PT863744E - Ácido lipóico em composições de aplicação tópica - Google Patents

Description

ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ DESCRIÇÃO "Ácido lipóico em composições de aplicação tópica"

Campo técnico

Este invento refere-se à aplicação tópica de composições contendo o ácido lipóico para a prevenção e/ou o tratamento de uma lesão da pele, particularmente para o tratamento ou a prevenção de efeitos inflamatórios e de envelhecimento da luz solar ou de lesão química. Descreve-se o objectivo do invento nas reivindicações.

Antecedentes do invento

Identificou-se originalmente o ácido lipóico como um factor de crescimento bacteriano presente na fracção solúvel em água do fígado e de levedura. Descobriu-se que era necessário para a descarboxilação oxidativa do ácido pirúvico pela Streptococcus fecalis e para o crescimento da Tetrahymena gelii, e na substituição do acetato no crescimento da Lactobacillus casei. Tem sido conhecido de várias maneiras como um factor de substituição de acetato, como protogene A e como factor de oxidação do piruvato. A investigação subsequente mostrou que o ácido lipóico (LA) possui um factor de crescimento para muitas bactérias e protozoários e serve como grupo prostético, coenzima, ou substrato em plantas, microrganismos e tecidos animais. A elucidação da sua estrutura e da sua função determinou que é um co-factor para os complexos de a-ceto-desidrogenase, tipicamente ligado como lipoamida, que participa em reacções de transferência de acilo. A sua forma reduzida, o ácido di-hidrolipóico (DHLA), é um redutor potente de sulfidrilo. Em sistemas aquosos, ambos LA e DHLA exibem acções antioxidantes (resumidamente revistas na introdução de Maitra, I. et al., Free Rad. Biol. Med., 18: 823-829 (1995)). Tem-se mostrado que o LA mantém os tióis da proteina microssomal, protege contra hemólise, e protege contra as desordens neurológicas (na mesma publicação). Também se tem demonstrado o efeito protector da dieta suplementar de LA contra a lesão da isquemia/restauração da corrente sanguínea 2 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ no modelo isolado de coração de Langendorff (na mesma publicação). Tem-se usado o LA no tratamento da cirrose do figado, da aterosclerose e da polineurite de diabetes mellitus, doenças nas quais o stress oxidativo tem um papel importante (na mesma publicação). Tem-se usado também como antídoto contra cogumelos venenosos (em particular a espécie Amanita, Merck Index, 11a edição, 1989, entrada 9255) . A actividade antioxidante do ácido lipóico parece evitar a lesão de radicais livres em células e em componentes das células. A lesão de radicais livres é muito evidente em membranas celulares por causa da densidade da estrutura molecular das membranas. É correntemente posto em hipótese que o envelhecimento da membrana celular leva a todas as várias alterações celulares que se observam no envelhecimento, tais como a diminuição da produção de ARN, a diminuição da produção de proteína, e a falha da acção enzimática. A inflamação da pele é mediada por vários reagentes e metabolitos activos do ácido araquidónico. 0 ácido araquidónico é oxidado através da ciclo-oxigenase e da lipoxigenase para activar os metabolitos tais como os leucotrienos e o ácido 5- e 12-hidroxieicosatetraenóico (HETES). Dentro da cascata do ácido araquidónico, geram-se muitos radicais livres, os quais ambos perpetuam e aumentam a cascata inflamatória, resultando numa lesão da pele e manifesta-se clinicamente como um eritema.

As sugestões iniciais quanto ao modo de se proceder com os efeitos do eritema e do envelhecimento da pele referiam-se predominantemente a lubrificantes e emolientes, através do uso de composições de uso tópico contendo agentes calmantes, por exemplo como exemplificado pelos produtos comerciais de loção para as mãos e similares. Mais recentemente, a atenção direccionou-se para agentes os quais endereçavam os processos referidos envolvidos na lesão da pele, tais como os processos de geração de radicais livres. Neste aspecto, têm-se feito investigações com respeito aos antioxidantes vitamina E e vitamina C para extinguir os radicais livres na superfície da pele e proteger de um modo intercelular as membranas 3 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ lipídicas (Wilson, R., Drug and Cosmetic Industry, 32-34, 38, e 68, Agosto 1992).

Será desejável dispor de composições de uso tópico alternativas para os efeitos de envelhecimento observados na pele, particularmente composições que são eficientes na remoção dos radicais livres em membranas.

Resumo do invento É um objecto deste invento proporcionar um método e uma composição para o tratamento e/ou a prevenção de lesões da pele induzidas por radiação, lesões estas induzidas pela exposição crónica à luz solar. É um outro e mais especifico objecto do invento proporcionar uma composição de uso tópico e um método para um regime preventivo e/ou uma terapia baseada na aplicação tópica nas áreas de pele expostas ou afectadas de um agente activo ou um seu derivado, em associação com um transportador ou um veiculo dermatologicamente aceitável.

Concretizam-se estes e outros objectos pelo presente invento, o qual proporciona o uso de uma composição compreendendo um composto activo seleccionado a partir do grupo consistindo em ácido lipóico, sais de ácido lipóico e suas misturas, para o fabrico de um medicamento para a aplicação crónica de uso tópico na pele para a prevenção ou o tratamento de lesões da pele induzidas por radiação, lesões estas induzidas pela exposição crónica à luz solar.

Em muitas concretizações, incluem-se as composições de tocotrienóis ou de seus derivados, ou de vitamina E enriquecidas com tocotrienóis ou com derivados de tocotrienol na composição do ácido lipóico. 0 ácido ascórbico, particularmente os ésteres de um ácido gordo solúvel em gordura de ácido ascórbico tal como o palmitato de ascorbilo, podem, opcionalmente, também utilizar-se para um maior aumento da eficácia do tratamento terapêutico ou profiláctico. Podem também adicionar-se à composição outros redutores tais como os α-hidroxiácidos e similares. 4 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ

Numa concretização particularmente preferida, a composição de uso tópico contém ácido lipóico, palmitato de ascorbilo e tocotrienol como ingredientes activos.

Numa prática preferida do invento, aplica-se o ácido lipóico numa mistura com um transportador ou um veiculo dermatologicamente aceitável (por exemplo, como uma loção, creme, unguento, sabão, ou semelhante) de modo a facilitar a aplicação de uso tópico e, em alguns casos, proporcionar uns efeitos terapêuticos adicionais que se podem ocasionar, por exemplo, pela humidificação das áreas afectadas da pele. Como referido, podem-se incluir vantajosamente outros ingredientes, particularmente o palmitato de ascorbilo e/ou o tocotrienol, nas composições. A quantidade necessária de ácido lipóico para causar um aumento da prevenção e/ou do tratamento terapêutico da lesão da pele não se fixa per se, e depende necessariamente da identidade e da forma do ácido lipóico empregue, da quantidade e do tipo de quaisquer ingredientes adicionais usados, particularmente daqueles que parecem exibir uns efeitos sinergisticos (para se discutir abaixo em maior profundidade) , do tipo de pele do paciente e, quando presente, da gravidade e da extensão da condição patológica da pele ou do cabelo do paciente. Geralmente, aplica-se o ácido lipóico ou a composição contendo o ácido lipóico de um modo tópico em quantidades eficazes nas áreas da pele as quais estão lesionadas ou envelhecidas, ou as quais são susceptiveis de lesão, por causa de inflamação ou do envelhecimento.

Numa concretização, a composição contém desde cerca de 0,25 a cerca de 5% em peso, de preferência desde cerca de 1% a cerca de 3% de ácido lipóico. Numa concretização, emprega--se 2% de ácido lipóico.

Descrição detalhada do invento

Este invento baseia-se na verificação de que o ácido lipóico é útil no tratamento e na prevenção de lesões da pele induzidas por radiação, lesões estas induzidas pela exposição crónica à luz solar. O ácido lipóico também aumenta a 5 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ eficácia de outros ingredientes nas composiçoes de uso tópico.

Como aqui utilizado, o termo "ácido lipóico" engloba o ácido tióctico (ácido 1,2-ditiolano-3-pentanóico; ácido 1,2-ditiolano-3-valérico), o qual tem a seguinte fórmula geral:

Está comercializado com o nome comercial de Biletan®, Lipoicin®, Thioctacid®, Thioctan®, Tioctan® e Tioctidasi®.

Os derivados do ácido lipóico incluem sais, em particular sais de metais alcalinos. Visto que o ácido lipóico é mais solúvel em gordura do que solúvel em água, um sal de sódio solúvel em água é especialmente útil em concretizações que possuam uma base aquosa. Os derivados podem também incluir aqueles que envolvem outros grupos reactivos conhecidos por quem seja perito na arte.

Como acima mencionado, o ácido lipóico é solúvel em gordura. Por esse motivo, podem-se aplicar as preparações de ácido lipóico puras nas áreas da pele sujeitas a lesão ou já lesionadas. É uma vantagem do invento que o composto activo seja gordo de modo que contribua fisicamente para a lubrificação e a sedação das áreas de pele afectadas.

Contudo, só as quantidades eficazes de ácido lipóico são necessárias para se prevenir ou se tratar lesões da pele, e assim realiza-se geralmente a aplicação tópica nos sítios de pele exposta ou afectada em associação com um transportador, e particularmente um no qual o ingrediente activo seja solúvel per se ou se solubilize de um modo eficaz (por exemplo, como uma emulsão ou uma microemulsão). É necessário que o transportador seja inerte no sentido de não causar uma desactivação do ácido lipóico e no sentido de não causar nenhum efeito adverso nas áreas da pele nas quais se aplica.

Os transportadores apropriados incluem água, álcoois, óleos e semelhantes, escolhidos pela sua habilidade de dissolver ou de dispersar os ingredientes activos nas 6 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ concentrações mais apropriadas de ingredientes activos para o uso no tratamento terapêutico. Geralmente, mesmo as concentrações baixas de ingredientes activos num transportador serão apropriadas, requerendo só que se recorra a uma aplicação tópica mais frequente. Como uma questão prática, todavia, para se evitar a necessidade de uma aplicação repetida, é desejável que a composição aplicada de um modo tópico seja formulada para conter pelo menos cerca de 0,25% a cerca de 5% em peso, em maior preferência desde cerca de 1% a cerca de 3% em peso, de ácido lipóico, e por consequência os transportadores serão escolhidos de entre os que conseguem solubilizar ou dispersar os ingredientes activos em tais concentrações. Uma concretização eficaz contém cerca de 2% em peso de ácido lipóico.

Apesar do transportador para o ácido lipóico poder consistir num solvente ou num dispersante relativamente simples tais como os óleos, prefere-se geralmente que o transportador compreenda uma composição mais conducente para a aplicação tópica, e particularmente uma que forme um filme ou uma camada na pele onde é aplicada de modo a se localizar a aplicação e a proporcionar alguma resistência à transpiração e/ou uma que ajude na libertação e na penetração subcutânea dos ingredientes activos nas camadas lipidicas. Conhecem-se muitas destas composições na arte, e podem tomar a forma de loções, cremes, géis ou mesmo composições sólidas (por exemplo, preparações na forma de batom). As composições típicas incluem loções contendo água e/ou álcoois e emolientes tais como óleos e ceras de hidrocarbonetos, óleos de silicone, ácido hialurónico, óleos ou gorduras vegetais, animais ou marinhas, derivados de glicéridos, ácidos gordos ou ésteres ou álcoois de ácidos gordos ou éteres de álcool, lanolina e derivados, álcoois ou ésteres poli-hidroxílicos, ésteres de cera, esteróis, fosfolípidos e semelhantes, e geralmente também emulsionantes (não iónicos, catiónicos ou aniónicos), apesar de alguns dos emolientes possuírem inerentemente propriedades emulsionantes. Podem-se formular estes mesmos ingredientes gerais num creme em vez de uma loção, ou em géis, ou em batons sólidos através da utilização de proporções diferentes dos ingredientes e/ou através da inclusão de agentes de espessamento tais como gomas ou outras formas de colóides hidrofilicos. Referem-se aqui tais 7 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ composições como transportadores dermatologicamente aceitáveis. Os mais preferidos para a pele são aqueles transportadores que são solúveis em gordura, isto é, aqueles que podem penetrar eficazmente nas camadas da pele e libertar o ácido lipóico activo nas camadas da pele ricas em lípidos.

Muitas concretizações preferidas deste invento contêm pelo menos um ou dois outros ingredientes activos em adição ao ácido lipóico. Observou-se que o ácido lipóico possui um efeito protector nos componentes de um sistema antioxidante de lente compreendendo ascorbato/desidroascorbato (Maitra, et al., citado acima); os mesmos autores sugeriram que este sistema pode ser de uso possível na prevenção de cataratas. Neste invento envolvendo outros tecidos, podem-se adicionar os ésteres de ácido gordo solúveis em gordura de ácido ascórbico (vitamina C) à composição de ácido lipóico em algumas concretizações. Preferem-se os ésteres de ácido gordo do ácido ascórbico saturados mais resistentes à oxidação, incluindo, mas não limitado, laurato de ascorbilo, miristato de ascorbilo, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo e beenato de ascorbilo. Usa-se o palmitato de ascorbilo numa concretização. Como aqui se define, quando se descrevem os ésteres de ácido gordo, por exemplo estearato de ascorbilo, incluem-se as composições possuindo predominantemente aquele éster, por exemplo predominantemente o estearato. Podem-se preparar os ésteres usando óleos ou gorduras hidrogenados, ou suas fracções, e contendo pequenas quantidades de outro éster. Prepara-se o estearato de ascorbilo usando óleo vegetal de colza, por exemplo, normalmente contendo cerca de 4% de palmitato de ascorbilo.

Em algumas concretizações também se pode adicionar o tocotrienol à composição de ácido lipóico, só ou em combinação com um éster de ácido gordo de ascorbilo. Tem-se mostrado que o ácido di-hidrolipóico aumenta a reciclagem da vitamina E em outros sistemas (na mesma publicação). 0 termo "tocotrienol" engloba as contrapartidas do tocoferol (vitamina E) que suporta caudas insaturadas, e inclui, mas não se limita a, α-, β-, γ- e δ-tocotrienóis, desmetil-tocotrienol, didesmetiltocotrienol (ocorrendo nas sementes de girassol, óleos vegetais, cevada, cereais usados na cerveja, aveia e violetas Africanas), as suas contrapartidas 8 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ sintéticas, as suas contrapartidas possuindo anéis cromano metilados ou desmetilados, e suas misturas. As ligações duplas podem ser cis ou trans ou suas misturas.

Em muitas concretizações utilizando o tocotrienol na composição, isola-se o tocotrienol a partir de fontes naturais e adiciona-se à formulação como uma preparação de vitamina E enriquecida em tocotrienol. Todavia, podem também empregar-se as preparações sintéticas assim como as misturas de vitamina E natural e sintética. Podem-se obter as preparações de vitamina E enriquecida em tocotrienol através do fraccionamento das preparações de vitamina E para se remover uma porção de tocoferóis e recuperar uma preparação com maior concentração em tocotrienol. Os tocotrienóis úteis são produtos naturais isolados, por exemplo, a partir de óleo de gérmen de trigo, farelo, ou óleo de palma usando uma cromatografia liquida de alto desempenho, ou isolados através de extracção com álcool e/ou destilação molecular a partir de cevada, cereais usados na cerveja ou aveia. Como aqui usado, o termo "tocotrienóis" inclui as fracções enriquecidas em tocotrienol obtidas a partir destes produtos naturais assim como de compostos puros.

Assim como outras preparações de vitamina E, as preparações de tocotrienol ou enriquecidas em tocotrienol incluem aquelas contendo tocotrienol e, em alguns casos, derivados de tocoferol, particularmente derivados estabilizados. Estes incluem tipicamente derivados relacionados com a funcionalidade hidroxilo do grupo fenol, isto é, quando está acilado com um ácido orgânico para se formar um éster. Os exemplos de tais tocotrienóis estabilizados incluem, mas não se limitam, acetato de tocotrienol, succinato de tocotrienol, e suas misturas. Todavia, os derivados podem também incluir aqueles envolvendo outros grupos reactivos conhecidos por aqueles peritos na arte. Quando se empregam derivados de tocotrienol, estes deverão ser funcionalmente equivalentes ao tocotrienol. Os derivados preferidos contêm ambos o núcleo de cromanol e três ligações duplas na cauda de hidrocarboneto. É especialmente vantajoso em composições a combinação de preparações de tocotrienol ou de vitamina E enriquecida com 9 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ tocotrienol e/ou um éster de ácido gordo de vitamina C solúvel em gordura, de preferência ambos, num transportador dermatologicamente aceitável com ácido lipóico, porque o ácido lipóico aumenta a eficácia dos outros ingredientes na composição. A combinação de até três ingredientes activos solubiliza-se prontamente nas camadas da pele ricas em lipidos e em conjunto remove os radicais livres envolvidos no envelhecimento, inflamação e outras lesões da pele.

Pode ser postulado que a eficácia do ácido lipóico, especialmente quando empregue em combinação com os ésteres de ácido gordo de ascorbilo e/ou tocotrienóis, é um resultado das propriedades antioxidantes dos ingredientes activos per se, cujas propriedades são inesperadamente retidas e proporcionadas num grau elevado, quando usados de acordo com o ácido lipóico e quando estes se libertam em combinação na pele de um modo extremamente eficaz numa fase oleosa. 0 mecanismo do efeito não é bem compreendido, mas pode-se relacionar com as propriedades antioxidantes dos compostos activos e/ou com a sua interferência com as reacções químicas.

Em termos de uma explicação possível para a eficácia dos ingredientes activos na prevenção ou no tratamento de lesões na pele, refere-se que o ácido lipóico, como um antioxidante, pode remover os radicais livres tais como os radicais oxigénio criados através da exposição das células da pele à lesão, assim como da geração de radicais livres produzidos pelo metabolismo normal de um modo extracelular e intracelular. 0 ácido di-hidrolipóico, por exemplo, como um antioxidante poderoso concentrado nas membranas celulares, pode diminuir o eritema através do mecanismo de remoção de radicais livres e reacções químicas de quebra de cadeia. 0 ácido ascórbico é um agente redutor poderoso que pode evitar a lesão oxidativa e regenerar os radicais cromanoxilo formados a radicais de remoção derivados da vitamina E, reformando a vitamina E que pode remover mais radicais. As concretizações preferidas deste invento prendem-se a este efeito sinergístico.

Adicionalmente, o ácido ascórbico pode aumentar a actividade da ciclo-oxigenase em células humanas. A 10 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ ciclo-oxigenase é uma enzima chave na oxidação do ácido aracadónico, o qual leva à formação de prostaglandinas as quais por seu lado servem de mediador à inflamação.

Algumas concretizações ainda incluem ingredientes de a-hidroxiácido tais como ácido glicólico, ácido hidroximetilglicólico, ácido láctico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido gluco-heptónico, ácido a-hidroxibutírico, ácido a-hidroxi-isobutírico, ácido a-hidroxivalérico, ácido a-hidroxi-isovalérico, ácido a-hidroxicapróico, ácido α-isocapróico, ácido tartrónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido hidroxiglutárico, ácido hidroxiadípico, ácido hidroxipimélico, ácido múrico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido sacárico, ácido di-hidroxi-maleico, ácido di-hidroxitartárico, e ácido di-hidroxi-fumárico ou derivados de hidroxiácidos tais como ácido pirúvico, piruvato de metilo, piruvato de etilo, piruvato de isopropilo, ácido benzoilfórmico, benzoilformato de metilo, e benzoilformato de etilo.

Devido ao envelhecimento da célula ser o resultado da lesão de um radical livre, é evidente que o ácido lipóico é também eficaz na prevenção do envelhecimento da célula, assim como o são as combinações com ésteres de ácido gordo de ácido ascórbico e tocotrienóis. Todas as substâncias são solúveis em gordura e dispersam-se dentro das membranas celulares, actuando como removedores e neutralizadores de radicais livres, e previnem a reticulação das membranas celulares que é visto nos processos de envelhecimento. Uma vez que as membranas celulares estejam reticuladas, a permeabilidade das membranas celulares aumenta, causando uma troca ineficaz de nutrientes e de produtos de excreção dentro da célula. A permeabilidade diminuída da célula resulta numa concentração aumentada de iões de potássio, o que então causa uma diminuição da produção do ARN mensageiro. A concentração aumentada de iões também interfere com a actividade enzimática, pois as enzimas na sua acção são muito dependentes da concentração iónica.

Para além da diminuição da produção de ARN, há uma diminuição marcada na produção de proteína com o envelhecimento, e por esse motivo a célula não se consegue 11 ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ reparar a ela própria. As membranas celulares alteradas previnem a remoção dos produtos de excreção na célula, tal como a lipofucina, a qual é uma caracteristica histológica de todas as células envelhecidas. Evitando a lesão pelos radicais livres nas membranas celulares e evitando a diminuição da permeabilidade nas células, o ácido lipóico pode teoricamente evitar o envelhecimento da célula através da manutenção de uma concentração de iões apropriada, libertação apropriada dos produtos de excreção, e uma produção eficiente de proteína e ARN. A aplicação tópica de ácido lipóico na pele por conseguinte evitar o envelhecimento da célula, e o efeito é pronunciado quando actuando em sintonia com os ésteres de ácido gordo de ascorbilo e/ou tocotrienol. 0 método do presente invento é particularmente útil na prevenção da lesão da pele a qual pode resultar da exposição à radiação ultravioleta, mas, baseado em mecanismos de acção semelhantes, também é útil em geral no tratamento de qualquer lesão de pele induzida por radiação, particularmente aquelas associadas com as lesões relacionadas com radicais livres. Sendo assim, a aplicação tópica do ácido lipóico de acordo com o invento é eficaz para a administração crónica para impedir a lesão por radicais livres causada pela exposição crónica à luz solar. Pode-se adicionar por conseguinte o ácido lipóico, só ou com o tocotrienol e/ou com os ésteres de ácido gordo de ascorbilo a cremes e emolientes dermatológicos assim como a protectores solares comerciais para aumentar a sua actividade anti-envelhecimento e anti-cancerígena.

Geralmente, aplica-se a composição de uma maneira tópica nas áreas de pele afectadas num regime predeterminado ou sempre que necessário para causar um melhoramento, sendo geralmente o caso de se notar um melhoramento gradual com cada aplicação sucessiva. Até ao ponto de se ter determinado baseado em estudos clínicos até à data, não se encontrou nenhum efeito secundário adverso.

Lisboa

Claims (14)

1. ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição que compreende um composto activo seleccionado a partir do grupo consistindo em ácido lipóico, sais de ácido lipóico e suas misturas, para o fabrico de um medicamento para aplicação crónica de uso tópico na pele para a prevenção ou o tratamento de lesões da pele induzidas por radiação, lesões induzidas pela exposição crónica à luz solar.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, onde o composto activo é o ácido lipóico.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde a composição contém desde 0,25% a 5% em peso do composto activo.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, onde a composição compreende adicionalmente um éster de ácido gordo do ácido ascórbico solúvel em gordura.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, onde o éster de ácido gordo do ácido ascórbico solúvel em gordura é seleccionado a partir do grupo consistindo em palmitato de ascorbilo, laurato de ascorbilo, miristato de ascorbilo, estearato de ascorbilo e suas misturas.
6. 6. Utilização de acordo com as reivindicações 4 ou 5, onde o éster de ácido gordo do ácido ascórbico solúvel em gordura é o palmitato de ascorbilo. com qualquer uma das a composição compreende
7. 7. Utilização de acordo reivindicações precedentes, onde adicionalmente um tocotrienol.
8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, onde a composição compreende adicionalmente derivados de tocotrienol, ou composições de vitamina E enriquecidas com tocotrienóis ou derivados de tocotrienol. ΕΡ Ο 863 744 /ΡΤ 2/2
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou a reivindicação 8, onde o tocotrienol é seleccionado a partir do grupo consistindo em a-tocotrienol, β-tocotrienol, γ-tocotrienol, δ-tocotrienol, desmetiltocotrienol, didesmetiltocotrienol, e suas misturas.
10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, onde a composição compreende adicionalmente um α-hidroxiácido.
11. 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, onde se associa a lesão da pele à lesão relacionada com radicais livres.
12. 12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, onde a lesão da pele é induzida por radiação ultravioleta.
13. 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, onde o medicamento se destina a aplicação tópica a uma área de pele lesionada no paciente.
14. 14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, onde se associa a lesão da pele induzida por radiação ao envelhecimento da pele. Lisboa,