JP2008239625A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】瘢痕の減少をともなう創傷または線維性疾患の治癒の促進を目的とした医薬組成物の提供。
【解決手段】フラクトース−1−ホスフェートを有効成分として、さらに医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬組成物は、瘢痕の減少をともなう創傷、特に皮膚創傷の治癒、腱損傷の回復、挫傷の治癒、角膜創傷などの眼創傷の治癒、中枢神経系(CNS)損傷の治癒、中枢神経系に瘢痕組織が形成される状態、打撃による瘢痕組織の形成、および損傷または外科手術の結果として起こる組織の癒着(これには、腱治癒および腹部狭窄および癒着などを含めてもよい)といった創傷、または肺線維症、糸球体腎炎、肝硬変および増殖性硝子体網膜症といった線維性疾患の治癒を促進することができる。
【選択図】なし
【解決手段】フラクトース−1−ホスフェートを有効成分として、さらに医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬組成物は、瘢痕の減少をともなう創傷、特に皮膚創傷の治癒、腱損傷の回復、挫傷の治癒、角膜創傷などの眼創傷の治癒、中枢神経系(CNS)損傷の治癒、中枢神経系に瘢痕組織が形成される状態、打撃による瘢痕組織の形成、および損傷または外科手術の結果として起こる組織の癒着(これには、腱治癒および腹部狭窄および癒着などを含めてもよい)といった創傷、または肺線維症、糸球体腎炎、肝硬変および増殖性硝子体網膜症といった線維性疾患の治癒を促進することができる。
【選択図】なし
Description
本発明は、創傷または線維性疾患の治癒、特に瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するための医薬組成物に関する。
“創傷または線維性疾患”とは、結果的に瘢痕組織が形成されうる状態のいずれをも意味する。特に、皮膚創傷の治癒、腱損傷の回復、挫傷の治癒、角膜創傷などの眼創傷の治癒、中枢神経系(CNS)損傷の治癒、中枢神経系に瘢痕組織が形成される状態、打撃による瘢痕組織の形成、および損傷または外科手術の結果として起こる組織の癒着(これには、腱治癒および腹部狭窄および癒着などを含めてもよい)が包含される。線維性疾患の例としては、肺線維症、糸球体腎炎、肝硬変および増殖性硝子体網膜症が挙げられる。
“瘢痕の形成の減少”とは、非処置の創傷または線維性疾患と比較した場合の瘢痕の減少のレベルを意味する。
特に、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するための組成物が欠如している。瘢痕組織の形成は、治癒した創傷に機械的強度を与えるものではあるが、醜いものとなりえるものであり、かつ組織の機能を損なう可能性もある。
このことは、特にCNSにおける瘢痕組織が形成される創傷が該当し、該瘢痕組織は損傷を受けるかまたは再成長した神経末端を阻害し、その機能に非常に重大な影響を及ぼす。
損傷または線維性疾患の治癒を促進するための組成物は、静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍および床ずれ(褥瘡性潰瘍)(特に高齢かつ車椅子使用患者におけるもの)といったような慢性創傷の治療用組成物とともに用いることもできる。このような組成物は、創傷の治癒が遅いかまたは創傷の治癒過程がまだ開始していない患者において極めて有用である。このような組成物を用いて、創傷の治癒を“キックスタート”させ、次いで本発明組成物と組み合わせて用いることができる。したがって、慢性創傷が治癒されるのみならず、瘢痕の形成も減少して治癒されうることになる。
LTGF−β(Latent Transforming Growth Factor-β:潜伏性トランスフォーミング成長因子β)を活性化してTGF−βにすることが、治癒過程における臨界的段階である。LTGF−β(LTBP(LTGF−β結合タンパク質)に交互に結合しうる、LAP(Latency Associated Peptide:潜伏期関連ペプチド)に結合しているTGF−βからなる)は、LAPにおいて、M6P包含糖質を介して細胞表面のM6P(マンノース−6−ホスフェート)レセプターに結合する[パーチョ,M.F.ら、1988、J.Biol.Chem.,263:14211-14215;デニス,P.A.およびリフキン,D.B.、1991、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:580-584;シャー,M.ら、1992、Lancet,339:213-214;シャー,M.ら、1994、J.Cell.Sci.,107:1137-1157]。この結合が、トランスグルタミナーゼおよびプラスミノーゲン/プラスミンも関与して、LTGF−βを活性化させる。
LTGF−βがM6Pレセプターに結合するために、LAPにおいて、M6Pレセプター結合サイトに対して、M6PがM6P包含糖質と競合することによって、M6Pそれ自身が治癒過程において重要な役割を演じる。ある部位(ここで“部位”とは、創傷または線維性疾患の部位を意味する)におけるM6Pの量が増加することにより、LTGF−βがM6Pレセプターへ結合するのを阻害し(あるいは少なくとも減少させ)、線維性および非線維性TGF−βのレベルに影響を及ぼすことができる。
M6Pは極めて有用であるが、ただちに代謝されるので、創傷部位においてM6Pのレベルを増加するためにこれまでに行われた試みは、遅延性/持続性/生体適合性非炎症性デリバリーシステムの使用によって、創傷部位へM6Pの一定の供給が行われるようにすることに集中している。非炎症性/生体適合性ビヒクルにおいて遅延性放出を達成するのが難しいので、このような遅延性/持続性デリバリーシステムは、コストが高く、かつ簡便性にも劣り、生産するのが極めて困難である。
本発明者らは、驚くべきことに、M6Pの類縁体を用いることにより、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進しうることを見いだした。該類縁体は、M6Pと構造および機能的に類似しているが異なるものであり、M6Pの分解を阻害するものである。
本発明にしたがって、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するのに用いるM6P類縁体が提供される。
該類縁体は、M6Pのホスホネート類縁体またはその塩である。このような類縁体は、たとえば、図1(a)〜(f)に示す分子のいずれかまたはその塩である。驚くべきことに、M6Pのホスホネート類縁体は、M6Pイソメラーゼ結合サイトに結合しうることが見出された。この事実によって、これらの類縁体は、M6Pが結合サイトに結合するのを競合的に阻害してM6Pが分解する(すなわち、M6Pの代謝)のを競合的に阻害することになり、それゆえに、M6Pの半減期が延長される。さらに驚くべきことに、これらのM6Pのホスホネート類縁体は、その分子がM6Pと類似しており、M6Pイソメラーゼ結合サイトに結合する能力があるにもかかわらず、M6Pよりも有意に半減期が長い(すなわち、M6Pよりも有意に遅い速度で分解される)。
該類縁体は、M6Pよりも有意に長い半減期を有することができる。該類縁体は、M6Pの少なくとも約10倍という長い半減期を有することができる。たとえば、M6Pの少なくとも約100または1000倍という長い半減期を有することができる。該類縁体は、M6Pよりも有意に遅い速度でM6Pイソメラーゼによって代謝される。該類縁体は、M6Pイソメラーゼレセプター結合サイトに結合することができる。該類縁体は、細胞表面のM6Pレセプター結合サイトに結合することができる。
該類縁体は、M6Pレセプターに対して、M6Pよりも大きい結合親和性を有する。該類縁体は、M6Pイソメラーゼレセプター結合サイトに対して、M6Pよりも大きい結合親和性を有することができる。該類縁体は、M6Pレセプターに対して、M6Pの約2または3倍の結合親和性を有することができる。
図1(b)のM6Pホスホネート類縁体またはその塩は、M6Pの約1000倍の半減期を有し、M6Pイソメラーゼ結合サイトに対して、M6Pの約3倍の結合親和性を有する。
該類縁体は、M6Pイソメラーゼが存在する環境においてM6Pの半減期を延長することができる。該類縁体は、M6Pイソメラーゼが存在する環境においてM6Pの半減期を延長するのに用いることができる。
該類縁体は、ヒトまたは動物の体内において用いることができる。
該類縁体は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するのに用いることができる。
該類縁体は、M6Pの分解のインヒビターになりうる。該類縁体は、M6Pの代謝のインヒビターになりうる。該類縁体は、M6Pイソメラーゼのインヒビターになりうる。
該類縁体は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するための組成物とともに用いることができる。このような組成物は、M6Pを含むことができる。たとえば、本発明にしたがって、ある類縁体は、M6Pそれ自体とともにM6Pのホスホネート類縁体を含むことを特徴とする。
該類縁体は、慢性の創傷の治癒を促進するための組成物とともに用いることができる。
該類縁体は、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに用いることができる。
このことは、ホスホネート類縁体を創傷部位に一回投与するだけで、長期間持続する効果を与えることができ、大きな臨床上および治療上の利点が提供されることを意味する。また、このことは、現在行われている創傷部位への持続的なM6Pの投与の代わりに、M6Pのホスホネート類縁体を一回または数回投与すればよいことを意味する。
創傷部位へのM6Pの投与を減らすことにより、創傷部位の周囲の組織における浸透の影響を、M6Pの持続的投与を行う場合の浸透の影響に比べて、有意に減少することができる。
したがって、該類縁体は、M6Pと機能的に等価であり、さらになお、M6Pよりも有意に半減期が長くおよび/またはレセプター結合親和性が大きい。該類縁体は、M6Pとして機能するばかりでなく、たとえばM6PイソメラーゼなどによるM6Pの代謝を阻害することにより、外来性または内在性のM6Pのいずれの半減期および効能をも増すように作用しうる。
さらに本発明にしたがって、前述のいずれかひとつのM6Pの類縁体の使用を特徴とする瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法を提供する。
該方法は、創傷または線維症の部位にM6Pの類縁体を投与することを特徴とする。
該方法は、創傷生成/発症の直前または直後にM6Pの類縁体を使用することを特徴とする。該方法は、創傷生成/発症の約120時間以内にM6Pの類縁体を使用することを特徴とするが、創傷生成/発症後、より短い時間、たとえば、120,96,72,48,24または12時間以内に適用するのが好ましい。“発症”とは、線維性疾患の発症を意味する。
瘢痕の形成の減少をともなう治癒の促進における該処置の効能は、LAPに結合したTGF−β1が脱顆粒化している血小板から放出されるときに、創傷生成後すぐに創傷部位におけるM6Pのレベルを増加することによって有意に強化される。LAPに結合したTGF−β1は、組織液中で遊離であるか、フィブリンクロッツ/血小板複合体に結合しているか、またはM6Pレセプターによって周囲の細胞(線維芽細胞、単球およびマクロファージなど)にエンドサイトーシスされている。創傷の初期に起こる、この線維性TGF−β1の脱顆粒化および放出は、続いて起こる創傷の治癒に影響を及ぼす多くの効果を有している。特に、TGF−β1は、単球およびマクロファージを該部位に誘因し、次いで、さらにTGF−β1を放出させる。この初期のTGF−β(TGF−β1が優勢である)の活性化を阻害することにより、非線維性成長因子にとって有利となるように、部位における線維性:非線維性成長因子の比率が変更され、瘢痕の形成の減少をともなった治癒が強化される。
該方法は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法とともに用いることができる。
該方法は、慢性の創傷の治癒を促進する方法とともに用いることができる。
非ホスホリル化マンノースおよびグルコースを用いる創傷治療の実験を行うと、コントロールに比べて治癒が遅くなった。ガラクトース−6−ホスフェートおよびグリセロール−6−ホスフェートは、創傷の治癒あるいは瘢痕の形成のいずれにおいても効果はない。
本発明を後記実施例によりさらに具体的に説明するが、該実施例は、例示に過ぎず、M6Pよりも代謝速度が遅く、M6Pレセプター結合親和性が大きいM6Pの類縁体のひとつを用いて、M6P代謝を阻害することができる。
実験例
同配体マンノースホスホネート(図1(b))および非同配体マンノースホスホネート(図3(a))、フラクトース−1−ホスフェート(図3(b))およびマルトース−1−ホスフェート(図3(c))の創傷治癒および抗瘢痕形成特性を下記のとおり試験した。さらに、図1(b)のM6Pホスホネート類縁体を製造し、M6Pイソメラーゼを用いてレセプター結合アッセイを行い、M6Pレセプターに対する結合親和性を分析し、さらにその半減期も分析した。標準的方法を用いてデータを得た。
同配体マンノースホスホネート(図1(b))および非同配体マンノースホスホネート(図3(a))、フラクトース−1−ホスフェート(図3(b))およびマルトース−1−ホスフェート(図3(c))の創傷治癒および抗瘢痕形成特性を下記のとおり試験した。さらに、図1(b)のM6Pホスホネート類縁体を製造し、M6Pイソメラーゼを用いてレセプター結合アッセイを行い、M6Pレセプターに対する結合親和性を分析し、さらにその半減期も分析した。標準的方法を用いてデータを得た。
方法:
成体の雄性スプラーグドーリーラット(200〜250g)に等量部のハロタン、酸化窒素および酸素で麻酔を施した。4カ所の全厚直線切開(長さ1cmで皮筋層の深さのもの)を、背面の皮膚上に、正中線から1cmの部分および頭蓋底から5cmおよび8cmの部分で行った。創傷は、次の過程で治癒するために、縫合せずにおいた。皮内注入により、創傷の縁に実験処置物を投与した(各創傷縁あたり50μl)。選択した時点で、クロロホルムの過剰投与により、実験動物を屠殺した。周囲の組織から創傷を切り取り、2等分した。創傷の半分は、凍結薄切および免疫細胞化学用にOCT内で急速に凍結し、半分は、ワックス包埋および組織学用にホルムアルデヒド中で固定した。ワックス切片を慣例の方法により、ヘマトキシリンおよびエオシン、ピクロシリウスレッド、ならびにマッソンズ・リル・トリクロムで染色して、コラーゲン線維の厚み、密度および方向性を呈示させて、瘢痕形成の質を評価できるようにした。フラクトース−1−ホスフェート(F1P)およびマルトース−1−ホスフェート(Malt1P)は、シグマ・ケミカル・カンパニーから購入した。各糖質の投与量を変えて(10mM,20mMおよび40mM)、コントロールとしてPBS(リン酸緩衝食塩水)を用いて実験を行った。創傷生成時およびその後7日間毎日処置物を投与した。各化合物に対して、各投与ごとに3つの時点(創傷生成後7日、40日および80日の時点)で2匹の動物を用いて調べた。総n=12。
成体の雄性スプラーグドーリーラット(200〜250g)に等量部のハロタン、酸化窒素および酸素で麻酔を施した。4カ所の全厚直線切開(長さ1cmで皮筋層の深さのもの)を、背面の皮膚上に、正中線から1cmの部分および頭蓋底から5cmおよび8cmの部分で行った。創傷は、次の過程で治癒するために、縫合せずにおいた。皮内注入により、創傷の縁に実験処置物を投与した(各創傷縁あたり50μl)。選択した時点で、クロロホルムの過剰投与により、実験動物を屠殺した。周囲の組織から創傷を切り取り、2等分した。創傷の半分は、凍結薄切および免疫細胞化学用にOCT内で急速に凍結し、半分は、ワックス包埋および組織学用にホルムアルデヒド中で固定した。ワックス切片を慣例の方法により、ヘマトキシリンおよびエオシン、ピクロシリウスレッド、ならびにマッソンズ・リル・トリクロムで染色して、コラーゲン線維の厚み、密度および方向性を呈示させて、瘢痕形成の質を評価できるようにした。フラクトース−1−ホスフェート(F1P)およびマルトース−1−ホスフェート(Malt1P)は、シグマ・ケミカル・カンパニーから購入した。各糖質の投与量を変えて(10mM,20mMおよび40mM)、コントロールとしてPBS(リン酸緩衝食塩水)を用いて実験を行った。創傷生成時およびその後7日間毎日処置物を投与した。各化合物に対して、各投与ごとに3つの時点(創傷生成後7日、40日および80日の時点)で2匹の動物を用いて調べた。総n=12。
同配体マンノースホスフェートは、マンチェスター大学、薬学部のドクター・サリー・フリーマンが合成したものを入手した。投与量を変えて(10mM,20mMおよび10mM+10mMのM6P)、ネガティブコントロールとしてPBSを、ポジティブコントロールとして10mMのM6Pおよび20mMのM6Pを用いて実験を行った。創傷生成時およびその後2日間毎日処置物を投与した。各投与ごとに2つの時点(創傷生成後7日および80日の時点)で1匹の動物を用いて調べた。総n=4。
非同配体マンノースホスフェートは、マンチェスター大学、薬学部のドクター・サリー・フリーマンが合成したものを入手した。単一の投与量(20mM)で、コントロールとしてPBSを用いて実験を行った。先の実験に準じて投与回数を変化させた。実験動物を3つのグループに分け、第0日のみ、第0,2および4日間、または第0日から第7日にそれぞれ処置を行った。処置毎にそれぞれ3つの時点(3,7および80日後)で2匹の動物を用いて調べた。総n=18。
動物実験に加えて、生成M6P/IGF II(インスリン様成長因子II)レセプターを用いるELISAアッセイを行い、これらのM6Pの類縁体がM6P/IGF IIレセプターに結合するかどうかを審査した。
結果:
フラクトース−1−ホスフェートおよびマルトース−1−ホスフェート
創傷生成後第7日目には、組織学的分析では、F1PおよびMalt1Pのいずれにも、PBSコントロールと比較して、どのような創傷治癒効果もみられないことが示された。免疫細胞化学分析でもまた、治療された創傷がコントロールと同程度であることが示された。フィブロネクチンに対する染色は、単球/マクロファージプロフィールと同様に、処置物およびコントロールの間で一致した。創傷生成後第40日目には、組織学的分析では、明瞭な傾向もなく、一貫性はなかった。創傷生成後第80日目には、Malt1Pは皮膚構造をごくわずかに改善するのみであるが、一方、F1Pは、特に高濃度(40mM)の投与において、より優位に瘢痕の形成を減少していることが見られた。
フラクトース−1−ホスフェートおよびマルトース−1−ホスフェート
創傷生成後第7日目には、組織学的分析では、F1PおよびMalt1Pのいずれにも、PBSコントロールと比較して、どのような創傷治癒効果もみられないことが示された。免疫細胞化学分析でもまた、治療された創傷がコントロールと同程度であることが示された。フィブロネクチンに対する染色は、単球/マクロファージプロフィールと同様に、処置物およびコントロールの間で一致した。創傷生成後第40日目には、組織学的分析では、明瞭な傾向もなく、一貫性はなかった。創傷生成後第80日目には、Malt1Pは皮膚構造をごくわずかに改善するのみであるが、一方、F1Pは、特に高濃度(40mM)の投与において、より優位に瘢痕の形成を減少していることが見られた。
同配体マンノースホスホネート
創傷生成後第7日目には、組織学的分析では、処置された創傷のいずれもがPBSコントロールと変わらないことが示された。創傷生成後第80日目には、同配体類縁体が、コントロールと比較して、皮膚の構造を改善していることがみられ、M6P処置と類似した瘢痕形成における改善がみられた。
創傷生成後第7日目には、組織学的分析では、処置された創傷のいずれもがPBSコントロールと変わらないことが示された。創傷生成後第80日目には、同配体類縁体が、コントロールと比較して、皮膚の構造を改善していることがみられ、M6P処置と類似した瘢痕形成における改善がみられた。
非同配体マンノースホスホネート
20mMの非同配体類縁体で第0日から第7日まで処置した創傷の初期の組織学的分析では、抗瘢痕形成効果があることが示される。特に20mMで第0日から第7日まで処置した場合。
20mMの非同配体類縁体で第0日から第7日まで処置した創傷の初期の組織学的分析では、抗瘢痕形成効果があることが示される。特に20mMで第0日から第7日まで処置した場合。
これまでに得られた結果から、試験されたマンノース−6−ホスフェート類縁体(F1P、Malt1Pおよび同配体ならびに非同配体マンノースホスフェート類縁体)の類似性にもかかわらず、マンノースホスフェートがより大きな効能を有するのは、他の分子との相互作用に関する、それらの果す別の役割または特別の特性によるものであることがわかる。
レセプター結合アッセイ
レセプター結合アッセイの初期の結果から、F1Pは、M6Pと類似した親和性においてM6P/IGF IIレセプターに結合するが、一方、Malt1Pは、このレセプターに結合しないことが示された。該結果から、図1(b)の類縁体が、M6Pレセプター結合サイトに対してM6Pの約3倍の結合親和性を有することも示された。驚くべきことに、該結果から、この有意に増加した結合親和性およびそのM6Pに対する構造的類似性にもかかわらず、該類縁体の半減期が、M6Pの約1000倍であることも示された。
レセプター結合アッセイの初期の結果から、F1Pは、M6Pと類似した親和性においてM6P/IGF IIレセプターに結合するが、一方、Malt1Pは、このレセプターに結合しないことが示された。該結果から、図1(b)の類縁体が、M6Pレセプター結合サイトに対してM6Pの約3倍の結合親和性を有することも示された。驚くべきことに、該結果から、この有意に増加した結合親和性およびそのM6Pに対する構造的類似性にもかかわらず、該類縁体の半減期が、M6Pの約1000倍であることも示された。
この現象は、M6Pの他の類縁体、特にM6Pの他のホスホネート類縁体が、同様の特性を有することが可能であり、したがって、瘢痕の形成のインヒビターとして非常に強力でありうることを示唆している。
Claims (8)
- 慢性の創傷の治癒を促進するための組成物とともに用いる請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに用いる請求項1またはに記載の医薬組成物。
- 創傷生成/線維性疾患の発症の直前または直後のいずれかに投与するために製剤された請求項1に記載の医薬組成物。
- 創傷生成/線維性疾患の発症後約120時間以内投与するために製剤された請求項1に記載の医薬組成物。
- フラクトース−1−ホスフェートが、創傷生成/線維性疾患の発症の直前または直後のいずれかに投与するために製剤された請求項6に記載の使用。
- フラクトース−1−ホスフェートが、創傷生成/線維性疾患の発症後約120時間以内投与するために製剤された請求項6に記載の使用。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9516012.3A GB9516012D0 (en) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | Pharmaceutical composition |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9508206A Division JPH11510179A (ja) | 1995-08-04 | 1996-07-31 | 医薬組成物 |
Publications (1)
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