで一時的な細胞外の基質のバルクを含
む。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、コラーゲン／フィブロネクチンの骨格で線維の粗
いパターンを生じさせ、線維芽細胞の運動を助ける。ＨＡの生成は、創傷治癒の
ほぼ５日目の後で低下し、デルマタン硫酸中のコンドロイチン硫酸のレベルは増
加する。フィブロネクチンは、コラーゲンにデポジットされ、そして創傷の収縮
が始まる。生化学的に収縮段階中、ヒアルロニダーゼ及びプロテナーゼが存在し
、タイプＩのコラーゲン合成が刺激され、そして増加したレベルのコンドロイチ
ン硫酸、デルマンタン硫酸及びプロテオグリカンが観察され、さらにこれらは基
質を再構築する。治癒プロセスの終わりに、最終の瘢痕は、ほとんど表皮に平行
なコラーゲン線維を示すようになる。

【０００４】 肥厚性及びケロイドタイプの瘢痕は、バルキーな病変が生ずるように瘢痕組織
の伸展をもたらす。ケロイドは、最初の創傷を越えて増殖する高度増殖性の瘢痕
である。ケロイドはヒトにのみ生じ、しばしば灼熱、刺痛及びかゆみの感覚並び
に化粧上の面倒さを引き起こすことを注意すべきである。見苦しいケロイド形成
の病因は未知である。しかし、ケロイドでは、フィブロネクチンの形成が永年に
わたり続き、一方正常の瘢痕のフィブロネクチン形成は、創傷が閉じた数日後内
に消失する。ケロイド瘢痕は、正常の瘢痕に比べて早い速度のコラーゲン合成を
示し、そして少ない割合の橋かけ結合されたコラーゲンを示す。

【０００５】 肥厚性の瘢痕は、ときには、組織学的及び生化学的にケロイド瘢痕から区別す
るのは難しいが、ケロイドと異なり、肥厚性瘢痕は損傷をうけた部位に局限され
たままであり、しばしば時間とともに成熟し平らになる。両方のタイプは、正常
の瘢痕よりも多量のコラーゲンを分泌するが、概して肥厚性のタイプは、約６カ
月後の低下したコラーゲン合成を示す。しかし、肥厚性瘢痕は、正常の瘢痕より
ほぼ２倍のグリコサミノグリカンを含み、そしてこれ及び増大した合成及び酵素
活性は、基質中に顕著な変化を生じさせ、それは、硬く感じさせる低下した伸展
性を含む瘢痕の機械的性質に影響する。 萎縮性の瘢痕は、正常の皮膚の組織の損失による皮膚の菲薄化し且つ低下した
弾性を特徴とする。萎縮性瘢痕の例は、伸展斑としても知られている皮膚伸展線
条である。線条は、普通、出産後である分娩後の女性そしてまた平均より重い体
重を得る間中そしてまたステロイドに伴って生ずる。萎縮性の瘢痕は、ときには
また、トラウマ、感染及び疾患後に観察され、そして時間とともに表面の斑及び
滑らかさの損失又は潤いのない細かいしわを示す。

【０００６】 瘢痕特に肥厚性及びケロイドの瘢痕の形成は、全身性の成長因子例えばインタ
ーロイキン及び他のサイトカイン、並びにフィブロネクチン及びコラーゲンの生
合成に対するそれらの影響に依存する。サイトカインは放出され、そして創傷の
治癒プロセスに存在し、ときには炎症段階において放出される。成長因子及び他
のサイトカインは、炎症段階で変化し、そして他の複雑な相互作用のなかで細胞
のレドックス状態に基づいて放出される。炎症段階におけるフリーラジカルの存
在は、創傷の治癒における重要なファクターの役割をする。フリーラジカルの存
在を増大するファクター、例えば感染、照射及び連続したトラウマは、肥厚性及
びケロイドの瘢痕形成を開始する。サイトカインが、細胞中の情報伝達において
重要な役割をはたす酸化窒素の形成をコントロールする酸化窒素シンテターゼを
調節することが示唆されていることを注目するのが重要である。酸化窒素シンテ
ターゼ活性が、正常の瘢痕組織と比較するときケロイド瘢痕において異常である
ことも示唆されている（Ｌｉｍ、Ｔ．Ｃ．ら「Ｐｌａｓｔｉｃ ａｎｄ Ｒｅｃ
ｏｎｓｔ．Ｓｕｒｇｅｒｙ」１９９６、９８：９１１−９１２）。肥厚性及びケ
ロイドの瘢痕は、また成熟した瘢痕で見られない炎症性の活性を示す。

【０００７】 多くの瘢痕の治療が示唆されているが、ほとんど満足できるものではない。ケ
ロイド又は肥厚性の瘢痕の治療は、外科的切除次に多くの場合移植手術からなる
。圧力もけが又は瘢痕後瘢痕菲薄化を生じさせるのに使用されている。例えば、
瘢痕の上に置かれた感圧包帯はいくらかの瘢痕菲薄化を生じさせるが、少なくと
も約２５ｍｍＨｇの圧力が、肉眼で観察されうる効果のために通常の状態では約
６月間一定に維持されねばならない。イオン化照射治療も使用されている。他の
治療は、ときには弾性のある包帯によりもたらさられる圧力下の瘢痕組織表面へ
のシリコーンパッドの適用、ビタミンＥの添加又は添加なしでシリコーンゲルシ
ートの適用（Ｐａｌｍｉｅｒｉ、Ｂ．ら「Ｊ．Ｄｅｒｍ．」１９９５、３４：５
０６−５０９）、並びにコルチコステロイドによる局所又は病変内治療を含む。 瘢痕は、化粧品の業界を動かす最も強い力の一つである。瘢痕の縮小及び再モ
デル化のための代替治療好ましくは新しい且つ改善された治療をもたらすが望ま
しいだろう。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】

肥厚性、ケロイド及び萎縮性の瘢痕を含む瘢痕組織の治療及び阻止のための組
成物及び方法を提供するのが本発明の目的である。 概して皮膚科学上許容できる担体又はビヒクル及び／又はシリコーンゲルシー
トと組み合わされたリポ酸及び／又はリポ酸誘導体を含む組成物を瘢痕及び瘢痕
を形成されやすい損傷をうけた皮膚部位へ局所適用することによる瘢痕の縮小及
び阻止のための局所組成物及び方法を提供するのが本発明の他のしかもさらに詳
細な目的である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】

これらそして他の目的は本発明により達成され、それは皮膚の瘢痕の治療及び
／又は阻止のための組成物及び方法を提供し、それは有効な量のリポ酸、リポ酸
誘導体又はこれらの混合物の瘢痕又は損傷をうけた皮膚領域への局所適用を含む
。いくらかの態様は、瘢痕組織を縮小させるか又は阻止するのに適用される、皮
膚科学上許容できる担体中のリポ酸及び／又はリポ酸誘導体を含む組成物を使用
する。他のものは、瘢痕組織に適用される、添加されたリポ酸及び／又はリポ酸
誘導体を有するシリコーンゲルシートを利用する。

【００１０】 アスコルビン酸特にアスコルビン酸の脂肪可溶性脂肪酸エステル例えばアスコ
ルビルパルミテートは、また所望により、治療又は予防の治療の有効性をさらに
増強するのに利用できる。他の態様では、トコトリエノール又はその誘導体又は
トコトリエノール或いはトコトリエノール誘導体例えば天然油のトコトリエノー
ルの多いフラクションを添加したビタミンＥ組成物が、アスコルビン酸成分を有
するか又は有しないリポ酸組成物中に含まれる。なお他の態様は、他の所望の成
分を有するか又は有しないリポ酸組成物中のα−ヒドロキシ酸又はそれらの誘導
体などを含む。

【００１１】 本発明の好ましい実施では、リポ酸（又は誘導体）は、局所適用を助けるよう
に、皮膚科学上許容できる担体又はビヒクルとの混合物（例えば、ローション、
クリーム、軟膏、石鹸などとして）で適用され、いくらかの場合では、例えば影
響をうけた皮膚領域のモイスチュアライズ化により生ずるような追加の治療効果
をもたらす。注目されるように、他の成分、特にアスコルビルパルミテート及び
／又はトコトリエノール及び／又はα−ヒドロキシ酸は、有利に組成物中に含ま
れる。好ましい一つの態様では、リポ酸及び／又はジヒドロリポ酸及び／又は他
の所望の成分を添加されたシリコーンゲルシートは、瘢痕組織又は瘢痕化されや
すい損傷をうけた皮膚部位に適用される。

【００１２】 瘢痕組織の縮小及び／又は阻止の増大をもたらすのに必要なリポ酸又はその誘
導体（以下、引用の簡便さのためにリポ酸又はＬＡと集合的によぶ）の量は、そ
れ自体固定されず、そして使用されるリポ酸の質及び形、使用される任意の追加
の成分（例えばアスコルビルエステル、トコトリエノール、及び／又はα−ヒド
ロキシ酸）の量及びタイプ、使用者の皮膚のタイプ、患者の瘢痕化の程度及び範
囲に必ず依存する。いくらかの代表的な態様では、組成物は、約０．１−約７重
量％のリポ酸又はジヒドロリポ酸を含む。一つの態様では、約２−３％のリポ酸
が使用される。

【００１３】

【発明の実施の形態】

本発明は、種々のタイプの皮膚のトラウマで概して損傷をうける下部膜及び結
合組織を含む、表皮及び表皮下の皮膚瘢痕組織の縮小及び阻止に有用であるとい
う発見に基づく。 本明細書で使用されるとき、用語「リポ酸」は、チオクト酸（１、２−ジチオ
ラン−３−ペンタン酸；１、２−ジチオラン−３−吉草酸）、Ｃ_８Ｈ_１４Ｏ_２Ｓ _２ 、式の分子量２０６．３２を包含する。リポ酸は、肝臓及び酵母の水溶性フラ
クションに存在する細菌成長因子としてはじめ同定された。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ
ｃｃｕｓ ｆｅｃａｌｉｓによるピルビン酸の酸化的脱カルボキシル化並びにＴ
ｅｔｒａｈｙｍｅｎａ ｇｅｌｉｉの成長に必要であることが分かり、そしてＬ
ａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉの成長のためにアセテートを置換する。
アセテート置換因子、プロトゲンＡ、及びピルベート酸化因子として種々知られ
ている。

【００１４】 その次の研究は、リポ酸（ＬＡ）が多くの細菌及びプロトゾアのための成長因
子であり、そしてそれが植物、微生物及び動物の組織における補欠分子族、補酵
素又は基質として働くことを示している。その構造及び機能の解明は、それがア
シル移動反応に関与する概してリポアミドとして結合するα−ケト−脱水素酵素
錯体のための補因子であることを明らかにした。その還元された形のジヒドロリ
ポ酸は、有力なスルフヒドリル還元体である。水性系では、両者は抗酸化作用を
示す。いくらかの実験は、リポ酸が顆粒蛋白チオールを維持し、溶血現象に対し
て保護し、そして神経障害に対して保護できることを示している（Ｍａｉｔｒａ
ら「Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．」１９９５、１８：８２３−８２９
の序文に述べられている）。Ｌａｎｇｅｎｄｒｏｆｆ単離心臓モデルにおける虚
血／再潅流の損傷に対するＬＡの食事補助の保護効果も示唆されている（同上）
。ＬＡは、肝硬変、動脈硬化、及び糖尿病の多発性神経炎を治療するのに使用さ
れている（同上）。ブタチオンスルホキシミンを使用する生体外のラットの実験
の結果は、ＬＡが白内障を予防するのに有用ではないかを示唆し（同上）、そし
て化合物は皮膚の美白のための化粧品組成物中でチロシナーゼ阻害のために他の
ものとの一つの成分として開示されている（アブストラクト、日本出願公開６３
００８３１５号）。それはまた毒きのこに対する解毒薬として使用される（特に
Ａｍａｎｉｔａ種、「Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」１１版、１９８９、エントリー
９２５５）。

【００１５】 リポ酸誘導体は、チオクト酸エステル、特にアルキルエステル例えば脂肪酸エ
ステル、アミド、特に天然のリポアミドから単離されるか又はそれを真似したも
の、塩、特にアルカリ金属塩、無水物を含み、そして特に還元された形のジヒド
ロリポ酸及びそのエステル、アミド及び塩を含む。リポ酸が脂溶性及び水溶性の
両者であるため、それがリピドに基づく組成物又は水性に基づく組成物の何れか
で使用でき、そしてそれは細胞膜を容易に通過し、そして細胞外及び細胞内の組
織成分に分散する。誘導体は、また当業者に周知の他の反応性基を含むものを含
むことができる。本明細書で使用されるとき、用語「誘導体」は、リポ酸の代謝
前駆物質を含む。リポ酸誘導体が使用されるとき、それらはリポ酸に官能的に等
しくなければならない。

【００１６】 上述のように、リポ酸は脂溶性である。そのため、リポ酸製品は、瘢痕組織に
そのままで適用できる。活性化合物が脂肪性であるためそれが適用される影響さ
れた皮膚領域の潤滑化に身体に役立つことが本発明の利点である。 しかし、有効量のみのリポ酸が瘢痕組織の縮小又は阻止に必要とされ、そして
一般に露出された又は影響をうけた皮膚部位への局所適用が担体と組み合わせて
達成され、そして特に活性成分がそれ自体可溶性であるか又は有効に溶解される
か（例えばエマルション又はミクロエマルションとして）、又はシリコーンゲル
シート又は他のライナメント（ｌｉｎａｍｅｎｔ）で適用されるとき利用できる
ものとの組合せで達成される。使用されるとき、担体は、リポ酸又は誘導体の不
活性化をもたらさない意味で、そしてそれが適用される皮膚領域に対して全く有
害な作用を生じない意味で不活性である。

【００１７】 好適な担体は、水、アルコール、油などを含み、治療に使用されるリポ酸及び
任意の他の成分を溶解又は分散するそれらの能力により選ばれる。一般に、担体
中の低濃度の活性成分でも、適用の処方及び使用される助剤成分に応じて、好適
である。多くの態様は、約０．１−約７重量％のＬＡ又はＬＡ誘導体を含む。多
くの態様は、１重量％より多いリポ酸及び／又はリポ酸誘導体、例えば約１．１
重量％から約３−５重量％のＬＡを含む。一つの有効な態様は、約２−約３重量
％を含む。例は以下に説明される。

【００１８】 リポ酸のための担体は比較的簡単な溶媒又は分散剤からなるが、担体が局所適
用に助けとなる組成物を含むのが一般に好ましく、そして特に適用を局所化し蒸
散にいくらかの抵抗をもたらすようにそれが適用される皮膚の上にフィルム又は
層を形成するもの及び／又は瘢痕領域のリピド層中への活性成分の経皮伝達及び
浸入を助けるものが好ましい。多くのこれらの組成物は、当業者に周知であり、
そしてローション、クリーム、ゲル又は固体組成物（例えばスティック状の製品
）の形をとることができる。代表的な組成物は、水及び／又はアルコール並びに
エモリエント例えば炭化水素油及びワックス、シリコーン油、ヒアルロン酸、植
物脂肪、動物脂肪又は海産脂肪又はそれらの油、グリセリン誘導体、脂肪酸又は
脂肪酸エステル又はアルコール又はアルコールエステル、ラノリン及び誘導体、
多価アルコール又はエステル、ワックスエステル、ステロール、ホスホリピドな
ど、そして一般にまた乳化剤（非イオン性、カチオン性又はアニオン性）を含む
が、エモリエントのあるものは固有的に乳化性を有する。これらの同じ一般的な
成分は、成分の異なる性質の利用により及び／又は濃厚化剤例えばガム又は他の
形の親水性コロイドの含有により、ローションよりむしろクリーム中、又はゲル
中、又は固体スティック中に処方できる。これらの組成物は、本明細書で皮膚科
学上許容できる担体とよばれる。皮膚に最も好ましいのは、脂溶性である担体、
即ち皮膚層に有効に浸入しそしてＬＡをすべての皮膚層に伝達できるものである
。

【００１９】 別の態様は、ＬＡ及び／又はＬＡ誘導体が添加されたシリコーンゲルシート又
は他のライナメントを使用する。これらは、感圧包帯又は接着包帯である。本発
明の実施に有用なシリコーンゲルシートは、概して、ＬＡ及び／又はＬＡ誘導体
を含むか又は含浸された橋かけ結合したポリジメチルシロキサンである。ＬＡが
瘢痕を縮小するためにシリコーンパッド又はゲルシートを使用する既に開示され
た方法の有効性を補強することが本発明の利点である（Ｐａｌｍｉｅｒｉら、同
上）。

【００２０】 上記で要約されたように、本発明の多くの好ましい態様は、リポ酸に加えて少
なくとも１種の他の成分を含む。例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）の脂溶
性脂肪酸エステルは、いくらかの態様ではリポ酸組成物に添加できる。アスコル
ビン酸のさらに酸化抵抗性の飽和脂肪酸エステルが好ましく、アスコルビルラウ
レート、アスコルビルミリステート、アスコルビルパルミテート、アスコルビル
ステアレート、及びアスコルビルベヘネートを含むがこれらに限定されない。ア
スコルビルパルミテートが一つの態様では使用される。本明細書で使用されると
き、脂肪酸エステルが例えばアスコルビルステアレートと記載される場合、その
エステルを大量に有する例えばステアレートを大量に有する組成物が含まれる。
エステルは、水素化油又は脂肪、又はそれらのフラクションを使用して製造でき
、そして少量の他のエステルを含む。例えばキャノーラを使用して製造されるア
スコルビルステアレートは、通常約４％のアスコルビルパルミテートを含む。

【００２１】 α−ヒドロキシ酸及び／又はそれらの誘導体は、また添加されたアスコルビル
エステルとともに又はなしで本発明のリポ酸組成物に添加できる。本明細書で使
用されるとき、用語「α−ヒドロキシ酸」は、少なくとも１個のヒドロキシ基が
α−炭素原子に位置する、少なくとも１個のヒドロキシ基及び少なくとも１個の
カルボキシル基を含む一般的な群の有機化合物に関しそして包含する。代表的に
は、化合物は、少なくとも１個のカルボン酸基及びα−炭素原子上の少なくとも
１個のヒドロキシル基を有する有機酸であり、そして追加のヒドロキシル及びカ
ルボン酸基を含む他の官能基を含むことができる。最も代表的には、α−ヒドロ
キシ酸は、２−６個の炭素原子を有する低級脂肪族化合物の基本構造を有するだ
ろう。

【００２２】 これらのα−ヒドロキシ酸の「誘導体」は、最も代表的には、カルボキシル官
能基に関連する誘導体、即ちカルボキシル基の水素又はヒドロキシル部分が金属
性イオン（塩を形成する）、アルコキシ基（エステルを形成する）、アンモニウ
ムイオン（アンモニウム塩を形成する）、並びに対応するラクトン、無水物又は
アミンの形成に導く他の置換反応物及び生成物により置換されているものを含む
だろう。しかし、誘導体は、また対応するα−ケトカルボン酸を形成するための
α−ヒドロキシ基を含む反応、最も有名なのはケトン形成を含む。

【００２３】 本発明で有用なヒドロキシ酸及び誘導体化合物の中で、ヒドロキシモノカルボ
ン酸例えばグリコール酸、ヒドロキシメチルグリコール酸、乳酸、グルキュロン
酸、ガラクチュロン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、α−ヒドロキシ酪酸、
α−ヒドロキシイソ酪酸、α−ヒドロキシ吉草酸、α−ヒドロキシ吉草酸、α−
ヒドロキシカプロン酸及びα−イソカプロン酸がある。また、ジ−及びトリ−カ
ルボキシヒドロキシ酸例えばタルトロン酸、酒石酸、りんご酸、ヒドロキシグル
タール酸、ヒドロキシアジピン酸、ヒドロキシピメリン酸、ムリン酸、くえん酸
、イソくえん酸、サッカリン酸、ジヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシ酒石酸
、及びジヒドロキシフマール酸が含まれる。ケト基を含む誘導体は、ケト酸及び
ケトエステル例えばピルビン酸、メチルピルベート、エチルピルベート、イソプ
ロピルピルベート、ベンゾイルぎ酸、メチルベンゾイルホルメート、及びエチル
ベンゾイルホルメートを含む。いくらかの好ましい態様では、２−３個の炭素の
脂肪族骨格を有するα−ヒドロキシ酸例えばグリコール酸及び／又は乳酸又はそ
れらの誘導体が使用される。

【００２４】 トコトリエノールは、またいくらかの態様で、単独で、又はアスコルビルエス
テル及び／又はα−ヒドロキシ酸又はそれらの誘導体と組み合わせて本発明のリ
ポ酸組成物に添加できる。用語「トコトリエノール」は、不飽和尾基を有するト
コフェノール（ビタミンＥ）の天然及び／又は合成の対応物を包含し、そしてα
−、β−、γ−及びδ−トコトリエノール、トコトリエノールＰ２５、デスメチ
ル−トコトリエノール、ジデスメチル−トコトリエノール、それらの合成の対応
物、メチル化又はデメチル化クロマン環を有するそれらの対応物、及びそれらの
混合物を含むがこれらに限定されない。二重結合は、シス又はトランス又はこれ
らの混合である。

【００２５】 本発明の組成物で有用なトコトリエノールは、天然又は合成の源から得られる
トコトリエノール強化ビタミンＥ製品、例えばビタミンＥ組成物からトコフェロ
ールを除いたことにより得られるものである。多くの態様が、高速液体クロマト
グラフィー又は他の方法により天然の源、例えばひまわり種子、コムギ胚芽、ブ
ラン、パーム又は他の植物油から得られるトコトリエノールの多いフラクション
から単離されるトコトリエノール、又はアルコール抽出、分子蒸留などによりオ
オムギ、ビール粕、カラスムギ及び他のトコトリエノール含有天然物から得られ
るトコトリエノールの多い抽出物を使用する。有用なトコトリエノールは、ビタ
ミンＥフラクションを有するトコトリエノールの多いフラクション又は抽出物又
はこれらの混合物である。本明細書で使用されるとき、用語「トコトリエノール
」は、純粋な化合物とともにこれらの天然物から得られる全てのトコトリエノー
ルの多いフラクション及び抽出物、並びに任意のこれらの混合物を含む。

【００２６】 他のビタミンＥ製品を有するものと同様、トコトリエノール又はトコトリエノ
ールの多い製品は、トコトリエノールそしていくらかの場合にはトコフェロール
誘導体特に安定化された誘導体を含むものを含む。これらは、代表的には、フェ
ノール性ヒドロキシ官能基に関する誘導体、即ちそれが有機酸によりアシル化さ
れてエステルを形成するものを含む。これらの安定化トコトリエノールの例は、
トコトリエノールアセテート、トコトリエノールサクシネート及びこれらの混合
物を含むがこれらに限定されない。しかし、誘導体は、また当業者に周知の他の
反応性基を含むものを含む。トコトリエノール誘導体が使用されるとき、それら
はトコトリエノールに官能基的に等しくなければならない。好ましい誘導体は、
炭化水素尾部にクロマノール核及び３個の二重結合の両者を含む。

【００２７】 いかなる理論に束縛されることを望まないが、リポ酸は、それが脂溶性及び水
溶性でありそして細胞膜及び他の細胞成分に容易に分散されるため、瘢痕組織の
治療に有効であることができる。それは、フリーラジカルスカベンジャー及び中
和剤として働き、そして瘢痕の形成特にケロイド瘢痕形成に見られる細胞膜の橋
かけ結合を防ぐ。同じ意味により、フリーラジカル及び他の酸化性種のＬＡの調
節作用は、遺伝子発現に影響し、それは、プロ炎症及び炎症の全ての段階におけ
る核因子_κ−Ｂ（ＮＦ_−κＢ）、酸化窒素シンテターゼ及び他のメディエーター
の発現を含む。リピド過酸化、蛋白橋かけ結合、成長因子の刺激、及び膜透過性
のリポ酸の変化は、瘢痕組織形成に対するそのネガティブな効果を説明できる。

【００２８】 本発明の方法は、軽い裂傷、外科的創傷、ワクチン、火傷、及び剥離、並びに
老化及び減量又は出産後に観察される伸展斑及び種々のタイプの線維症により生
ずる瘢痕の縮小又は阻止に特に有用である。一般に、組成物は、間隔をおくロー
ションなどの適用、又は連続的なシリコーンゲルシートの使用の何れかにより、
予定された又は必要に応じる処方で影響をうけた皮膚領域に局所的に適用され、
それは一般に徐々の改良がそれぞれの連続する適用により観察される場合である
。現在の臨床的な研究に基づいて決定される限り、有害な作用は認められなかっ
た。 以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものであり、そして決して限
定的に考えてはならない。他に指示されない限り、全ての％は重量による。

【００２９】

【実施例】

肥厚性瘢痕を有する２０−５７才の１５人の患者に、３カ月間１日２回瘢痕に
レシチンベースの５％グリコール酸及び１％α−リポ酸を含む組成物を適用した
。瘢痕が観察されそして４、８及び１２週に写真をとった。未処置の病変をとっ
たものと評価する写真との比較は、９０％の患者で病変が５０％より縮小したこ
とを示した。 第二の研究は、皮膚伸展線条を有する１８−３０才の５人の患者に行われた。
３％のリポ酸、１％のトコトリエノールの多いパーム油フラクション及び１％の
アスコルビルパルミテートを含む組成物を２カ月間１日２回線条に適用した。そ
の期間が終わった後、２人の患者は、線条が８０％縮小し、一方残りは線条の５
０％が縮小した。 上記の文献及び特許は、それらの全体を参考として引用される。 上記の記載は、本発明を実施する方法を当業者に教示することを目的としてお
り、そして記述を読むと当業者に明らかになるそのすべての明白な修飾及び変化
を詳細に述べることを目的とするものではない。しかし、すべのこれらの明白な
修飾及び変化を、請求の範囲により限定される本発明の範囲内に含むことを目的
とする。請求の範囲は、内容が特に逆のことを指示していない限り、目的とする
目標に合致するのに有効である、任意の配列の請求の範囲の成分及び工程をカバ
ーすることを目的とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA18 BB04 MA02 MA03 MA04 MA05 MA06 MA63 ZA89 4C206 AA01 AA02 CA16 DA02 MA02 MA03 MA04 MA05 MA06 MA83 ZA89

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 リポ酸成分とα−ヒドロキシ酸成分とを含む皮膚の瘢痕組織
   の治療及び阻止用の局所組成物。
2. 【請求項２】 リポ酸成分が、リポ酸、ジヒドロリポ酸、リポ酸又はジヒド
   ロリポ酸のエステル、リポ酸又はジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸又はジヒドロ
   リポ酸の塩、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化
   合物である請求項１の組成物。
3. 【請求項３】 リポ酸成分がリポ酸、ジヒドロリポ酸又はこれらの混合物で
   ある請求項２の組成物。
4. 【請求項４】 α−ヒドロキシ酸成分が、遊離酸、酸塩、無水物、脂肪酸エ
   ステル、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる２−３個の炭素の脂肪族骨
   格を有する化合物である請求項１の組成物。
5. 【請求項５】 α−ヒドロキシ酸成分が、グリコール酸、乳酸、及びこれら
   の混合物からなる群から選ばれる請求項４の組成物。
6. 【請求項６】 約０．１−約７％のリポ酸成分を含む請求項１の組成物。
7. 【請求項７】 リポ酸とグリコール酸との組合せを含む請求項１の組成物。
8. 【請求項８】 トコトリエノールをさらに含む請求項１の組成物。
9. 【請求項９】 トコトリエノールが、α−トコトリエノール、β−トコトリ
   エノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、デスメチル−トコト
   リエノール、ジデスメチル−トコトリエノール、トコトリエノール−Ｐ２５、及
   びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項８の組成物。
10. 【請求項１０】 天然油のトコトリエノールの多いフラクションを含む請求
    項８の組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１の組成物を含浸したシリコーンゲルシート。
12. 【請求項１２】リポ酸又はリポ酸誘導体とアスコルビン酸の脂肪酸エステル
    とを含む皮膚瘢痕組織の治療又は阻止用局所組成物。
13. 【請求項１３】 リポ酸誘導体が、リポ酸、ジヒドロリポ酸、リポ酸又はジ
    ヒドロリポ酸のエステル、リポ酸又はジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸又はジヒ
    ドロリポ酸の塩、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１２の組
    成物。
14. 【請求項１４】 約０．１−約７％のリポ酸又はリポ酸誘導体を含む請求項
    １２の組成物。
15. 【請求項１５】 アスコルビン酸の脂肪酸エステルが、アスコルビルパルミ
    テート、アスコルビルラウレート、アスコルビルミリステート、アスコルビルス
    テアレート、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１２の組成物。
16. 【請求項１６】 リポ酸とアスコルビルパルミテートとを含む請求項１２の
    組成物。
17. 【請求項１７】 トコトリエノールをさらに含む請求項１２の組成物。
18. 【請求項１８】 トコトリエノールが、α−トコトリエノール、β−トコト
    リエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、デスメチル−トコ
    トリエノール、ジデスメチル−トコトリエノール、トコトリエノール−Ｐ２５、
    及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１７の組成物。
19. 【請求項１９】 天然油のトコトリエノールの多いフラクションを含む請求
    項１７の組成物。
20. 【請求項２０】 請求項１２の組成物を含浸したシリコーンゲルシート。
21. 【請求項２１】 皮膚科学上許容できる担体中に活性成分として１％より多
    いリポ酸又はリポ酸誘導体を含む皮膚瘢痕組織の治療又は阻止用局所組成物。
22. 【請求項２２】 リポ酸誘導体が、ジヒドロリポ酸、リポ酸又はジヒドロリ
    ポ酸のエステル、リポ酸又はジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸又はジヒドロリポ
    酸の塩、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項２１の組成物。
23. 【請求項２３】 組成物が、リポ酸、ジヒドロリポ酸、又はこれらの混合物
    を含む請求項２１の組成物。
24. 【請求項２４】 組成物が、約１．１−約７％のリポ酸又はリポ酸誘導体を
    含む請求項２１の組成物。
25. 【請求項２５】 トコトリエノールをさらに含む請求項２１の組成物。
26. 【請求項２６】 トコトリエノールが、α−トコトリエノール、β−トコト
    リエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、デスメチル−トコ
    トリエノール、ジデスメチル−トコトリエノール、トコトリエノール−Ｐ２５、
    及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項２５の組成物。
27. 【請求項２７】 天然油のトコトリエノールの多いフラクションを含む請求
    項２５の組成物。
28. 【請求項２８】 リポ酸又はリポ酸誘導体を添加したシリコーンゲルシート
    。
29. 【請求項２９】 リポ酸誘導体が、リポ酸、ジヒドロリポ酸、リポ酸又はジ
    ヒドロリポ酸のエステル、リポ酸又はジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸又はジヒ
    ドロリポ酸の塩、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項２８のシ
    ート。
30. 【請求項３０】 皮膚科学上許容できる担体中にリポ酸又はリポ酸誘導体を
    含む組成物を皮膚瘢痕組織に適用することからなる該組織の治療又は阻止をする
    方法。
31. 【請求項３１】 リポ酸誘導体が、リポ酸、ジヒドロリポ酸、リポ酸又はジ
    ヒドロリポ酸のエステル、リポ酸又はジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸又はジヒ
    ドロリポ酸の塩、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項３０の方
    法。
32. 【請求項３２】 組成物が、リポ酸、ジヒドロリポ酸、又はこれらの混合物
    を含む請求項３０の方法。
33. 【請求項３３】 組成物が、約０．１−約７％のリポ酸又はリポ酸誘導体を
    含む請求項３０の方法。
34. 【請求項３４】 組成物が、α−ヒドロキシ酸又はα−ヒドロキシ酸誘導体
    をさらに含む請求項３０の方法。
35. 【請求項３５】 組成物がグリコール酸を含む請求項３４の方法。
36. 【請求項３６】 組成物がアスコルビン酸の脂肪酸エステルをさらに含む請
    求項３０の方法。
37. 【請求項３７】 アスコルビン酸の脂肪酸エステルがアスコルビルパルミテ
    ートである請求項３６の方法。
38. 【請求項３８】 組成物がトコトリエノールをさらに含む請求項３０の方法
    。
39. 【請求項３９】 瘢痕組織の治療のための請求項３０の方法。
40. 【請求項４０】 組成物を含浸したシリコーンゲルシートを瘢痕組織に適用
    する請求項３９の方法。