ES2242642T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos de aril-piridinilo. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de compuestos de aril-piridinilo.

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ES2242642T3 ES00969824T ES00969824T ES2242642T3 ES 2242642 T3 ES2242642 T3 ES 2242642T3 ES 00969824 T ES00969824 T ES 00969824T ES 00969824 T ES00969824 T ES 00969824T ES 2242642 T3 ES2242642 T3 ES 2242642T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de 4-(2¿- piridil)benzaldehído en el que: (a) un haluro de arilmagnesio de fórmula: en la que X1 representa Cl, Br o I; R1 y R2, que son iguales o diferentes entre sí, representan alquilos C1-C6 lineales o ramificados o, alternativamente; R1 y R2 juntos representan un único grupo alquileno C1-C6 lineal o ramificado; se hace reaccionar con una halopiridina de fórmula: en la que X2 representa Cl, Br o I, en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cinc y una cantidad catalítica de paladio, siendo la relación molar del paladio a la halopiridina de fórmula 2 inferior a 1:1000; y (b) el compuesto intermedio obtenido de esta manera se transforma al compuesto deseado convirtiendo el grupo acetal a un grupo carbonilo.

Description

Procedimiento para la preparación de compuestos de aril-piridinilo.
Compuestos
Las arilpiridinas generalmente se usan en síntesis orgánica como compuestos intermedios para la preparación de diversos tipos de compuestos; de estos, el 4-(2'-piridil)benzaldehído es un compuesto intermedio útil en la preparación de fármacos antivíricos y, en particular, de inhibidores de la proteasa del VIH, tales como, por ejemplo, los derivados heterocíclicos del azahexano descritos en la solicitud de patente internacional WO 97/40029, que se incorpora en el presente documento por referencia; entre los fármacos antivíricos referidos, uno de particular interés es, por ejemplo, aquel indicado por la abreviatura BMS-232632 en Drugs of the Future 1999, 24(4):375, cuya fórmula estructural se da a continuación:
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Las arilpiridinas se pueden preparar por reacciones de acoplamiento cruzado arilo-arilo (Lohse y colaboradores; Synlett. 1999, Vol. 1; 45-48. Minato y colaboradores, Tetrahedron Letters, Vol. 22, Nº 52, págs. 5319-5322, 1981. Ei-ichi Negishi y colaboradores, Heterocycles 1982, Vol. 18; 117-122), o reacciones de acoplamiento entre dos compuestos arilo según el esquema dado a continuación:
ArMeX + PyY \rightarrow ArPy + MeXY
en el que:
Ar representa un compuesto arilo y Py representa un compuesto de piridina; Me representa un metal seleccionado entre Mg, Zn y Sn, y X representa Br, Cl, I; o alternativamente, Me y X, juntos, representan B(OH)_{2} o BR_{2} (en la que R es un grupo alquilo); Y representa Br, Cl o I.
En particular, el 4-(2'-piridil)benzaldehído normalmente se prepara partiendo de 4-bromobenzaldehído y 2-bromopiridina (Bold y colaboradores; J. Med. Chem. 1998, 41, 3387 y el documento WO 97/40029), según el esquema dado en la Figura 1.
Figura 1
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El procedimiento prevé la conversión del 4-bromobenzaldehído al acetal correspondiente y a continuación al reactivo de Grignard BrMgC_{6}H_{4}CH(OR)_{2} (compuesto 1). A continuación, el reactivo de Grignard se hace reaccionar con 2-bromopiridina (compuesto 2) en presencia de NiCl_{2} y 1,3-bis(difenilfosfina)propano (Inorg. Chem. 1966, 1968) para dar, después de la conversión del grupo acetal al grupo aldehído, 4-(2'-piridil)benzaldehído (compuesto 3) por tratamiento en un medio acuoso ácido.
No obstante, ese método presenta desventajas de importancia considerable, tal como el uso de un catalizador carcinogénico y tóxico como es la sal de níquel y, sobre todo, la mala reproducibilidad, la cual es mayor cuanto menor es la cantidad de catalizador empleada.
El objeto del estudio que tiene como resultado la presente invención fue, por tanto, encontrar un procedimiento de acoplamiento cruzado arilo-arilo nuevo y fiable basado en el uso de metales que son distintos del níquel y capaces de conducir a la formación de arilpiridinas, y en particular al 4-(2'-piridil)benzaldehído, con rendimientos reproducibles e industrialmente satisfactorios, incluso en presencia de cantidades muy pequeñas de catalizador.
Ahora se ha encontrado que se puede usar una sal de cinc en una cantidad catalítica y en combinación con paladio para catalizar eficazmente la formación de arilpiridinas mediante reacciones de acoplamiento cruzado arilo-arilo. En particular, como se observará de aquí en lo sucesivo, se ha encontrado que la sal de cinc en combinación con paladio cataliza las reacciones para la síntesis de arilpiridinas con rendimientos óptimos, un alto nivel de productividad y, sobre todo, con un alto grado de propensión catalítica según el esquema general dado a continuación
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en el que A y B, que son iguales o diferentes entre sí, representan H; un alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; un grupo acetal opcionalmente sustituido; un arilo o un bencilo, que están opcionalmente sustituidos por grupos que no interfieren con la reacción de Grignard; y X_{1} y X_{2}, que son iguales o diferentes entre sí, representan Cl, Br o I.
La materia objeto de la presente invención es particularmente interesante considerando que las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio y mediadas por sales de cinc ya han sido descritas en SYNTHESIS, junio de 1998, 829-831, por Jetter y colaboradores. No obstante, en ese artículo la sal de cinc se usó en cantidades de 2 equivalentes aproximadamente, con rendimientos finales del 70-80%; incrementando la concentración de la sal de cinc hasta 3 equivalentes fue posible obtener un incremento sustancial en el rendimiento que, no obstante, cayó al 40% cuando sólo se uso un equivalente de la sal de cinc.
Con la presente invención, no obstante, se ha encontrado sorprendentemente que el uso de una cantidad catalítica de la sal de cinc en presencia de una cantidad catalítica de paladio conduce a la formación de arilpiridinas con rendimientos que abarcan entre el 84 y el 99,5%, dependiendo de las condiciones, y también a una reducción sustancial en la cantidad de catalizador; en conexión con esto, entre otras cosas, también se observó que, en presencia de una cantidad catalítica de la sal de cinc, el paladio se puede usar en una cantidad de hasta un mol por cada 10.000 moles del producto de arilpiridinas, que indudablemente es sorprendente considerando que, en el documento WO 97/40029 ya mencionado, la propensión catalítica fue de 0,6 moles de níquel por 100 moles de bromopiridina aproximadamente. Es importante recordar que el coste extremadamente alto del paladio hace su uso económicamente desventajoso en procesos industriales si se emplea en relaciones molares respecto al sustrato de entre 1:20 a 1:200.
En este sentido, nótese que el uso de cantidades catalíticas de sales de cinc en combinación con catalizadores basados en níquel o paladio ya ha sido descrito por Miller y Farell en Tetrahedron Letters, Vol. 39, 1998, 7275-7278, en la patente de Estados Unidos US 5.922.898 correspondiente. No obstante, aquellos documentos describen un procedimiento que permiten el acoplamiento de compuestos de Grignard con haluros de arilo que contienen grupos reactivos con los compuestos de Grignard, tales como, por ejemplo, ésteres, cetonas y nitrilos; la presencia de la sal de cinc como co-catalizador en este caso hace posible evitar la protección y desprotección de los grupos reactivos con los compuestos de Grignard. En los documentos en cuestión, la relación de catalizador (Pd o Ni) al haluro de arilo normalmente es de 1:20 aproximadamente y, en cualquier caso, nunca es inferior a 1:100; aquellos documentos también proporcionan ejemplos que demuestran un alto grado de inhibición de la reacción de acoplamiento en presencia de una relación molar de 1:1 entre el reactivo de arilmagnesio y el ZnCl_{2}. Los rendimientos bastante altos también están promovidos por la presencia de grupos atractores de electrones en los haluros de arilo, que incrementan su reactividad en las reacciones de acoplamiento cruzado arilo-arilo (V. V. Grushin, H. Alper Chem. Rev., 1994, 94, 1047-1062).
En contraste, la materia objeto de la presente invención está representada por un procedimiento para la preparación de arilpiridinas en el cual se hace reaccionar un haluro de arilmagnesio con una halopiridina en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cinc y una cantidad catalítica de paladio, en el que la relación molar del paladio a la halopiridina es inferior a 1:100 y, normalmente, inferior a 1:1000.
Para evitar cualquier reacción secundaria no deseada, el haluro de arilmagnesio y la halopiridina no deberían contener otros sustituyentes capaces de interferir con la reacción de Grignard o, si están presentes dichos sustituyentes, deberían estar en una forma convenientemente protegida; cualquier grupo carbonilo se puede proteger, por ejemplo, convirtiéndolo de antemano a los acetales correspondientes.
El procedimiento según la presente invención se puede representar así en el siguiente esquema,
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en el que: R_{1}, R_{2} y R_{3}, que son iguales o diferentes los unos de los otros, representan H; un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; un arilo, preferentemente fenilo, opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; o, alternativamente, R_{1} y R_{2} representan un grupo acetal opcionalmente cíclico; y X_{1} y X_{2}, que son iguales o diferentes entre sí, representan Cl, Br o I.
En su forma de realización más preferida, el procedimiento consiste en (a) la reacción de un haluro de arilmagnesio de fórmula:
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en la que X_{1} representa Cl, Br o I; R_{1} y R_{2}, que son iguales o diferentes los unos de los otros, representan alquilos C_{1}-C_{6} lineales o ramificados, preferentemente metilos, o, alternativamente; R_{1} y R_{2} juntos representan un único grupo alquileno o alquilo C_{1}-C_{8}; R_{3} representa hidrógeno o un radical alquileno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, con una halopiridina de fórmula:
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en la que X_{2} representa Cl, Br o I, en presencia de una cantidad catalítica de paladio y una cantidad catalítica de una sal de cinc, respecto a la cual el compuesto 1 preferentemente se usa en deficiencia dinámica (y siendo la relación molar del paladio al producto de arilpiridina inferior a 1:100 y, preferentemente, inferior a 1:1000); y (b) la transformación del compuesto intermedio obtenido de esta manera al compuesto deseado convirtiendo el grupo acetal a un grupo carbonilo. En particular, está representado por un procedimiento para la preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído en el que: (a) un haluro de arilmagnesio de fórmula:
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en la que X_{1}, R_{1} y R_{2} tienen los significados dados anteriormente, se hace reaccionar con una halopiridina de fórmula:
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en la que X_{2} tiene los significados dados anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de paladio y una cantidad catalítica de una sal de cinc, respecto a la cual el compuesto 1 se usa en deficiencia dinámica (manteniendo relaciones molares de los compuestos 1bis a 2bis dentro de los límites indicados anteriormente); y (b) el compuesto intermedio obtenido de esta manera de fórmula:
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se transforma al 4-(2'-piridil)benzaldehído convirtiendo el grupo acetal a un grupo carbonilo.
Para los propósitos de la presente invención, la expresión "cantidad catalítica" de la sal de cinc significa entre 1 y 50 moles de cinc, preferentemente entre 5 y 35 moles, por 100 moles de halopiridina; la expresión "cantidad catalítica" de paladio, no obstante, significa entre 0,01 y 1 mol de paladio, preferentemente entre 0,05 y 0,1 mol, por 100 moles de halopiridina; la expresión "el compuesto de Grignard se usa en deficiencia dinámica respecto a la sal de cinc" significa que el haluro de arilmagnesio se añade gota a gota a una disolución que contiene la halopiridina, el paladio y la sal de cinc. Finalmente, el término "propensión catalítica" significa la relación molar de catalizador a la halopiridina; debido al hecho de que el procedimiento según la presente invención da como resultado la conversión casi cuantitativa de la halopiridina al producto de arilpiridina, la "propensión catalítica" en la práctica coincide con la relación molar de catalizador al producto de arilpiridina.
En cualquiera de ellas de su versión general y su versión preferida o su versión más preferida, la relación molar del paladio a la halopiridina normalmente está entre 1:3000 y 1:1000, preferentemente 1:2000 aproximadamente; la halopiridina normalmente se usa en cantidades entre 0,5 y 1,5 moles, preferentemente entre 0,8 y 1,2 moles, por mol de haluro de arilmagnesio.
Para que la reacción de acoplamiento tenga lugar con altos rendimientos y un alto grado de selectividad en presencia de una cantidad mínima de catalizador, se debe evitar que el reactivo de Grignard se acumule en el medio de reacción, y así debe estar en deficiencia dinámica respecto a la sal de cinc; la cantidad de co-catalizador (sales de Zn) necesaria depende de la regularidad y de la velocidad de adición del compuesto de Grignard: se ha encontrado que es satisfactoria una relación de 1:50 a 1:10 de sales de Zn a la halopiridina.
La sal de cinc generalmente se selecciona entre cloruro de cinc (ZnCl_{2}), bromuro de cinc (ZnBr_{2}) y acetato de cinc [Zn(OAc)_{2}]. No obstante, el paladio se usa principalmente en forma de tetraquistrifenilfosfina de paladio [Pd(PPh_{3})_{4}] o sales de paladio, generalmente acetatos o cloruros, y fosfinas. Las fosfinas que se pueden usar para este propósito son muy conocidas en la técnica; es preferible usar fosfinas no sustituidas, tales como trifenilfosfina, o alternativamente, fosfinas sustituidas, tales como tolilfosfinas. La relación de paladio a las fosfinas normalmente es de un mol de sal de paladio por 3-5 moles de fosfinas. Esta reacción también se puede llevar a cabo en presencia de ligandos bidentados, tales como, por ejemplo, fosfinas bidentadas, tales como 1,3-bis(difenilfosfina)propano (dppp) o 1,4-bis(difenilfosfina)butano (dppb); el uso de esos ligandos, en combinación con paladio y la sal de cinc, hace posible obtener rendimientos molares superiores al 97% (calculado respecto a la halopiridina) y una propensión catalítica superior a 2000, usando tanto bromopiridinas como las cloropiridinas más económicas y normalmente menos reactivas.
La reacción de acoplamiento generalmente se lleva a cabo a una temperatura de 25-85ºC, preferentemente a 25-50ºC, en un disolvente orgánico aprótico que no reacciona con el compuesto de Grignard, preferentemente en tetrahidrofurano y/o tolueno.
En una forma de realización más preferida de la invención la eliminación del grupo acetal se realiza por hidrólisis ácida; es decir, la etapa (b) normalmente se lleva a cabo tratando el compuesto intermedio (por ejemplo 3bis) con una disolución acuosa ácida; esta etapa preferentemente se lleva a cabo añadiendo una disolución de HCl acuoso directamente a la disolución orgánica obtenida en la etapa (a) y manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC.
También se observa que, cuando se obtiene el grupo acetal del compuesto 1 haciendo reaccionar el grupo carbonilo correspondiente con un diol C_{1}-C_{8} (preferentemente con 1,3-propanodiol, 1,2-butanodiol, 1,4-butanodiol o 2,2-dimetil-1,3-propanodiol), la reacción prosigue sin la aparición de reacciones secundarias o, en cualquier caso, reduciéndose al mínimo la formación de productos secundarios no deseados. Un objeto adicional de la presente invención por tanto está representado por un compuesto de fórmula general
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y, preferentemente, por un compuesto de fórmula
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en las que R representa exactamente un radical alquenilo o alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado; los radicales preferidos son: 1,3-propilo, 1,2-butilo, 1,4-butenilo o 2,2-dimetil-1,3-propilo.
Finalmente, como se observará en los Ejemplos, el 4-(2'-piridil)benzaldehído se puede usar para la preparación de N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(2-piridil)-bencil]-hidracina y N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(2-piridil)-fenil]metiliden}-hidrazona, que son compuestos intermedios más avanzados que también se pueden usar en la síntesis de los inhibidores de la proteasa del VIH descritos anteriormente; por tanto, mediante los procedimientos para la síntesis de estos compuestos que comprenden un procedimiento para la preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído según la presente invención se representan objetos adicionales de la invención.
En conclusión, el procedimiento según la presente invención permite la síntesis de arilpiridinas, y en particular de 4-(2'-piridil)benzaldehído, con rendimientos particularmente altos, reproducibles e industrialmente satisfactorios; con un alto nivel de productividad, con un uso de paladio sustancialmente inferior comparado con aquel descrito en la técnica anterior para reacciones similares, que es particularmente importante desde el punto de vista de la naturaleza económica del procedimiento, dado el coste extremadamente alto del paladio; sin la presencia de grupos atractores de electrones sobre los haluros de arilo. Estos y otros aspectos de la invención se aclararán con los siguientes Ejemplos que se deben considerar como ilustraciones no limitantes.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del reactivo de Grignard de dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído
Mientras se regulaba la temperatura entre 30 y 35ºC, se añadió yodo (0,2 g) y a continuación, durante un periodo de una hora aproximadamente, una disolución de dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (93 g, 0,394 mol) en tetrahidrofurano (80 g) a una suspensión de magnesio (9,6 g, 0,394 mol) en tetrahidrofurano (68 g) mantenida a 30ºC con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 35ºC con agitación durante una hora. Se añadió tolueno (88 g) a la mezcla de reacción.
Reacción de acoplamiento: preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió cloruro de cinc anhidro (13,6 g, 0,1 mol) y a continuación 2-bromopiridina (52,8 g, 0,334 mol), con agitación en atmósfera inerte, a una disolución compuesta por tolueno (156 g) y tetrahidrofurano (132 g). Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,204 g, 0,178 mmol) y a continuación, durante un periodo de dos horas, la disolución de Grignard a la suspensión mantenida a 50ºC con agitación y en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 30 minutos aproximadamente y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se añadió una disolución compuesta por agua (300 g) y ácido clorhídrico al 30% (70 g) a la mezcla de reacción durante un periodo de 30 minutos aproximadamente. La mezcla se mantuvo en agitación a 25-30ºC durante una hora y a continuación se separaron las fases. Se añadió amoniaco al 30% a la fase acuosa hasta un pH de 8, y a continuación se añadió tolueno (90 g). Las fases se separaron, la fase orgánica se evaporó en vacío para dar un residuo compuesto por 4-(2'-piridil)benzaldehído (61,1 g, 0,334 mol; rendimiento respecto a los moles de 2-bromopiridina añadida: 100%; ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1876).
IR: 1695,7 cm^{-1} (elongación del C=O del aldehído); P.F.: 52-53ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): ppm 10,2 (1H, s); 8,8 (1H, dt, J = 4,8 Hz, J = 1,4 Hz); 8,25 (2H, parte B de un sistema AB, J = 7,0 Hz); 8,15 (2H, parte A de un sistema AB, J = 7,0 Hz); 7,8 (2H, sistema AB, J = 8,6 Hz, J = 1,4 Hz); 7,35 (1H, m).
El producto se identificó por comparación con una muestra auténtica preparada según el Ejemplo 37b descrito en la patente WO 97/40029.
Ejemplo comparativo 2
Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 1 sin la adición de la cantidad catalítica de cloruro de cinc. El rendimiento en moles de 4-(2'-piridil)benzaldehído respecto a la 2-bromopiridina añadida fue del 1%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 18.
Ejemplo 3 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 1 usando acetato de paladio (0,040 g, 0,178 mmol) y trifenilfosfina (0,186 g, 0,712 mmol) en lugar de tetraquistrifenilfosfina de paladio. El rendimiento en moles de 4-(2'-piridil)benzaldehído respecto a la 2-bromopiridina añadida fue del 91%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1707.
Ejemplo 4 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 1 usando acetato de paladio (0,04 g, 0,178 mmol) y trifenilfosfina (0,186 g, 0,712 mmol) en lugar de tetraquistrifenilfosfina de paladio y una cantidad diferente de cloruro de cinc anhidro (18,2 g, 0,133 mol). El rendimiento en moles de 4-(2'-piridil)benzaldehído respecto a la 2-bromopiridina añadida fue del 88%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1650.
Ejemplo 5 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 1 usando una cantidad diferente de cloruro de cinc anhidro (2,28 g, 0,0167 mol). El rendimiento en moles de 4-(2'-piridil)benzaldehído respecto a la 2-bromopiridina añadida fue del 93%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1744.
Ejemplo 6 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 1 usando bromuro de cinc anhidro (22,5 g, 0,10 mol) en lugar de cloruro de cinc. El rendimiento en moles de 4-(2'-piridil)benzaldehído respecto a la 2-bromopiridina añadida fue del 93%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1744.
Ejemplo 7 Preparación de 2-(4'-bromofenil)5,5-dimetil-1,3-dioxano
Se mantuvo en agitación una mezcla compuesta por 4-bromobenzaldehído (100 g, 0,54 mol), tolueno (300 ml), ácido p-toluensulfónico monohidratado (2,79 g, 0,0162 mol) y 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (84 g, 0,81 mol) a 125ºC durante 4 horas mientras se eliminaba el agua por destilación azeotrópica usando un matraz Florentine.
Se añadió una disolución de metóxido sódico en metanol al 30% (5,8 g, 0,0324 mol) a la mezcla de reacción enfriada a 30ºC. Todo se enfrió a 25ºC y se lavó con agua (2 x 100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se redujo a un residuo. Se añadió heptano (137 ml) al residuo seco y todo se calentó a 40ºC hasta que se completó la disolución. Todo se enfrió a 10ºC para dar una suspensión. Después de la filtración y la evaporación del disolvente en vacío, se obtuvo un residuo que estaba compuesto por 2-(4'-bromofenil)5,5-dimetil-1,3-dioxano (91 g, 0,335 mol, 62%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), ppm 0,8 (3H, s); 1,3 (3H, s); 3,65 (2H, parte A de un sistema AB, J = 10,6 Hz); 3,8 (2H, parte B de un sistema AB, J = 10,6 Hz); 5,4 (1H, s); 7,4 (2H, parte A de un sistema AB, J = 8,4 Hz); 7,5 (2H, parte B de un sistema AB, J = 8,4 Hz).
Preparación del reactivo de Grignard del 2-(4'-bromofenil)5,5-dimetil-1,3-dioxano
Mientras se regulaba la temperatura entre 30 y 35ºC, se añadió yodo (0,05 g) y a continuación, durante un periodo de una hora aproximadamente, una disolución de 2-(4'-bromofenil)5,5-dimetil-1,3-dioxano (26,7 g, 0,098 mol) en tetrahidrofurano (20 g) a una suspensión de magnesio (2,4 g, 0,0985 mol) en tetrahidrofurano (17 g) mantenida a 30ºC con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 35ºC con agitación durante una hora. Se añadió tolueno (22 g) a la mezcla de reacción.
Reacción de acoplamiento: preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió cloruro de cinc anhidro (3,4 g, 0,025 mol) y a continuación 2-bromopiridina (13,2 g, 0,0835 mol), con agitación en atmósfera inerte, a una disolución compuesta por tolueno (39 g) y tetrahidrofurano (33 g).
Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,051 g, 0,0442 mmol) y a continuación, durante un periodo de 2 horas aproximadamente, la disolución de Grignard a una suspensión mantenida a 50ºC con agitación y en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 30 minutos aproximadamente y a continuación se enfrió a 25ºC. Se obtuvo 2-(4'-bromofenil)5,5-dimetil-1,3-dioxano con un rendimiento del 84% en moles respecto a la 2-bromopiridina añadida. La hidrólisis ácida dio como resultado la formación de 4-(2'-piridil)benzaldehído con un rendimiento casi cuantitativo, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1889.
Ejemplo comparativo 8
Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 7 sin la adición de la cantidad catalítica de cloruro de cinc. El rendimiento en moles de 4-(2'-piridil)benzaldehído respecto a la 2-bromopiridina añadida fue del 2%, ciclos de reacción del catalizador (Pd)
37.
Ejemplo 9 Preparación del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído
Se añadió una lasca de yodo (50 mg) y dimetilacetal del p-bromobenzaldehído (6,8 g, 98%, 0,029 mol) a una suspensión de limaduras de magnesio (7,0 g, 0,287 mol) en tetrahidrofurano (109 g) mantenida a 30ºC con agitación en atmósfera inerte: después de unos pocos minutos, se desencadenó la reacción y la temperatura interna alcanzó los 35ºC. Al final de la reacción exotérmica, se añadió una disolución de dimetilacetal del p-bromobenzaldehído (62,4 g, 98%, 0,262 mol) en tetrahidrofurano (64,3 g) durante un periodo de 1,5 horas mientras se regulaba temperatura entre 30 y 35ºC. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 30ºC durante una hora.
Reacción de acoplamiento: preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió 2-bromopiridina (38,92 g, 0,246 mol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,135 g, 0,117 mmol) a una mezcla de ZnCl_{2} (3,08 g, 0,0226 mol) en tetrahidrofurano (59,6 g) mantenida a 50ºC con agitación en atmósfera inerte. La disolución de Grignard (249,5 g de disolución, igual a 0,291 mol) se añadió gota a gota durante un total de 3 horas a la suspensión resultante, que aún se mantenía a 50ºC con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 18ºC.
Se añadió una disolución compuesta por agua (126 g) y ácido clorhídrico al 30% (40 g) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 35ºC. Después de 30 minutos de agitación a 25ºC, se añadió tolueno (44 g) y se separaron las fases. Se añadió tolueno (87 g) y amoniaco al 30% (42 g) a la fase acuosa, y las fases se separaron para dar, como fase orgánica, una disolución de 4-(2'-piridil)benzaldehído (210,8 g, valor en HPLC del 20,6%, igual a 43,42 g, 0,237 mol; rendimiento en moles respecto a la 2-bromopiridina añadida: 96,4%, ciclos de reacción del catalizador (Pd): 2028).
Ejemplo 10 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 9 usando una cantidad diferente de ZnCl_{2} (0,1 g, 0,73 mmol), para dar un rendimiento molar de 4-(2'-piridil)benzaldehído respecto a la 2-bromopiridina añadida del 81,2%, y ciclos de reacción del catalizador (Pd) igual a 1700.
Ejemplo comparativo 11
Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (51,4 g de disolución, igual a 0,060 mol), preparada análogamente al Ejemplo 9, se añadió gota a gota durante un total de 3 horas a una disolución de 2-bromopiridina (8,04 g, 0,0509 mol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,29 g, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (24 g) mantenida a 50ºC con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante una hora y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se obtuvo un rendimiento de la disolución de 4-(2'-piridil)benzaldehído del 3,8% respecto a la 2-bromopiridina añadida, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 76.
Ejemplo 12 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió 2-bromopiridina (8,07 g, 0,051 mol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,032 g, 0,028 mmol) y a continuación, durante un total de 3 horas, una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (50 g de disolución, igual a 0,058 mol), preparada análogamente al Ejemplo 9, a una mezcla de ZnCl_{2} (7,12 g, 0,052 mol) en tetrahidrofurano (24,2 g) mantenida a 50ºC con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante una hora y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se añadió una disolución compuesta por agua (30 g) y ácido clorhídrico al 30% (9 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se mantuvo en agitación durante 2 horas a 25ºC. Se evaporó una porción del disolvente (30 g) en vacío y se reemplazó por una cantidad igual de tolueno y a continuación se separaron las fases. Se añadió tolueno (30 g) y amoniaco al 30% (14 g) a la fase acuosa. Las fases se separaron para dar una disolución de 4-(2'-piridil)benzaldehído (53,74 g, valor en HPLC del 16,66%, igual a 8,95 g, 0,0489 mol; rendimiento en moles respecto a la 2-bromopiridina añadida: 96%, ciclos de reacción del catalizador (Pd): 1920).
Ejemplo 13 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (63 g de disolución, que contiene 0,074 mol), preparada análogamente al Ejemplo 9, gota a gota durante un total de 6 horas a una disolución de 2-bromopiridina (7,95 g, 0,050 mol), ZnCl_{2} (0,0071 g, 0,052 mmol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,032 g, 0,028 mmol) en tetrahidrofurano (23,6 g) mantenida a 50ºC con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se añadió una disolución compuesta por agua (28 g) y ácido clorhídrico al 30% (9 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se mantuvo en agitación durante 2 horas a 25ºC. Se evaporó 30 g del disolvente en vacío y se reemplazó por una cantidad igual de tolueno y a continuación se separaron las fases. Se añadió tolueno (30 g) y amoniaco al 30% (12 g) a la fase acuosa. Después de filtrar el sólido de la interfase sobre un panel de Celite y lavar el panel con tolueno, las fases se separaron para dar una disolución de 4-(2'-piridil)benzaldehído (73,53 g, valor en HPLC del 11,1%, igual a 8,16 g, 0,0446 mol; rendimiento en moles respecto a la 2-bromopiridina añadida: 89%, ciclos de reacción del catalizador (Pd): 1620; ciclos de reacción del Zn: 890).
Ejemplo 14 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió 2-bromopiridina (7,90 g, 0,050 mol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,029 g, 0,025 mmol) y a continuación, a una temperatura de 70ºC y durante un total de 3 horas, una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (53 g de disolución, que contiene 0,062 mol), preparada análogamente al Ejemplo 9, a una mezcla de ZnCl_{2} (0,72 g, 0,0053 mol) en tetrahidrofurano (12,4 g) mantenida con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 70ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se añadió una disolución compuesta por agua (28 g) y ácido clorhídrico al 30% (10 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se mantuvo en agitación durante 2 horas a 25ºC. Se añadió tolueno (30 g) y amoniaco al 30% (9,7 g) y las fases se separaron para dar una disolución de 4-(2'-piridil)benzaldehído (53,5 g, valor en HPLC del 17%, igual a 9,09 g, 0,049 mol; rendimiento en moles respecto a la 2-bromopiridina añadida: 99%, ciclos de reacción del catalizador (Pd): 1960).
Ejemplo 15 Preparación del reactivo de Grignard
Mientras se regulaba la temperatura entre 30 y 35ºC, se añadió yodo (0,05 g) y a continuación, durante un periodo de 1 hora aproximadamente, una disolución de para-bromotolueno (16,9 g, 0,0985 mol) en tetrahidrofurano (20 g) a una suspensión de magnesio (2,4 g, 0,0985 mol) en tetrahidrofurano (17 g) mantenida a 30ºC con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 35ºC con agitación durante 1 hora. Se añadió tolueno (22 g) a la mezcla de reacción.
Reacción de acoplamiento: preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió cloruro de cinc anhidro (3,4 g, 0,025 mol) y a continuación 2-bromopiridina (13,2 g, 0,0835 mol), con agitación en atmósfera inerte, a una disolución compuesta por tolueno (39 g) y tetrahidrofurano (33 g).
Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,051 g, 0,0442 mmol) y a continuación, durante un periodo de 2 horas aproximadamente, la disolución de Grignard a una suspensión mantenida a 50ºC con agitación y en atmósfera inerte.
La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 30 minutos aproximadamente y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se añadió una disolución compuesta por agua (75 g) y ácido clorhídrico al 30% (17,5 g) a la mezcla de reacción durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se mantuvo en agitación a 25-30ºC durante 1 hora y a continuación se separaron las fases.
Se añadió amoniaco al 30% a la fase acuosa hasta un pH de 8, seguido de tolueno (45 g).
Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó en vacío para dar un residuo compuesto por 4-(2'-piridil)tolueno (13,7 g, 0,081 mol - rendimiento en moles respecto a la 2-bromopiridina añadida: 97,1%, ciclos de reacción del catalizador (Pd): 1834).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}), ppm 2,4 (3H, s); 7,2 (1H, m); 7,3 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,75 (2H, parte B de un sistema AB, J = 6,0 Hz); 7,9 (2H, parte A de un sistema AB, J = 6,0 Hz); 8,7 (1H, dt, J = 1,4 Hz, J = 3,2 Hz).
El producto se identificó por comparación con una muestra auténtica de ALDRICH (catálogo ALDRICH 1999-2000, página 1679, cód. 45.539-9).
Ejemplo comparativo 16
Preparación de 4-(2'-piridil)tolueno
Se repitió el Ejemplo 15 pero sin el uso de cloruro de cinc.
El rendimiento en moles de 4-(2'-piridil)tolueno respecto a la 2-bromopiridina añadida fue del 9%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 170.
Ejemplo 17 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió cloruro de cinc anhidro (13,6 g, 0,10 mol) y a continuación 2-cloropiridina (32,9 g, 0,29 mol), con agitación en atmósfera inerte, a una disolución compuesta por tolueno (156 g) y tetrahidrofurano (132 g).
Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (1,77 g, 0,00153 mol) y a continuación, durante un periodo de 2 horas aproximadamente a 85ºC, la disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (338,6 g de disolución, igual a 0,394 mol), preparada análogamente al Ejemplo 1, a la suspensión mantenida a 50ºC con agitación y en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 85ºC durante 30 minutos aproximadamente y a continuación se enfrió a 25ºC. Se añadió una disolución compuesta por agua (300 g) y ácido clorhídrico al 30% (70 g) a la mezcla de reacción durante un periodo de 30 minutos aproximadamente. La mezcla se mantuvo en agitación a 25-30ºC durante 1 hora y a continuación se separaron las fases. Se añadió amoniaco al 30% (32 g) a la fase acuosa inferior hasta un pH de 8, seguido de tolueno (90 g).
Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó en vacío para dar un residuo compuesto por 4-(2'-piridil)benzaldehído (44,6 g, 0,243 mol, rendimiento en moles respecto a la 2-cloropiridina añadida: 84%, ciclos de reacción del catalizador (Pd): 160).
Ejemplo 18 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió 2-cloropiridina (27,95 g, 0,246 mol), acetato de paladio (0,0276 g, 0,123 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfina)propano (0,0509 g, 0,123 mmol) a una mezcla de ZnCl_{2} (1,8 g, 0,013 mol) en tetrahidrofurano (53,3 g) mantenida a 50ºC con agitación en atmósfera inerte. Se añadió gota a gota una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (239,6 g de disolución, que contiene 0,279 mol), preparada análogamente al Ejemplo 9, durante un total de 3 horas a la suspensión resultante, aún a 50ºC y con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 18ºC.
Se añadió una disolución compuesta por agua (126 g) y ácido clorhídrico al 30% (40 g) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 35ºC. Después de 1 hora de agitación a 25ºC, se añadió tolueno (44 g) y se separaron las fases. Se añadió tolueno (87 g) y amoniaco al 30% (42 g) a la fase acuosa y las fases se separaron para dar, como fase orgánica, una disolución de 4-(2'-piridil)benzaldehído (197,1 g, valor en HPLC del 22,2%, igual a 43,75 g, 0,239 mol; rendimiento en moles respecto a la 2-cloropiridina añadida: 97%, ciclos de reacción del catalizador (Pd): 1940).
Ejemplo 19 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 18 usando una cantidad diferente de ZnCl_{2} (1,0 g, 0,0073 mol), para dar un rendimiento molar respecto a la 2-cloropiridina añadida de 97,8%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) igual a 1974.
Ejemplo 20 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 18 usando una cantidad diferente de THF (114 g) en la reacción de acoplamiento y añadiendo el reactivo de Grignard a 70ºC (en lugar de a 50ºC): se obtuvo un rendimiento molar respecto a la 2-cloropiridina añadida de 99,4%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) igual a 2075.
Ejemplo 21 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió gota a gota una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (49,2 g de disolución, correspondiente a 0,057 mol), preparada análogamente al Ejemplo 9, durante un total de 3 horas a una mezcla de 2-cloropiridina (5,82 g, 0,051 mol), ZnCl_{2} (0,48 g, 0,00352 mol), acetato de paladio (0,00582 g, 0,026 mmol), 1,4-bis(difenilfosfina)butano (0,0115 g, 0,027 mmol) en tetrahidrofurano (26,2 g) mantenida a 70ºC con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 70ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se obtuvo un rendimiento cuantitativo del 4-(2'-piridil)benzaldehído respecto a la 2-cloropiridina añadida, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1969.
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Ejemplo comparativo 22
Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 21 en ausencia de cloruro de cinc. Se obtuvo un rendimiento en moles de 4-(2'-piridil)benzaldehído del 26% respecto a la 2-cloropiridina añadida, ciclos de reacción del paladio 520.
Ejemplo 23 Preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído
Se añadió 2-cloropiridina (7,17 g, 0,063 mol), acetato de paladio (0,0070 g, 0,031 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfina)propano (0,013 g, 0,033 mmol) a una mezcla de ZnCl_{2} (0,42 g, 3,08 mmol) en tetrahidrofurano (13,7 g) mantenida a 30ºC con agitación en atmósfera inerte. Se añadió gota a gota una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (80,5 g de disolución, que contiene 0,070 mol), preparada análogamente al Ejemplo 9, durante un total de 3,5 horas a la suspensión resultante, aún a 30ºC y con agitación en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se mantuvo a 30ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 18ºC.
Se añadió una disolución compuesta por agua (32 g) y ácido clorhídrico al 30% (10,3 g) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 35ºC. Después de 1 hora de agitación a 25ºC, se añadió tolueno (11 g) y se separaron las fases. Se añadió tolueno (22 g) y amoniaco al 30% (11 g) a la fase acuosa y las fases se separaron para dar, como fase orgánica, una disolución de 4-(2'-piridil)benzaldehído (48,6 g, valor en HPLC del 22,7%, igual a 11,0 g, 0,060 mol; rendimiento en moles respecto a la 2-cloropiridina añadida: 95%, ciclos de reacción del catalizador (Pd): 1941).
Ejemplo 24 Preparación de 4-(3'-piridil)benzaldehído
Se añadió cloruro de cinc anhidro (6,8 g, 0,050 mol) y a continuación 3-bromopiridina (26,4 g, 0,167 mol), con agitación en atmósfera inerte, a una disolución compuesta por tolueno (78 g) y tetrahidrofurano (66 g).
Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,102 g, 0,089 mmol) y a continuación, durante un periodo de 2 horas, una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (169,3 g de disolución, igual a 0,197 mol), preparada análogamente al Ejemplo 1, a una suspensión mantenida a 50ºC con agitación y en atmósfera inerte.
La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se obtuvo 4-(3'-piridil)benzaldehído (25,6 g, 0,14 mol) con un rendimiento del 84% respecto a los moles de 3-bromopiridina añadida, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1576).
IR: 1701,6 cm^{-1} (elongación del C=O del aldehído)
P.F.: 52-53ºC
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): ppm 10,1 (1H, s); 8,9 (1H, d, J = 2,2 Hz); 8,7 (1H, dd, J = 1,6 Hz, J = 4,9 Hz); 8,02 (2H, parte A de un sistema AB, J = 8,2 Hz); 7,97 (1H, ddd, J = 2,2 Hz, J = 7,9 Hz; J = 1,6 Hz); 7,78 (2H, parte B de un sistema AB, J = 8,2 Hz); 7,45 (1H, dd, J = 4,9 Hz, J = 7,9 Hz).
Ejemplo comparativo 25
Preparación de 4-(3'-piridil)benzaldehído
Se repitió el Ejemplo 24 en ausencia de cloruro de cinc. Se obtuvo un rendimiento en moles de 4-(3'-piridil)benzaldehído respecto a la 3-bromopiridina añadida del 3%, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 56.
Ejemplo 26 Preparación de 4-(4'-piridil)benzaldehído
Se añadió cloruro de cinc anhidro (6,8 g, 0,050 mol) y a continuación 4-bromopiridina (26,4 g, 0,167 mol), con agitación en atmósfera inerte, a una disolución compuesta por tolueno (78 g) y tetrahidrofurano (66 g).
Se añadió tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,102 g, 0,089 mmol) y a continuación, durante un periodo de 2 horas, una disolución del reactivo de Grignard del dimetilacetal del 4-bromobenzaldehído (169,3 g de disolución, igual a 0,197 mol), preparada análogamente al Ejemplo 1, a una suspensión mantenida a 50ºC con agitación y en atmósfera inerte.
La mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 30 minutos y a continuación se enfrió a 25ºC.
Se obtuvo 4-(4'-piridil)benzaldehído (27,5 g, 0,15 mol) con un rendimiento del 90% respecto a los moles de 4-bromopiridina añadida, ciclos de reacción del catalizador (Pd) 1685).
Ejemplo 27 Preparación de N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(2-piridil)-fenil]metiliden}-hidrazona
Se agitó a 80ºC durante 5 horas una disolución de 2 g (1,05 mmol) de 4-(2'-piridil)benzaldehído y 1,37 g (1 mmol) de carbazato de terc-butilo en 30 ml de etanol (después de 4 horas se añadieron 0,05 equivalentes adicionales de carbazato de terc-butilo). La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua; el producto se separó de la mezcla en forma de cristales.
CCF: Rf = 0,51 (cloruro de metileno:metanol = 15:1)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): ppm 8,68 (1H, m); 8,21 (1H, s); 7,98 (2H, parte A de un sistema AB, J = 9 Hz); 7,85 (1H, s); 7,8-7,6 (4H, m); 7,22 (1H, m); 1,53 (9H, s).
Ejemplo 28 Preparación de N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(2'-piridil)-bencil]-hidracina
Se hidrogenó a presión y temperatura ambiente durante 8 horas 2 g (6,7 mmol) de N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(2-piridil)-fenil]metiliden}-hidrazona y 0,2 g de paladio/C al 5% en 30 ml de metanol. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se obtuvo un residuo oleoso que, por cristalización en ciclohexano, dio un sólido incoloro con un p.f. de 77-79ºC.
CCF: Rf = 0,46 (cloruro de metileno:metanol = 15:1)
RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): ppm 8,69 (1H, m); 7,69 (2H, d, J = 2 Hz); 7,45 (2H, d, J = 2 Hz); 7,8-7,65 (2H, m); 7,22 (1H, m); 4,06 (2H, s); 1,47 (9H, s).

Claims (23)

1. Un procedimiento para la preparación de 4-(2'-piridil)benzaldehído en el que:
(a) un haluro de arilmagnesio de fórmula:
12
en la que X_{1} representa Cl, Br o I; R_{1} y R_{2}, que son iguales o diferentes entre sí, representan alquilos C_{1}-C_{6} lineales o ramificados o, alternativamente; R_{1} y R_{2} juntos representan un único grupo alquileno C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; se hace reaccionar con una halopiridina de fórmula:
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{2} representa Cl, Br o I, en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cinc y una cantidad catalítica de paladio, siendo la relación molar del paladio a la halopiridina de fórmula 2 inferior a 1:1000; y
(b) el compuesto intermedio obtenido de esta manera se transforma al compuesto deseado convirtiendo el grupo acetal a un grupo carbonilo.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el haluro de arilmagnesio de fórmula 1 se usa en deficiencia dinámica respecto a la sal de cinc.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la halopiridina de fórmula 2 es 2-cloropiridina.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el haluro de arilmagnesio de fórmula 1 es un bromuro o un cloruro.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de cinc se selecciona entre ZnCl_{2}, ZnBr_{2} y/o Zn(OAc)_{2}.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de cinc está presente en una cantidad de 1-50 moles, preferentemente de 5-30 moles, por 100 moles de halopiridina de fórmula 2.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el paladio se usa en forma de Pd(PPh_{3})_{4} y/o Pd(OAc)_{2} + 4 PPh_{3}.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el paladio se usa en una cantidad de 0,01-1 moles, preferentemente de 0,05-0,1 moles, por 100 moles de halopiridina de fórmula 2.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la halopiridina de fórmula 2 se usa en una cantidad de 0,8-1,2 moles, por mol de haluro de arilmagnesio de fórmula 1.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de ligandos bidentados.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque los ligandos bidentados son fosfinas bidentadas.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque las fosfinas bidentadas se seleccionan entre 1,3-bis(difenilfosfina)propano, 1,4-bis(difenilfosfina)butano, 1,1'-difenilfosfinaferroceno.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque las fosfinas bidentadas se usan en relación equimolar con el paladio.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura entre 0-85ºC, preferentemente entre 30-50ºC.
15. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico, preferentemente en tetrahidrofurano y/o tolueno.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (b) se lleva a cabo por hidrólisis ácida.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque la hidrólisis ácida se lleva a cabo a temperaturas inferiores a 40ºC.
18. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} y R_{2} son ambos metilo.
19. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} y R_{2}, juntos, se seleccionan entre 1,3-propilo, 1,2-butilo, 1,4-butenilo y 2,2-dimetil-1,3-propilo.
20. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar del paladio a la halopiridina de fórmula 2 está entre 1:3000 y 1:1000.
21. Un procedimiento para la preparación de un derivado heterocíclico azahexano que tiene actividad antivírica de fórmula
14
caracterizado porque comprende un procedimiento según las reivindicaciones 1-20.
22. Un procedimiento para la preparación de N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-[4-(2-piridil)-bencil]-hidracina o N-1-(terc-butoxicarbonil)-N-2-{4-[(2-piridil)-fenil]metiliden}-hidrazona, caracterizado porque comprende un procedimiento según las reivindicaciones 1-20.
23. Un compuesto de fórmula
15
en la que R representa un radical alquenilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, seleccionado preferentemente entre 1,3-propilo, 1,2-butilo, 1,4-butenilo y 2,2-dimetil-1,3-propilo.
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