ES2270442T3

ES2270442T3 - Acido lipoico en composiciones topicas.

Info

Publication number: ES2270442T3
Application number: ES96946355T
Authority: ES
Inventors: Nicholas V Perricone
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-09-20
Filing date: 1996-08-12
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2016-08-12
Also published as: JPH11512452A; EP1690534A3; WO1997010808A1; EP1690534A2; DE69636342D1; DE69636342T2; PT863744E; CA2232583A1; EP0863744A2; CA2232583C; EP0863744A4; EP0863744B1; ATE332687T1; US5709868A

Abstract

EN UN METODO PARA LA PREVENCION Y/O TRATAMIENTO DE DAÑOS EN LA PIEL, EN PARTICULAR INFLAMACION Y ENVEJECIMIENTO, SE APLICA POR VIA TOPICA A LAS AREAS DE PIEL AFECTADAS UNA COMPOSICION QUE CONTIENE ACIDO LIPOICO Y/O UN DERIVADO DE ACIDO LIPOICO. UN ESTER DE ACIDO GRASO DEL ACIDO ASCORBICO SOLUBLE EN GRASA TAL COMO EL ASCORBATO DE PALMITILO Y/O TOCOTRIENOL SE APLICA PREFERENTEMENTE JUNTO CON EL ACIDO LIPOICO O SU DERIVADO EN ASOCIACION CON UN VEHICULO DERMATOLOGICAMENTE ACEPTABLE.

Description

Ácido lipoico en composiciones tópicas.

Campo técnico

Esta invención se refiere a la aplicación tópica de composiciones que contienen ácido lipoico, para la prevención y/o el tratamiento de daños en la piel, en particular para el tratamiento o la prevención de los efectos inflamatorios y de envejecimiento derivados de los daños químicos y de la luz solar. El objetivo de la invención se encuentra descrito en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

El ácido lipoico fue identificado originalmente como un factor de crecimiento bacteriano presente en la fracción soluble en agua del hígado y de la levadura. Se ha encontrado que resulta necesario para la descarboxilación oxidativa del ácido pirúvico por Streptococcus fecalis, y para el crecimiento de Tetrahymena gelii, y para el acetato sustituido para el crecimiento de Lactobacillus casei. Éste ha sido conocido de forma muy amplia como factor de sustitución de acetato, protógeno A, y factor de oxidación de piruvirato.

La investigación posterior ha demostrado que el ácido lipoico (LA) ha sido un factor de crecimiento para muchas bacterias y protozoos, y ha servido como grupo protésico, co-enzima o substrato en plantas, microorganismos, y tejidos animales. La elucidación de su estructura y de su función, han determinado que es un co-factor para los complejos \alpha-keto-deshidrogenasa, típicamente enlazados como lipoamida, que participa en reacciones de transferencia acilo. En su forma reducida, el ácido dihidrolipoico (DHLA) es un potente reductor sulfhidrilo. En sistemas acuosos, tanto el LA como el DHLA mostraron acciones antioxidantes (brevemente revisadas en la introducción de Maitra, I., et al., Free Rad. Biol. Med. 18:823-829 (1955)). El LA ha sido mostrado para el mantenimiento de tioles de proteína microsomal, protector contra hemólisis, y protector contra desórdenes neurológicos (ibid.) También ha sido demostrado el efecto protector del suplemento de dieta del LA contra daños por isquemia/re-perfusión en el modelo de corazón aislado de Langendorff (ibid.) El LA ha sido utilizado en el tratamiento de la cirrosis hepática, arteriosclerosis, y polineuritis de diabetes mellitus, enfermedades en las que juega un papel el esfuerzo oxidativo (ibid.). También ha sido utilizado como antídoto respecto a las setas venenosas (en particular, las especies Amanita, Merck Index, 11ª ed., 1989, entrada 9255).

La actividad antioxidante del ácido lipoico parece prevenir los daños por radicales libres en las células y en los componentes de la célula. El daño por radicales libres es más evidente en las membranas celulares debido a la densidad de la estructura molecular de las membranas. Se ha citado normalmente la hipótesis de que el envejecimiento la membrana de la célula conduce de nuevo a todos los diferentes cambios celulares apreciados en el envejecimiento, tal como la producción disminuida de RNA, la producción disminuida de proteínas, y la acción enzimática
defectuosa.

La inflamación de la piel está intervenida por diversos productos químicos activos y metabolitos del ácido araquidónico. El ácido araquidónico se oxida mediante ciclo-oxigenasa y lipoxigenasa para activar metabolitos tales como los leucotrienos y el ácido 5- y 12-hidroxieicosatotraenoico (HETES). Dentro de la cascada del ácido araquidónico, se generan muchos radicales libres, los cuales perpetúan y magnifican la cascada inflamatoria, dando como resultado un daño en la piel que se manifiesta clínicamente como eritema.

Las tempranas sugerencias para el tratamiento del eritema y de los efectos del envejecimiento sobre la piel, fueron dirigidos predominantemente a lubricaciones y emolientes mediante el uso de composiciones tópicas que contenían agentes sedantes, por ejemplo, según se ha ejemplificado mediante los productos comerciales de lociones para las manos y similares. Más recientemente, la atención ha sido dirigida a agentes que se dirigen a los procesos subyacentes involucrados en el dañado de la piel, tal como los procesos de generación de radicales libres. A este respecto, se han realizado investigaciones con respecto a la vitamina y la vitamina C antioxidantes, para suprimir los radicales libres sobre la superficie de la piel, y para proteger las membranas lípidas intracelularmente (Wilson, R., Drug and Cosmetic Industry, 32-34, 38 y 68, Agosto 1992).

Sería deseable disponer de composiciones tópicas alternativas para los efectos de envejecimiento observados en la piel, en particular composiciones que sean eficaces en la limpieza de radicales libres en las membranas.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento y una composición para el tratamiento y/o la prevención de daños en la piel inducidos por radiación, inducidos por la exposición crónica a la luz del sol.

Otro objeto, más específico, de la invención, consiste en proporcionar una composición tópica y un procedimiento para un régimen y/o una terapia de prevención, basados en la aplicación tópica a las zonas de piel expuestas o afectadas, de un agente activo o un derivado del mismo, junto con un portador o vehículo dermatológicamente aceptable.

Estos y otros objetos han sido alcanzados por la presente invención, la cual proporciona el uso de una composición que comprende un compuesto activo seleccionado en el grupo que consiste en ácido lipoico, sales del ácido lipoico y mezclas de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la aplicación tópica crónica a la piel, para la prevención o el tratamiento de los daños en la piel inducidos por la exposición crónica a la luz del sol.

En muchas realizaciones, los tocotrienoles o los derivados de los mismos, o las composiciones de vitamina E con tocotrienoles o los derivados de tocotrienol, han sido incluidos en la composición de ácido lipoico. El ácido ascórbico, en particular los ésteres de ácido graso solubles en grasa del ácido ascórbico, tales como el palmitato de ascorbilo, pueden ser también utilizados, opcionalmente para un aumento adicional de la eficacia del tratamiento terapéutico o profiláctico. Otros reductores, tales como los ácidos \alpha-hidroxi y similares, pueden ser también adicionados a la composición.

En una realización particularmente preferida, la composición tópica contiene ácido lipoico, palmitato de ascorbilo, y tocotrienol como ingredientes activos.

En la puesta en práctica preferida de la invención, el ácido lipoico se aplica en mezcla con un portador o vehículo dermatológicamente aceptable (por ejemplo, como loción, crema, pomada, jabón o similar), con el fin de facilitar la aplicación tópica y, en algunos casos, proporcionar efectos terapéuticos adicionales que podrían estar ocasionados, por ejemplo, mediante el humedecimiento de las zonas de piel afectadas. Según se ha indicado, otros ingredientes, el particular el palmitato de ascorbilo y/o el tocotrienol, pueden estar incluidos ventajosamente en las composiciones.

La cantidad de ácido lipoico necesaria para que ocurra una prevención incrementada y/o un tratamiento terapéutico de los daños en la piel, no es fija en sí misma, y necesariamente depende de la identidad y la forma del ácido lipoico empleado, de la cantidad y el tipo de cualesquiera ingredientes utilizados, en particular los que parecen exhibir efectos sinergísticos (que serán discutidos más detalladamente en lo que sigue), el tipo de piel del usuario, y, cuando se encuentre presente, la gravedad y la extensión de la piel patológica o las condiciones del cabello del paciente. En general, el ácido lipoico o la composición que lo contiene, se aplica tópicamente en cantidades efectivas a las zonas de piel que han sido dañadas o envejecidas, o que son susceptibles de dañarse, debido a la inflamación o el envejecimiento.

En una forma de realización, la composición contiene desde 0,25 hasta alrededor del 5% en peso, con preferencia desde alrededor del 1% hasta alrededor del 3%, de ácido lipoico. En una forma de realización, se emplea el 2% de ácido lipoico.

Descripción detallada de la invención

Esta invención está basada en el hallazgo de que el ácido lipoico es útil para el tratamiento y la prevención de los daños en la piel producidos por la radiación, inducidos por la exposición crónica a la luz del sol. El ácido lipoico aumenta también la eficacia de otros ingredientes de las composiciones tópicas.

Según se utiliza aquí, el término "ácido lipoico" abarca el ácido tióctico (ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico; ácido 1,2-di-tiolano-3-valérico), que tiene la siguiente fórmula general:

1

Éste se encuentra comercializado bajo las marcas Biletan®, Lipoicin®, Thioctacid®, Thioctan®, Tioctan®, y
Tioctidasi®.

Los derivados de ácido lipoico incluyen las sales, en particular las sales de metal alcalino. Puesto que el ácido lipoico es soluble en agua en vez de soluble en grasa, la salda de sodio soluble en agua resulta especialmente útil en las realizaciones que tienen una base acuosa. Los derivados pueden incluir también los que incluyen otros grupos reactivos conocidos por los expertos en la materia.

Según se ha mencionado en lo que antecede, el ácido lipoico es soluble en grasa. Por lo tanto, las preparaciones de ácido lipoico pueden ser aplicadas cerca de las zonas de piel sometidas a daños o ya dañadas. Una ventaja de la invención consiste en que el compuesto activo es graso, de modo que contribuye físicamente a la lubricación la sedación de las áreas de piel afectadas.

Sin embargo, solamente se necesitan cantidades efectivas de ácido lipoico para prevenir, o tratar, los daños de la piel, de modo que la aplicación generalmente tópica a los lugares de la piel expuestos o afectados se realiza junto con un portador, y en particular uno en el que el ingrediente activo es soluble en sí mismo o está solubilizado de forma efectiva (por ejemplo, como emulsión o microemulsión). Es necesario que el portador sea inerte en el sentido de que ocasione una desactivación del ácido lipoico, y en el sentido de que no ocasione ningún efecto adverso en las zonas de piel a las que se aplica.

Los portadores adecuados incluyen agua, alcoholes, aceites y similares, elegidos por su capacidad para disolver o dispersar los ingredientes activos a concentraciones de ingredientes activos más adecuadas para su uso en el tratamiento terapéutico. En general, incluso las concentraciones bajas de ingredientes activos en un portador podrán ser adecuadas, requiriendo solamente que se repita una aplicación tópica más frecuente. Como tema práctico, sin embargo, para evitar la necesidad de una aplicación repetida, resulta deseable que la composición aplicada tópicamente esté formulada de modo que contenga desde al menos alrededor del 0,25% hasta alrededor del 5% en peso, más preferiblemente desde alrededor del 1% hasta alrededor del 3% en peso, de ácido lipoico, y por consiguiente, los portadores serán elegidos de modo que puedan solubilizar o dispersar los ingredientes activos a tales concentraciones. Una realización eficaz contiene alrededor del 2% en peso de ácido lipoico.

Mientras que el portador para el ácido lipoico puede consistir en un solvente o dispersante relativamente simple, tal como los aceites, se prefiere generalmente que el portador comprenda una composición más conductora a aplicación tópica, y en particular una que forme una película o una capa sobre la piel a la que se aplica, con el fin de localizar la aplicación y proporcionar alguna resistencia a la transpiración y/o alguna ayuda al suministro percutáneo y a la penetración de los ingredientes activos hacia las capas lípidas. Se conocen muchas composiciones de este tipo en el estado actual de la técnica, y pueden adoptar forma de lociones, cremas, geles, o incluso composiciones sólidas (por ejemplo, preparaciones en forma de barras). Las composiciones tópicas incluyen lociones que contienen agua y/o alcoholes y emolientes tales como aceites de hidrocarburos y ceras, aceites de silicona, ácido hialurónico, grasas o aceites vegetales, animales o marinos, derivados glicéridos, ácidos grasos o ésteres de ácido graso o alcoholes o alcohol ésteres, lanolina y sus derivados, alcoholes o ésteres polihídricos, ésteres de cera, esteroles, fosfolípidos y similares, y en general también emulsificantes (no iónicos, catiónicos o aniónicos), aunque alguno de los emolientes posea inherentemente propiedades emulsificantes. Estos mismos ingredientes generales pueden ser formulados en una crema en vez de una loción, o en geles, o en barras sólidas, con la utilización de diferentes proporciones de los ingredientes y/o por inclusión de agentes espesantes tales como gomas u otras formas de coloides hidrofílicos. Tales composiciones son las que aquí se prefieren como portadores dermatológicamente aceptables. Más preferidos para la piel son los portadores que son solubles en grasa, es decir, aquellos que pueden penetrar de manera efectiva en las capas de piel, y suministrar el ácido lipoico activo a las capas ricas en lípidos de la piel.

Muchas realizaciones preferidas de esta invención contienen al menos uno u otros dos ingredientes activos, adicionalmente al ácido lipoico. Se ha observado que el ácido lipoico tuvo un efecto protector sobre los componentes de un sistema antioxidante de cristalino que comprende ascorbato/deshidroascorbato (Maitra, et al., citado anteriormente); los mismos autores han sugerido que puede ser de posible utilidad en la prevención de cataratas. En esta invención, que comprende otros tejidos, se pueden añadir ésteres de ácido graso solubles en grasa del ácido ascórbico (vitamina C), a la composición de ácido lipoico en algunas de las realizaciones. Los ésteres de ácido graso saturado más resistentes a la oxidación del ácido ascórbico, son los preferidos, incluyendo, aunque sin limitación, el laurato de ascorbilo, el miristato de ascorbilo, el palmitato de ascorbilo, el estearato de ascorbilo, y el behenato de ascorbilo. En una realización se utiliza el palmitato de ascorbilo. Según se menciona aquí, donde se describen ésteres de ácido graso, están incluidos por ejemplo el estearato de ascorbilo, las composiciones que tienen predominantemente ese éster, por ejemplo, predominantemente el estearato. Los ésteres pueden ser preparados utilizando aceites o grasas hidrogenados, o fracciones de los mismos, y contener cantidades pequeñas de otro éster. El estearato de ascorbilo preparado con la utilización de canola, por ejemplo, contienen habitualmente alrededor del 4% de palmitato de
ascorbilo.

También se puede añadir tocotrienol a la composición de ácido lipoico, sólo o en combinación con un éster de ácido graso de ascorbilo en algunas realizaciones. Se ha demostrado que el ácido dihidrolipoico incrementa el reciclado de la vitamina E en otros sistemas (ibid.). El término "tocotrienol" abarca las contrapartidas del tocoferol (vitamina E) que portan colas insaturadas, e incluyen, aunque sin limitación, los \alpha-, \beta-, \gamma- y \delta-tocotrienoles, el desmetil-tocotrienol, didesmetil-tocotrienol (que se produce en las semillas de girasol, aceites vegetales, cebada, orujos de cerveza, avena, y violetas africanas), sus contrapartidas sintéticas, sus contrapartidas que presentan anillos croman metilados o desmetilados, y las mezclas de los mismos. Los dobles enlaces pueden ser cis o trans, o mezclas de los
mismos.

En muchas realizaciones que utilizan tocotrienol en la composición, el tocotrienol se aísla a partir de fuentes naturales y se añade a la formulasen como preparación de vitamina E enriquecida con tocotrienol. Sin embargo, se pueden emplear también preparaciones sintéticas, así como también mezclas de vitamina E natural y sintética. Las preparaciones de vitamina E enriquecidas con tocotrienol pueden ser obtenidas mediante fraccionamiento de preparaciones de vitamina E para eliminar una porción de los tocoferoles y recobrar una preparación más altamente concentrada en tocotrienol. Los tocotrienoles útiles son productos naturales aislados, por ejemplo, a partir de aceite de simiente de trigo, salvado, o aceite de palma, utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento, o aislados mediante extracción en alcohol y/o destilación molecular a partir de cebada, orujo de cerveza o avenas. Según se utiliza aquí, el termino "tocotrienoles" incluye fracciones ricas en tocotrienol obtenidas a partir de estos productos naturales, así como también los compuestos puros.

Al igual que con otras preparaciones de vitamina E, las preparaciones de tocotrienol o enriquecidas en tocotrienol incluyen aquellas que contienen tocotrienol y, en algunos casos, derivados de tocoferol, en particular derivados estabilizados. Estos incluyen típicamente derivados relacionados con la funcionalidad hidroxil fenólica, es decir, en la que están acilados con un ácido orgánico para formar un éster. Ejemplos de tales tocotrienoles estabilizados incluyen, aunque sin limitación, el acetato de tocotrienol, succinato de tocotrienol, y mezclas de los mismos. Sin embargo, los derivados pueden incluir también aquellos que incluyen otros grupos reactivos conocidos por los expertos en la materia. Donde se emplean derivados de tocotrienol, éstos deben ser funcionalmente equivalentes al tocotrienol. Los derivados preferidos contienen tanto núcleos cromanol como tres dobles enlaces en la cola de hidro-
carburo.

La combinación de preparaciones de tocotrienol o de vitamina E enriquecida con tocotrienol y/o de un éster de ácido graso de vitamina C, soluble en grasa, preferentemente ambos, en portador dermatológicamente aceptable con ácido lipoico, es especialmente ventajosa en composiciones debido a que el ácido lipoico aumenta la eficacia de los otros ingredientes de la composición. La combinación de hasta tres ingredientes activos solubiliza fácilmente en las capas ricas en lípido de la piel y limpian conjuntamente los radicales libres involucrados en el envejecimiento, la inflamación, y otros daños de la piel.

La efectividad del ácido lipoico, especialmente cuando se emplea en combinación con ésteres de ácido graso de ascorbilo y/o con tocotrienoles, puede ser postulada como resultante de las propiedades antioxidantes de los propios ingredientes activos, cuyas propiedades son conservadas inesperadamente, y proporcionadas en un alto grado cuando se utilizan en concordancia con el ácido lipoico cuando éstos son suministrados en combinación a la piel de una manera extremadamente efectiva en fase aceite. El mecanismo del efecto no es bien comprendido, pero puede estar relacionado con las propiedades antioxidantes de los compuestos activos y/o con su interferencia con las reacciones químicas.

En términos de una posible explicación en cuanto a la efectividad de los ingredientes activos en la prevención o el tratamiento de daños en la piel, se ha observado que el ácido lipoico, como antioxidante, puede barrer radicales libres tales como los radicales de oxígeno creados por la exposición de las células de la piel al daño, así como también la generación de radicales libres producidos por el metabolismo normal extracelularmente e intracelularmente. El ácido dihidrolipoico, por ejemplo, como potente antioxidante concentrado en las membranas de las células, puede mermar el eritema en virtud del mecanismo de limpieza de radicales libres y de las reacciones químicas de fraccionamiento de cadena. El ácido ascórbico es un potente agente reductor que puede evitar los daños por oxidación y regenerar los radicales cromanoxilo formados como radicales de limpieza de derivados de la vitamina E, reformando la vitamina E que puede limpiar más radicales. Las realizaciones preferidas de esta invención aprovechan este efecto
sinergístico.

Adicionalmente, el ácido ascórbico puede incrementar la actividad ciclo-oxigenasa en las células humanas. La ciclo-oxigenasa en una enzima clave en la oxidación del ácido araquidónico, lo que conduce a la formación de prostaglandinas que, a su vez, mitigan la inflamación.

Algunas realizaciones incluyen además ingredientes de ácido \alpha-hidroxi, tales como el ácido glicólico, ácido hidroximetilglicólico, ácido láctico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido \alpha-hidroxibutírico, ácido \alpha-hidroxiisobutírico, ácido \alpha-hidroxivalérico, ácido \alpha-hidroxiisovalérico, ácido \alpha-hidroxicaproico, ácido \alpha-isocaproico, ácido tartrónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido hidroxi-glutárico, ácido hidroxiadípico, ácido hidroxipimélico, ácido múrico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido sacárico, ácido dihidroximaleico, ácido dihidroxitartárico, y ácido dihidroxifumárico, o derivados de ácidos hidroxi tales como el ácido pirúvico, piruvirato de metilo, piruvirato de etilo, piruvirato de isopropilo, ácido benzoilfórmico, benzoilformato de metilo, y benzoilformato de etilo.

Puesto que el envejecimiento celular es el resultado de los daños por radicales libres, es evidente que el ácido lipoico es también efectivo en la prevención del envejecimiento celular, como lo son las combinaciones con ésteres de ácido graso del ácido ascórbico y con tocotrienoles. Todas las sustancias son solubles en grasa, y se dispersan por el interior de las membranas celulares, actuando como neutralizadores y limpiadores de radicales libres, y evitan la formación de enlaces cruzados de las membranas celulares que se observan en el proceso de envejecimiento. Una vez que las membranas celulares han formado enlaces cruzados, la permeabilidad de las membranas celulares se incrementa, provocando un intercambio ineficaz de nutrientes y de productos residuales en el interior de la célula. La permeabilidad celular disminuida da como resultado una concentración iónica incrementada de potasio, que provoca a continuación una producción reducida de RNA mensajero. La concentración iónica incrementada interfiere también con la actividad enzimática, ya que las enzimas son mucho más dependientes de la concentración iónica para su
acción.

Adicionalmente a la producción disminuida de RNA, existe un marcado descenso en la producción de proteína con el envejecimiento, y por lo tanto la célula no puede repararse en sí misma. Las membranas celulares alteradas impiden la extracción de productos de desecho en la célula, tal como la lipofucina, que es una característica histológica de todas las células que envejecen. El ácido lipoico, al evitar los daños por radicales libres a las membranas celulares y evitar la permeabilidad reducida en las células, puede evitar teóricamente el envejecimiento de la célula mediante el mantenimiento de una concentración iónica apropiada, una eliminación apropiada de los productos residuales, y una producción eficiente de proteína y de RNA. La aplicación tópica del ácido lipoico a la piel puede impedir el envejecimiento celular, y el efecto es considerable cuando actúa en concordancia con ésteres de ácido graso de ascorbilo y/o con tocotrienol.

El procedimiento de la presente invención resulta particularmente útil para la prevención de los daños en la piel que pueden resultar de la exposición a la radiación ultravioleta, pero, en base a los mecanismos probables de actuación, también es útil en general para el tratamiento de cualquier daño en la piel inducido por radiación, en particular el asociado a los daños relacionados con los radicales libres. Como tal, la aplicación tópica del ácido lipoico de acuerdo con la invención, es efectiva para su administración crónica con vistas a evitar los daños por radicales libres provocados por la exposición crónica a la luz del sol. El ácido lipoico, sólo o con tocotrienol y/o ésteres de ácido graso de ascorbilo, puede ser así añadido a las cremas y emolientes dermatológicos, así como también a los protectores solares comerciales para incrementar su actividad anti-cancerígena y de anti-envejecimiento.

Por lo general, la composición se aplica tópicamente a las zonas de piel afectadas, según un régimen predeterminado o según sea necesario para ocasionar la mejora, siendo generalmente el caso de la mejora se observa de manera gradual con cada aplicación sucesiva. Todo ello según se ha determinado en base a los estudios clínicos realizados hasta la fecha, sin que se haya encontrado ningún efecto colateral adverso.

Claims

1. Uso de una composición que comprende un compuesto activo elegido en el grupo consistente en ácido lipoico, sales de ácido lipoico, y mezclas de los mismos, para la fabricación de un medicamento para su aplicación tópica crónica a la piel, para la prevención o el tratamiento de daños en la piel inducidos por radiación, inducidos por la exposición crónica a la luz solar.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto activo es ácido lipoico.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la composición contiene desde el 0,25% hasta el 5% en peso de compuesto activo.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición comprende además un éster de ácido graso, soluble en grasa, del ácido ascórbico.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el éster de ácido graso, soluble en grasa, del ácido ascórbico, se elige en el grupo que consiste en palmitato de ascorbilo, laurato de ascorbilo, miristato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, y mezclas de los mismos.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el que el éster de ácido graso, soluble en grasa, del ácido ascórbico, es palmitato de ascorbilo.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende además un tocotrienol.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composición comprende además derivados de tocotrienol, o composiciones de vitamina E enriquecidas con tocotrienoles o con derivados de tocotrienol.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que el tocotrienol se elige en el grupo consistente en \alpha-tocotrienol, \beta-tocotrienol, \gamma-tocotrienol, \delta-tocotrienol, desmetil-tocotrienol, didesmetil-tocotrienol, y mezclas de los mismos.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende además un ácido \alpha-hidroxi.

11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que los daños en la piel están asociados a los daños relacionados con los radicales libres.

12. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que los daños en la piel están inducidos por la radiación ultravioleta.

13. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el medicamento está destinado a aplicación tópica en la zona dañada de la piel del sujeto.

14. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que los daños en la piel inducidos por la radiación están asociados al envejecimiento de la piel.