ES2243657T3 - Analogos de fosfonato de manosa-6-fosfato y su uso en el tratamiento de heridas y trastornos fibroticos. - Google Patents
Analogos de fosfonato de manosa-6-fosfato y su uso en el tratamiento de heridas y trastornos fibroticos.Info
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Abstract
Un fosfonato de manosa-6-fosfato (M6P) utilizado para favorecer la curación de heridas o trastornos fibróticos con una reducida cicatrización.
Description
Análogos de fosfonato de
manosa-6-fosfato y su uso en el
tratamiento de heridas y trastornos fibróticos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para favorecer la curación de heridas o trastornos
fibróticos, en particular para favorecer la curación de heridas o
trastornos fibróticos con una reducida cicatrización.
Por "heridas o trastornos fibróticos" se
quiere significar cualquier condición que pueda dar lugar a la
formación de un tejido cicatrizado. En particular, esto incluye la
curación de heridas en la piel, la reparación de daño en los
tendones, la curación de lesiones por aplastamiento, la curación de
heridas en los ojos, incluyendo heridas de la córnea, la curación de
lesiones del sistema nervioso central (CNS), las condiciones que dan
lugar a la formación de tejido cicatrizado en el CNS, la formación
de tejido cicatrizado resultante de golpes, y la adhesión de tejido,
por ejemplo, como resultado de lesión o de cirugía (esto es de
aplicación a, por ejemplo, la curación de tendones y constricciones
y adhesiones abdominales). Ejemplos de trastornos fibróticos
incluyen fibrosis pulmonares, glomerulonefritis, cirrosis del
hígado, y vitreoretinopatía proliferativa.
Por "cicatrización reducida" se entiende un
nivel de cicatrización reducida en relación con una herida o un
trastorno fibrótico no tratado.
En particular, existe una falta de composiciones
para favores la curación de heridas o trastornos fibróticos con una
cicatrización reducida. La formación de tejido cicatrizado, aunque
proporciona fuerza mecánica a una herida curada, puede ser feo y
puede perjudicar el funcionamiento del tejido.
Este es particularmente el caso de heridas que
dan lugar a la formación de tejido cicatrizado en el CNS, inhibiendo
el tejido cicatrizado la reconexión de terminaciones nerviosas rotas
y recrecidas, con lo que afectan de forma significativa su
funcionamiento.
Las composiciones para favorecer la curación de
heridas o trastornos fibróticos también pueden ser utilizadas junto
con composiciones para su uso en el tratamiento de heridas crónicas,
por ejemplo úlceras venosas, úlceras diabéticas y llagas de cama
(úlceras de decúbito), especialmente en pacientes ancianos y heridos
en sillas de ruedas. Dichas composiciones pueden ser extremadamente
útiles en pacientes en los que la curación de heridas sea o bien
lenta o bien en los que el proceso de curación todavía no se haya
iniciado. Dichas composiciones pueden ser utilizadas para la
curación de heridas para un "inicio rápido" y a continuación
pueden ser utilizadas en combinación con las composiciones de la
presente invención. Por ello, no sólo pueden ser curadas las heridas
crónicas, sino que también pueden ser curadas con una cicatrización
reducida.
La activación del LTGF-\beta
(Factor \beta de Crecimiento Transformador Latente) a
TGF-\beta activo es una etapa crítica en el
procedimiento de curación. El LTGF-\beta (que
comprende el TGF-\beta unido al LAP (Péptido
asociado de latencia) el cual a su vez puede estar unido al lTBP
(Proteína de Unión al LTGF-\beta)) se une a los
receptores M6P (manosa-6-fosfato) de
superficie de las células vía los carbohidratos que contienen
M6P en el LAP ( M. F. Purchio, y col., 1988, J. Biol. Chem.
263: 14211-14215; P. A. Dennis y D. B.
Rifkin, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:
580-584; M. Shah y col.; 1992, Lancet,
339: 213-214; M. Shah y col., 1994, J.
Cell. Sci., 107: 1137-1157). Esta unión
permite la activación del LTGF-\beta un
procedimiento que también implica a la transglutaminasa y al
plasminógeno/plasmina.
Debido a la unión del
LTGF-\beta al receptor M6P, el M6P en sí mismo
puede jugar un papel significativo en el procedimiento de curación
por competición con los carbohidratos conteniendo M6P en el LAP para
el sitio de unión al receptor de M6P. Mediante el incremento de la
cantidad de M6P en el sitio (por "sitio" en este contexto se
quiere significar un sitio de herida o trastorno fibrótico), la
unión del LTGF-\beta al receptor de MP6 puede ser
inhibida (o al menos reducida), y los niveles de
TGF-\beta fibrótico y no fibrótico afectados.
Aunque el M6P es extremadamente útil, es
metabolizado rápidamente y de este modo los intentos previos de
incrementar los niveles de M6P en el sitio de la herida se han
centrado en el suministro constante de M6P en el sitio de la herida
mediante el uso de sistemas de liberación no inflamatorios
lento/sostenido/biocompatible. Dichos sistemas de liberación
lento/sostenido son ambos costosos e inconvenientes y son
extremadamente difíciles de producir para conseguir la liberación
lenta a partir de un vehículo no inflamatorio/biocompatible.
El presente inventor ha encontrado que,
sorprendentemente, los análogos del M6P pueden ser utilizados para
promover la cicatrización de heridas o trastornos fibróticos con
reducida cicatrización, teniendo los análogos estructuras similares
aunque distintas y funcionando como M6P y/o inhibiendo la
degradación del M6P.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un fosfonato de
manosa-6-fosfato (M6P) utilizado
para favorecer la curación de heridas o trastornos fibróticos con
reducida cicatrización.
El fosfonato puede ser una sal de un fosfonato de
M6P. El fosfonato, por ejemplo, puede ser cualquiera de las
moléculas de las figuras 1(b)-(f) o una sal de las mismas. De
forma sorprendente, se ha encontrado que los fosfonatos de M6P son
capaces de unirse al sitio de unión de la isomerasa M6P. Esto les
permite inhibir de forma competitiva la unión del M6P al sitio de
unión e inhibir de forma competitiva la rotura M6P (es decir,
metabolismo del M6P), incrementando, por consiguiente, la vida media
del M6P. Incluso de forma más sorprendente, estos fosfonatos de M6P,
a pesar de su similitud molecular al M6P y a pesar de su facilidad
de unirse al sitio de unión de la isomerasa M6P, tienen vidas medias
significativamente mayores que el M6P (es decir, se rompen a una
velocidad significativamente menor que el M6P).
El fosfonato puede tener una vida media
significativamente mayor que el M6P. El fosfonato puede tener una
vida media al menos aproximadamente 10 veces mayor que el M6P. Por
ejemplo, puede tener una vida media al menos aproximadamente 100 ó
1000 veces mayor que el M6P. Puede ser metabolizado por la isomerasa
M6P a una velocidad significativamente menor que el M6P. El
fosfonato puede unir el sitio de unión del receptor de la isomerasa
M6P. Puede unirse al sitio de unión del receptor M6P de la
superficie de la célula.
El fosfonato puede unir el sitio de unión del
receptor de la isomerasa M6P. Puede unirse al sitio de unión del
receptor M6P de la superficie de la célula.
El fosfonato puede tener una mayor afinidad de
unión que el M6P para un receptor M6P. El fosfonato puede tener una
mayor afinidad que el M6P por el sitio de unión del receptor de
isomerasa del M6P. El fosfonato puede tener una afinidad de unión
para el receptor M6P aproximadamente 2 ó 3 veces mayor que la del
M6P.
El fosfonato puede ser el análogo fosfonato de
M6P de la figura 1(b) o una sal del mismo, teniendo una vida
media aproximadamente 1000 veces mayor que la del M6P.
El fosfonato puede ser el análogo fosfonato de
M6P de la figura 1(b) o una sal del mismo, teniendo una vida
media aproximadamente 1000 veces mayor que la del M6P y una afinidad
de unión por el sitio de unión del receptor de isomerasa del M6P
aproximadamente 3 veces mayor que la del M6P.
El fosfonato puede incrementar la vida media del
M6P en un entorno que contiene isomerasa del M6P. El fosfonato puede
ser para uso en incrementar la vida media del M6P en un entorno que
contiene isomerasa del M6P.
El fosfonato puede ser para uso en el entorno del
cuerpo humano o animal.
El fosfonato puede ser utilizado para favorecer
la curación de heridas o trastornos fibróticos con una cicatrización
reducida.
El fosfonato puede ser un inhibidor de la rotura
del M6P. Puede ser un inhibidor del metabolismo del M6P. Puede ser
un inhibidor de la isomerasa del M6P.
El fosfonato puede ser utilizado conjuntamente
con una composición para favorecer la curación de heridas o
trastornos fibróticos con una cicatrización reducida. Dicha
composición puede comprender M6P. Por ejemplo, un fosfonato de
acuerdo con la presente invención puede comprender un análogo
fosfonato de M6P junto con el M6P por sí mismo.
El fosfonato puede ser para uso conjunto con una
composición para favorecer la curación de heridas crónicas.
El fosfonato puede ser para ser utilizado
conjuntamente con un soporte farmacéuticamente aceptable, diluyente
o excipiente.
Esto significa que una dosis única de un
fosfonato puede tener un efecto de larga duración en el sitio de
herida, proporcionando ventajas significativas clínicas y
terapéuticas. Esto significa a su vez que en lugar de continuo
aporte presente de M6P al sitio de la herida, pueden darse al sitio
una dosis única, o varias dosis, de un fosfonato del M6P.
Por reducción de la dosis de M6P a un sitio de
herida, el efecto osmótico sobre el tejido circundante en el sitio
puede ser reducido de forma significativa cuando se compara con el
efecto osmótico de un aporte continuo de M6P.
El fosfonato puede ser utilizado conjuntamente
con un soporte farmacéuticamente aceptable, diluyente o
excipiente.
Debido a que el fosfonato puede ser
funcionalmente equivalente al M6P, incluso puede tener una vida
media significativamente mayor y/o afinidad de unión al receptor que
el M6P. El fosfonato puede no sólo funcionar como M6P, sino también
puede actuar para incrementar la vida media y la eficacia de
cualquier M6P añadido o endógeno por inhibición del metabolismo del
M6P por, por ejemplo, isomerasa de M6P.
El fosfanato puede administrarse a un sitio de
herida o fibrosis.
El fosfanato de M6P puede ser utilizado tanto
inmediatamente antes o inmediatamente después de la formación de la
herida/inicio. Puede ser utilizado dentro de las aproximadamente 120
horas después de la formación de la herida/inicio, aunque puede ser
preferible aplicarlo en un tiempo más corto, por ejemplo a las 120,
96, 72, 48, 24 o 12 horas después de la formación de la
herida/inicio. Por "inicio" se quiere significar el comienzo de
un trastorno fibrótico.
La eficacia del tratamiento en favorecer la
curación con una cicatrización reducida puede incrementarse de forma
significativa mediante el incremento de los niveles de M6P en el
sitio inmediatamente después de la formación de la herida cuando el
TGF-\beta_{1} complejado a LAP es liberado a
partir de las plaquetas desgranuladas. El
TGF-\beta_{1} complejado a LAP es liberado a
partir de las plaquetas desgranuladas. El
TGF-\beta_{1} complejado a LAP se encuentra
tanto libre en el fluido del tejido, unido al complejo coágulo de
fibrina/plaqueta, o es endocitosado en las células circundantes, por
ej. fibroblastos, monocitos y macrófagos, por el receptor de M6P.
Esta desgranulación y liberación de
TGF-\beta_{1} a partir de la herida inicial
tiene un número de efectos que afectan a la subsiguiente
cicatrización. En particular, el TGF-\beta_{1}
atrae los monocitos y macrófagos al sitio, lo cual a su vez libera
más TGF-\beta_{1}. Mediante la inhibición de
esta activación inicial de TGF-\beta, que es
predominantemente TGF-\beta_{1}, la relación de
factores de crecimiento fibróticos: no fibróticos en el sitio pueden
ser alterados a favor de los factores de crecimiento no fibróticos e
la curación mejorada con un efecto de cicatrización reducido.
El trabajo experimental llevado a cabo en el
tratamiento de las heridas con manosa y glucosa no fosforilada ha
dado lugar a al curación retardada en comparación con los controles.
Los compuestos galactosa-6-fosfato y
glicerol-3-fosfato no tienen ningún
efecto ni en la curación de heridas ni en la cicatrización.
La invención será además aparente a partir del
ejemplo siguiente, que muestran sólo por la vía del ejemplo, una
forma de análogo de M6P que es metabolizado a una velocidad
significativamente menor y tienen una mayor afinidad de unión al
receptor M6P que el M6P y puede ser utilizado para inhibir el
metabolismo del M6P.
En relación con las figuras,
Figura 1 muestra el M6P así como varios
fosfonatos del M6P. Las Figuras son señaladas como (a)-(f) siguiendo
de la izquierda a la derecha, y de arriba abajo;
Figura 2 muestra los métodos de síntesis de los
mismos; y
Figura 3 muestra (a) fosfonato de manosa no
isostérico; (b) fructosa-1-fosfato;
y (c) maltosa-1-fosfato.
Se valoraron las propiedades de curación de
heridas y anti-cicatrización del fosfonato de manosa
isostérico (Figura 1(b)) y del fosfonato de manosa no
isostérico (Figura 3a),
fructosa-1-fosfato (Figura 3b) y
maltosa-1-fosfato (Figura 3c) tal
como se describe a continuación.
De forma adicional, se preparó el análogo de
fosfonato del M6P de la Figura 1(b) y se realizó un ensayo de
unión al receptor con isomerasa del M6P para analizar su afinidad de
unión por el receptor M6P y también para el análisis de su vida
media. Se utilizaron los métodos estándar para obtener los
datos.
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley machos
adultos (200-250 g) utilizando partes iguales de
halotano, óxido nitroso y oxígeno. Se hicieron cuatro incisiones
gruesas completamente lineales, de 1 cm de longitud en la
profundidad del panniculus carnosus, en la piel dorsal, 1 cm desde
la línea del medio y 5 y 8 cm desde la base del fondo de la
incisión. Se dejó a las heridas sin sutura para ser curadas por
intención secundaria. Los tratamientos experimentales fueron
administrados por inyección intradérmica a los márgenes de curación
(50 \mul bajo cada margen de herida). En un momento de tiempo
seleccionado los animales fueron sacrificados por sobredosis de
cloroformo. Las heridas fueron escindidas a partir del tejido
circundante y biseccionadas. La mitad de las heridas fueron
rápidamente congeladas en OCT para criosección e immunocitoquímica y
la mitad fueron fijadas en formaldehído para ser cubiertas con cera
y sometidas a histología. Las secciones de cera fueron teñidas de
forma rutinaria con hematoxilina y eosina, rojo de picrosirius y
tricromo de Mnassons Lille, para mostrar la densidad de espesamiento
de fibra de colágeno y la orientación para permitir la valoración de
la calidad de la marca.
Los compuestos
fructosa-1-fosfato (F1P) y el
maltosa-1-fosfato (Malt1P) se
obtuvieron de Sigma Chemical Company. Se estudió un intervalo de
dosis (10 mM, 20 mM y 40 mM) para cada azúcar, con PBS (solución
salina tamponada de fosfato) como un control. Se administraron los
tratamientos a cada punto de cicatrización y cada día durante los
siete días siguientes. Se estudiaron dos animales por dosis para
cada uno de los tres puntos de tiempo (7, 40 y 80 días después de la
curación) para cada componente. Total n = 12.
El fosfonato de manosa isostérico fue sintetizado
y suministrado por la Dra. Sally Freeman, Departamento de Farmacia,
Universidad de Manchester. Se estudió un intervalo de dosis (20 mM,
10 mM, y 10 mM + 10 mM M6P), con PBS como control negativo, y 10 mM
de M6P y 20 mM de M6P como control positivo. Los tratamientos se
administraron en el momento de la curación y cada día durante los
dos días siguientes. Se estudió un animal por dosis a cada uno de
los dos puntos de tiempo (7 y 80 días después de la curación). Total
N = 4.
El fosfonato de manosa no isostérico fue
sintetizado y suministrado por la Dra. Sally Freeman, Departamento
de Farmacia, Universidad de Manchester. Se estudió una única
concentración (20 mM) de este compuesto, con PBS como un control. El
tiempo de administración varió respecto a los experimentos previos.
Los animales fueron repartidos en tres grupos y tratados en el día 0
solamente, días 0, 2 y 4, o días 0 a 7 inclusive. Se estudiaron dos
animales por régimen de tratamiento a cada uno de los tres puntos de
tiempo (3, 7 y 80 días). Total n = 18.
Además de los estudios en animales se desarrolló
un ensayo de tipo ELISA utilizando el receptor purificado M6P/IGF II
(factor II de crecimiento de tipo insulina) para determinar si estos
análogos se unían al receptor de M6P/IGF II.
El análisis histológico de curación después de 7
días mostró que ni el F1P ni el Malt1P tuvieron ningún efecto en la
curación de las heridas, en comparación con los controles de PBS. El
análisis immunocitoquímico también mostró que las heridas tratadas
parecían controles. El teñido por fibronectina fue consistente entre
los tratamientos y los controles y fueron perfiles
monocito/macrófago. El análisis histológico de curación a los 40
días no fue consistente, con una tendencia no clara. A los 80 días
después de la curación el Malt1P pareció mejorar la arquitectura
dérmica de forma muy ligera mientras que el F1P pareció reducir la
cicatrización de forma más significativa, particularmente a la mayor
dosis estudiada (40 mM).
El análisis histológico de curación después de 7
días reveló que ninguna de las heridas tratadas parecía diferente de
los controles de PBS. A los 80 días después de la curación el
análogo isostérico pareció mejorar la arquitectura dérmica cuando se
comparó con los controles, y mostró una mejoría similar in
cicatrización que los tratamientos con M6P.
El análisis histológico inicial de las heridas
tratadas con 20 mM del análogo no isostérico durante los días 0 a 7
después de la curación indican un efecto
anti-cicatrización, especialmente con el tratamiento
de 20 mM en los días 0 a 7 después de la curación.
Los resultados obtenidos de este modo indican que
a pesar de la similitud de los análogos de
manosa-6-fosfato ensayados (F1P,
Malt 1P, y análogos de fosfonato de manosa isostéricos y no
isostéricos), la mayor eficacia de los análogos de fosfonato de
manosa puede ser debida a su cumplimiento de un papel adicional o al
hecho de poseer propiedades especiales con respecto a sus
interacciones con otras moléculas.
Los resultados iniciales a partir del ensayo de
unión al receptor mostraron que el F1P se une al receptor M6P/IGF II
con una afinidad similar al M6P, mientras que el Malt1P no se une a
este receptor. Los resultados también mostraron que el análogo de la
Figura 1(b) tiene una afinidad de unión de aproximadamente 3
veces la del M6P para el sitio de unión al receptor M6P. De forma
sorprendente, los resultados también mostraron que a pesar de este
incremento significativo de la afinidad de unión y a pesar de su
similitud estructural, el análogo tuvo una vida media de
aproximadamente 1000 veces la del M6P.
Esto sugiere que otros análogos de fosfonato de
M6P pueden tener propiedades similares y por consiguiente pueden
tener un gran potencial como inhibidores de la cicatrización.
Claims (21)
1. Un fosfonato de
manosa-6-fosfato (M6P) utilizado
para favorecer la curación de heridas o trastornos fibróticos con
una reducida cicatrización.
2. Un fosfonato de M6P según la reivindicación 1,
en el que el fosfonato se selecciona de cualquiera de las moléculas
de fórmula:
o una sal de las
mismas.
3. Un fosfonato de M6P según las reivindicaciones
1 ó 2, en el que el fosfonato tiene una vida media
significativamente mayor que el M6P.
4. Un fosfonato de M6P según la reivindicación 3,
en el que el fosfonato tiene una vida media al menos aproximadamente
10 veces mayor que el M6P.
5. Un fosfonato de M6P según la reivindicación 4,
en el que el fosfonato tiene una vida media al menos aproximadamente
100 ó 1000 veces mayor que el M6P.
6. Un fosfonato de M6P según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en el que el fosfonato es metabolizado por
la isomerasa M6P a una velocidad significativamente menor que el
M6P.
7. Un fosfonato de M6P según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, en el que el fosfonato se une al sitio de
unión del receptor de la isomerasa M6P.
8. Un fosfonato de M6P según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 7, en el que el fosfonato se une al sitio de
unión del receptor M6P de la superficie de la célula.
9. Un fosfonato de M6P según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, en el que el fosfonato tiene una mayor
afinidad de unión que el M6P para un receptor M6P.
10. Un fosfanato de M6P según la reivindicación
9, en el que el fosfonato tiene una mayor afinidad que el M6P por el
sitio de unión del receptor de isomerasa del M6P.
11. Un fosfonato de M6P según las
reivindicaciones 9 ó 10, en el que el fosfonato tiene una afinidad
de unión para el receptor M6P aproximadamente 2 ó 3 veces mayor que
la del M6P.
12. Un fosfonato de M6P según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el fosfonato incrementa la
vida media del M6P en un entorno que contiene isomerasa del M6P.
13. Un fosfanato de M6P según la reivindicación
12, en el que el fosfonato es para uso en incrementar la vida media
del M6P en un entorno que contiene isomerasa del M6P.
14. Un fosfonato de M6P según las
reivindicaciones 12 ó 13, en el que el fosfonato es un inhibidor de
la rotura del M6P.
15. Un fosfonato de M6P según la reivindicación
14, en el que el fosfonato es un inhibidor del metabolismo del
M6P.
16. Un fosfonato de M6P según la reivindicación
15, en el que el fosfonato es un inhibidor de la isomerasa del
M6P.
17. Un fosfonato de M6P según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para ser utilizado conjuntamente con
una composición para favorecer la curación de heridas o trastornos
fibróticos con una cicatrización reducida.
18. Un fosfonato de M6P según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para ser utilizado conjuntamente con
una composición para favorecer la curación de heridas crónicas.
19. Un fosfonato de M6P según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para ser utilizado conjuntamente con
un soporte farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
20. El uso de un fosfonato de
manosa-6-fosfato (M6P) en la
fabricación de un medicamento para favorecer la curación de heridas
o trastornos fibróticos con una cicatrización reducida.
21. Uso según la reivindicación 20, en el que el
fosfonato es tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 19.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9516012 | 1995-08-04 | ||
| GBGB9516012.3A GB9516012D0 (en) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | Pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2243657T3 true ES2243657T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=10778773
Family Applications (2)
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