DE60020403T2

DE60020403T2 - Verfahren zur herstellung von aryl-pyridinyl verbindungen

Info

Publication number: DE60020403T2
Application number: DE60020403T
Authority: DE
Inventors: Claudio Giordano; Claudio Pozzoli; Fabio Benedetti
Original assignee: Euticals Prime European Therapeuticals SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 1999-10-12
Filing date: 2000-10-10
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2020-10-11
Also published as: ES2242642T3; US6765097B1; ITMI992127A0; EP1274684A1; AU7946800A; DE60020403D1; PT1274684E; WO2001027083A1; ATE296289T1; EP1274684B1; IT1313664B1; ITMI992127A1

Description

Arylpyridine werden in der organischen Synthese im Allgemeinen als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener Verbindungsarten verwendet; unter diesen ist 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd ein nützliches Zwischenprodukt bei der Herstellung von antiviralen Arzneimitteln und insbesondere von HIV-Protease-Inhibitoren, derart wie beispielsweise von heterozyklischen Azahexan-Derivativen, die in der Internationalen Patentanmeldung WO 97140029 beschrieben sind, welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist; unter den betroffenen antiviralen Arzneimitteln ist beispielsweise jenes von besonderem Interesse, das in Drugs of the Future 1999, 24 (4): 375 unter der Abkürzung BMS-232632 angegeben ist, dessen Strukturformel nachstehend angegeben wird:
Arylpyridine können durch Aryl-Aryl-Kreuz-Kupplungsreaktionen (Lohse et al.; Synlett. 1999, Bd. 1; 45–48. Minato et al., Tetrahedron Letters, Bd. 22, Nr. 52, S. 5319–5322, 1981. Eiichi Negishi et al. Heterocycles 1982, Bd. 18; 117–122) oder durch Kupplungsreaktionen zwischen zwei Arylverbindungen gemäß dem nachstehenden Schema ArMeX + PyY → ArPy + MeXY hergestellt werden, wobei:
Ar eine Arylverbindung darstellt und Py eine Pyridinverbindung darstellt; Me ein Metall darstellt, das ausgewählt ist unter Mg, Zn und Sn, und wobei X Br, Cl, I darstellt; oder wobei alternativ, Me und X, zusammen B(OH)₂ oder BR₂ darstellen (wobei R eine Alkylgruppe ist); wobei Y Br, Cl oder I darstellt.
Insbesondere wird 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd normalerweise ausgehend von 4-Brombenzaldehyd und 2-Brompyridin gemäß dem in 1 angegebenen Schema hergestellt (Bold et al.; J. Med. Chem. 1998, 41, 3387 und WO 97/40029).
Figur 1
Das Verfahren stellt die Umwandlung von 4-Brombenzaldehyd in das entsprechende Acetal und dann in das Grignardreagenz BrMgC₆H₄CH(OR)₂ (Verbindung 1) bereit. Das Grignardreagenz wird dann mit 2-Brompyridin (Verbindung 2) in der Gegenwart von NiCl₂ und 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan (Inorg. Chem. 1966, 1968) zur Reaktion gebracht, um nach der Umwandlung der Acetalgruppe in eine Aldehydgruppe durch Behandlung in einem wässrigen, sauren Medium 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd (Verbindung 3) zu ergeben.
Das Verfahren weist jedoch in nicht unbeträchtlichem Maße Nachteile auf, derart wie die Verwendung eines toxischen und kanzerogenen Katalysators, derart wie das Nickelsalz, und vor allem eine schlechte Reproduzierbarkeit, die um so größer ist, je kleiner die verwendete Menge an Katalysator ist.
Das Ziel der zu der vorliegenden Erfindung führenden Arbeit war deshalb das Auffinden eines neuen und verlässlichen Aryl-Aryl-Kreuzkupplungsverfahrens, das auf der Verwendung von Metallen basiert, die sich sowohl von Nickel unterscheiden, als auch mit reproduzierbaren und industriell zufrieden stellenden Ausbeuten, sogar in der Gegenwart sehr kleiner Mengen an Katalysator, zur Bildung von Arylpyridinen und insbesondere von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd führen können.
Es hat sich nun herausgestellt, dass ein Zinksalz in katalytischer Menge und in Kombination mit Palladium verwendet werden kann, um die Bildung von Arylpyridinen durch Aryl-Aryl-Kreuzkupplungsreaktionen wirksam zu katalysieren. Insbesondere hat sich herausgestellt, wie nachstehend ersichtlich, dass das Zinksalz in Kombination mit Palladium die Reaktionen für die Synthese von Arylpyridinen bei optimalen Ausbeuten, einem hohen Niveau an Produktivität und vor allem einem hohen Ausmaß an Katalyzitität gemäß dem nachstehend angegebenen Schema katalysiert:
wobei A und B, welche die gleichen oder voneinander verschieden sind, darstellen, H; ein geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈ Alkyl; eine optional substituierte Acetalgruppe; ein Aryl oder ein Benzyl, die optional durch Gruppen substituiert sind, die bei einer Grignardreaktion nicht stören bzw. interferieren; und wobei X₁ und X₂, welche die gleichen oder voneinander verschieden sind, Cl, Br oder I darstellen.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere von Interesse, wenn man bedenkt, dass durch Palladium katalysierte und durch Zinksalze vermittelte Kupplungsreaktionen bereits von Jetter et al., SYNTHESIS, Juni 1998, 829–831 beschrieben wurden. In jenem Artikel wurde das Zinksalz jedoch in Mengen von etwa 2 Äquivalenten mit Endausbeuten von 70–80% verwendet; durch Erhöhen der Konzentration des Zinksalzes auf 3 Äquivalente, war es möglich eine wesentliche Ausbeutenzunahme zu erreichen, die jedoch um 40% abfiel, wenn lediglich ein Äquivalent des Zinksalzes verwendet wurde.
Bei der vorliegenden Erfindung wurde jedoch überraschenderweise aufgefunden, dass die Verwendung einer katalytischen Menge des Zinksalzes in der Gegenwart einer katalytischen Menge an Palladium zur Bildung von Arylpyridinen in Abhängigkeit von den Bedingungen mit Ausbeuten im Bereich von 84 bis 99,5%, und ebenso zu einer wesentlichen Verringerung der Menge an Katalysator führt, wobei in diesem Zusammenhang unter anderem beobachtet wurde, dass in der Gegenwart einer katalytischen Menge des Zinksalzes das Palladium in einer Menge von bis zu 1 mol auf jeweils 10,000 mol an Arylpyridin-Produkt verwendet werden kann, was unzweifelhaft überraschend ist, wenn man bedenkt, dass in der bereits erwähnten WO 97/40029, die Katalyzität etwa 0,6 mol an Nickel pro 100 mol an Brompyridin betrug. Es ist wichtig sich zu vergegenwärtigen, dass die extrem hohen Kosten für Palladium dazuführen, dass dessen Verwendung in einem industriellen Verfahren wirtschaftlich nachteilig wird, wenn es in Bezug auf das Substrat in molaren Verhältnissen von 1 : 20 bis 1 : 200 verwendet wird.
In diesem Zusammenhang sei angemerkt, dass die Verwendung von katalytischen Mengen an Zinksalzen in Kombination mit Katalysatoren auf der Basis von Nickel oder Palladium bereits von Miller und Farrell in Tetrahedron Letters, Bd. 39, 1998, 7275–8, und in der entsprechenden US-Patentschrift US 5,922,898 beschrieben wurde. Diese Dokumente beschreiben jedoch ein Verfahren, das die Kupplung von Grignardverbindungen mit Arylhalogeniden ermöglicht, die Gruppen enthalten, die hinsichtlich der Grignardverbindungen reaktiv sind, derart wie beispielsweise Ester, Ketone und Nitrile; in diesem Fall ermöglicht die Gegenwart des Zinksalzes als Co-Katalysator das Schützen und Entschützen der hinsichtlich der Grignardverbindungen reaktiven Gruppen zu vermeiden. In den fraglichen Dokumenten beträgt das Verhältnis des Katalysators (Pd oder Ni) zu dem Arylhalogenid normalerweise etwa 1 : 20 und ist in jedem Fall niemals geringer als 1 : 100; jene Dokumente geben auch Beispiele an, welche einen hohen Grad an Inhibition der Kupplungsreaktion in der Gegenwart eines molaren Verhältnisses von 1 : 1 zwischen dem Arylmagnesium-Reagenz und ZnCl₂ zeigen. Die ziemlich hohen Ausbeuten werden ebenfalls durch die Anwesenheit von Elektronen-ziehenden Gruppen an den Arylhalogeniden gefördert, was deren Reaktivität in den Aryl-Aryl-Kreuzkupplungsreaktionen erhöht (V. V. Grushin, H. Alper Chem. Rev., 1994, 94, 1047–1062).
Im Gegensatz hierzu ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Arylpyridinen, bei dem ein Arylmagnesiumhalogenid mit einem Halogenpyridin in der Gegenwart einer katalytischen Menge eines Zinksalzes und einer katalytischen Menge an Palladium zur Reaktion gebracht wird, wobei das molare Verhältnis des Palladiums zu dem Halogenpyridin weniger als 1 : 100 und normalerweise weniger als 1 : 1000 beträgt.
Zur Vermeidung unerwünschter sekundärer Reaktionen sollten das Arylmagnesiumhalogenid und das Halogenpyridin keine anderen Substituenten enthalten, die bei der Grignardreaktion stören können, oder falls derartige Substituenten vorhanden sind, sollten sie in einer in geeigneter Weise geschützten Form vorliegen; irgendwelche Carbonylgruppen können beispielsweise durch vorherige Umwandlung in die entsprechenden Acetale geschützt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann folglich in dem nachstehenden Schema dargestellt werden
wobei: R₁, R₂ und R₃, welche die gleichen oder voneinander verschieden sind, darstellen, H; ein geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆ Alkyl; ein Aryl, vorzugsweise Phenyl, optional substituiert durch ein geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆ Alkyl; oder wobei alternativ R₁ und R₂ eine optional zyklische Acetalgruppe darstellen; und X₁ und X₂, welche die gleichen oder voneinander verschieden sind, Cl, Br oder I darstellen.
In seiner bevorzugteren Ausführungsform besteht das Verfahren (a) in einem zur Reaktion bringen eines Arylmagnesiumhalogenids mit Formel:
wobei X₁ Cl, Br oder I darstellt, wobei R₁ und R₂, welche die gleichen oder voneinander verschieden sind, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkyle, vorzugsweise Methyle, darstellen oder wobei alternativ R₁ und R₂ zusammen eine einzelne C₁-C₈ Alkyl oder Alkylen-Gruppe darstellen, wobei R₃ darstellt, Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆ Alkyl- oder Alkylen-Radikal, mit einem Halogenpyridin mit Formel
wobei X₂ Cl, Br oder I darstellt, in der Gegenwart einer katalytischen Menge an Palladium und einer katalytischen Menge eines Zinksalzes, wobei Verbindung 1 relativ hierzu vorzugsweise in einem dynamischen Mangel verwendet wird (und das molare Verhältnis des Palladiums zu dem Arylpyridin-Produkt weniger als 1 : 100 und vorzugsweise weniger als 1 : 1000 beträgt); und (b) in einem Umwandeln der derart erhaltenen Zwischenverbindung in die gewünschte Verbindung, in dem die Acetal-Gruppe in eine Carbonyl-Gruppe konvertiert bzw. umgewandelt wird. Insbesondere wird es durch ein Verfahren zur Herstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd dargestellt, wobei: (a) eine Reaktion eines Arylmagnesium-halogenids mit Formel
wobei X₁, R₁ und R₂, welche die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Halogenpyridin mit Formel
wobei X₂ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, in der Gegenwart einer katalytischen Menge an Palladium und einer katalytischen Menge eines Zinksalzes erfolgt, wobei Verbindung 1 relativ hierzu in einem dynamischen Mangel verwendet wird (unter Bewahren der molaren Verhältnisse an Verbindungen 1bis zu 2bis in den vorstehend angegebenen Grenzen); und (b) die derart erhaltene Zwischenverbindung mit Formel
in 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd umgewandelt wird, in dem die Acetal-Gruppe in eine Carbonyl-Gruppe konvertiert wird.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "katalytische Menge" des Zinksalzes von 1 bis 50 mol an Zink, vorzugsweise von 5 bis 35 mol, pro 100 mol an Halogenpyridin; der Begriff "katalytische Menge" an Palladium bedeutet jedoch von 0,01 bis 1 mol an Palladium, vorzugsweise von 0,05 bis 0,1 mol, pro 100 mol an Halogenpyridin; der Begriff "die Grignardverbindung wird in dynamischem Mangel relativ zu dem Zinksalz verwendet" bedeutet, dass das Arylmagnesiumhalogenid tropfenweise zu einer Lösung zugegeben wird, die bereits das Halogenpyridin, das Palladium und das Zinksalz enthält. Schließlich meint der Begriff "Katalytizität" bzw. "Katalysefähigkeit" ("catalyticity") das molare Verhältnis des Katalysators zu dem Halogenpyridin; aufgrund der Tatsache, dass das erfindungsgemäße Verfahren zu einer nahezu quantitativen Konversion bzw. Umwandlung des Halogenpyridins zu dem Arylpyridinprodukt fuhrt, fällt die "Katalytizität" in der Praxis mit dem molaren Verhältnis des Katalysators zu dem Arylpyridinprodukt zusammen.
Sowohl in seiner allgemeinen Version, als auch in seiner bevorzugten Version, oder in seiner bevorzugteren Version, beträgt das molare Verhältnis des Palladiums zu dem Halogenpyridin normalerweise von 1 : 3000 bis 1 : 1000, vorzugsweise etwa 1 : 2000; wobei das Halogenpyridin normalerweise in Mengen von 0,5 bis 1,5 mol, vorzugsweise von 0,8 bis 1,2 mol, pro mol an Arylmagnesiumhalogenid verwendet wird.
Damit die Kupplungsreaktion mit hohen Ausbeuten und einem hohen Grad an Selektivität in der Gegenwart einer minimalen Menge an Katalysator erfolgt, muss das Grignardreagenz daran gehindert werden sich in dem Reaktionsmedium anzusammeln und muss folglich in einem dynamischen Mangel relativ zu dem Zinksalz vorliegen; wobei die Menge an notwendigem Co-Katalysator (Zn-Salze) von der Regelmäßigkeit und der Geschwindigkeit der Zugabe der Grignardverbindung abhängt: ein Verhältnis von 1 : 50 bis 1 : 10 von den Zn-Salzen zu dem Halogenpyridin hat sich als zufrieden stellend erwiesen.
Das Zinksalz wird im Allgemeinen ausgewählt aus Zinkchlorid (ZnCl₂), Zinkbromid (ZnBr₂) und Zinkacetat [Zn(OAc)₂]. Das Palladium wird jedoch in erster Linie in der Form von Palladiumtetrakistriphenylphosphin [Pd (PPh₃)₄] oder von Palladium-Salzen verwendet, im Allgemeinen Acetat oder Chlorid, und von Phosphinen. Die Phosphine, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind im Stand der Technik wohlbekannt, wobei bevorzugt wird, unsubstituierte Phosphine, derart wie Triphenylphosphin, oder alternativ substituierte Phosphine, derart wie Tolylphosphine, zu verwenden. Das Verhältnis des Palladiums zu den Phosphinen ist normalerweise ein mol an Palladium-Salz pro 3–5 mol an Phosphinen. Diese Reaktion kann in Gegenwart von zweizähnigen Liganden, wie beispielsweise von zweizähnigen Phosphinen, wie 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan (dppp) oder 1,4-Bis(diphenylphosphin)butan (dppb) ausgeführt werden; die Verwendung jener Liganden in Kombination mit Palladium und dem Zinksalz ermöglicht es molare Ausbeuten von mehr als 97% (hinsichtlich Halogenpyridin berechnet) und eine Katalytizität von mehr als 2000 zu erhalten, unter Verwendung sowohl von Brompyridinen, als auch von den wirtschaftlicheren und normalerweise weniger reaktiven Chlorpyridinen.
Die Kupplungsreaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 25–85°C, vorzugsweise bei 25–50°C, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, das nicht mit einer Grignardverbindung reagiert, vorzugsweise in Tetrahydrofuran und/oder Toluol, ausgeführt.
In der bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung wird die Entfernung der Acetalgruppe durch Säurehydrolyse bewirkt, das heißt Stufe (b) wird normalerweise ausgeführt, indem das Zwischenprodukt (beispielsweise 3bis) mit einer sauren, wässrigen Lösung behandelt wird; diese Stufe wird vorzugsweise ausgeführt, indem eine wässrige HCl-Lösung direkt zu der in Stufe (a) erhaltenen Lösung zugegeben wird und indem die Temperatur unter 40°C gehalten wird.
Es wurde ebenfalls beobachtet, dass wenn die Acetalgruppe von Verbindung 1 durch Reagieren der entsprechenden Carbonylgruppe mit einem C₁-C₈ Diol (vorzugsweise mit 1,3-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,4-Butendiol oder 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol) erhalten wird, die Reaktion ohne das Auftreten von sekundären Reaktionen oder bei irgendeiner Rate, wobei die Bildung von unerwünschten sekundären Produkten zu einem Minimum verringert ist, fortschreitet. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung wird daher durch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel
und vorzugsweise durch eine Verbindung mit Formel
dargestellt, wobei R genau ein geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₈ Alkyl- oder Alkenylradikal darstellt; wobei die bevorzugten Radikale sind: 1,3-Propyl, 1,2-Butyl, 1,4-Butenyl oder 2,2-Dimethyl-1,3-propyl.
Schließlich kann, wie aus den Beispielen ersichtlich, 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd für die Darstellung von N-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-2-[4-(2-pyridyl)-benzyl]-hydrazin und N-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-2-{4-[(2-pyridyl)-phenyl]methyliden}-hydrazon verwendet werden, wobei es sich bei diesen um fortschrittlichere Zwischenprodukte handelt, die ebenfalls bei der Synthese von den vorstehend beschriebenen HIV Protease-Inhibitoren verwendet werden können; weitere Ziele der Erfindung bilden daher die Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen, welche umfassen, ein Verfahren zur Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd gemäß der vorliegenden Erfindung.
Folglich ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die Synthese von Arylpyridinen, und insbesondere von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyden mit insbesondere hohen, reproduzierbaren und industriell zufrieden stellenden Ausbeuten; bei einem hohen Grad an Produktivität, bei einer wesentlich geringeren Verwendung von Palladium, verglichen mit jener, die im Stand der Technik für ähnliche Reaktionen beschrieben wird, was insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens in Anbetracht der extrem hohen Kosten für Palladium wichtig ist; ohne Anwesenheit von elektronenziehenden Gruppen an den Arylhalogeniden. Diese und andere Aspekte der Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele klar werden, die als nichteinschränkende Erläuterungen hiervon zu betrachten sind.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Darstellung des Grignardreagenzes von 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal.
Unter Einstellung der Temperatur auf 30 bis 35°C, werden Iod (0,2 g) und dann über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde eine Lösung von 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (93 g, 0,394 mol) in Tetrahydrofuran (80 g) zu einer Suspension von Magnesium (9,6 g, 0,394 mol) in Tetrahydrofuran (68 g) zugegeben, die unter Bewegung bzw. Rühren bei 30°C unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Bewegung bzw. Rühren während einer Stunde bei 35°C gehalten. Toluol (88 g) wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben.
Kupplungsreaktion: Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Wasserfreies Zinkchlorid (13,6 g, 0,1 mol) und dann 2-Brompyridin (52,8 g, 0,334 mol) werden unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre zu einer Lösung zugegeben, die aus Toluol (156 g) und Tetrahydrofuran (132 g) gebildet ist. Palladiumtetrakistriphenylphosphin (0,204 g, 0,178 mmol) und dann, über eine Zeitspanne von zwei Stunden, die Grignard-Lösung werden zu der Suspension zugegeben, die bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren und unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 30 Minuten bei 50°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt.
Eine Lösung, die aus Wasser (300 g) und 30% Salzsäure (70 g) gebildet ist, wird zu dem Reaktionsgemisch über eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird unter Bewegung bzw. Rühren bei 25°C–30°C für eine Stunde gehalten und dann werden die Phasen getrennt. 30% Ammoniak wird zu der wässrigen Phase bis zu einem pH von 8 zugegeben, und dann wird Toluol (90 g) zugegeben. Die Phasen werden getrennt, wobei die organische Phase unter Vakuum eingeengt bzw. verdampft wird, um einen Rückstand zu ergeben, der durch 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd gebildet wird (61,1 g, 0,334 mol; Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin: 100%; Umsatz bzw. Turnover des Katalysators (Pd) 1876).
IR: 1695,7 cm^–1 (Aldehyd C=O Streckschwingung); Schmelzpunkt: 52–53°C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): ppm 10,2 (1H, s); 8,8 (1H, dt, J = 4,8 Hz, J = 1,4 Hz); 8,25 (2H, Teil B eines AB-Systems, J = 7,0 Hz); 8,15 (2H, Teil A eines AB-Systems, J = 7,0 Hz); 7,8 (2H, AB-System, J = 8,6 Hz, J = 1,4 Hz); 7,35 (1H, m).
Das Produkt wurde durch Vergleich mit einer authentischen Probe identifiziert, die gemäß dem in der WO 97/40029 beschriebenen Beispiel 37b hergestellt wurde.
VERGLEICHSBEISPIEL 2
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 1 wurde ohne die Zugabe der katalytischen Menge an Zinkchlorid wiederholt. Die Ausbeute in mol an 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin betrug 1%, der Turnover des Katalysators (Pd) 18.
BEISPIEL 3
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Palladiumacetat (0,040 g, 0,178 mmol) und Triphenylphosphin (0,186 g, 0,712 mmol) anstelle von Palladiumtetrakistriphenylphosphin wiederholt. Die Ausbeute in mol an 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin betrug 91%, der Turnover des Katalysators (Pd) 1707.
BEISPIEL 4
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Palladiumacetat (0,04 g, 0,178 mmol) und Triphenylphosphin (0,186 g, 0,712 mmol) anstelle von Palladium-tetrakistriphenylphosphin und einer unterschiedlichen Menge an wasserfreiem Zinkchlorid (18,2 g, 0,133 mol) wiederholt. Die Ausbeute in mol an 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin betrug 88%, der Turnover des Katalysators (Pd) 1650.
BEISPIEL 5
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 1 wurde unter Verwendung einer unterschiedlichen Menge an Zinkchlorid (2,28 g, 0,0167 mol) wiederholt. Die Ausbeute in mol an 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin betrug 93%, der Turnover des Katalysators (Pd) 1744.
BEISPIEL 6
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von wasserfreiem Zinkbromid (22,5 g, 0,10 mol) anstelle von Zinkchlorid wiederholt. Die Ausbeute in mol an 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin betrug 93%, der Turnover des Katalysators (Pd) 1744.
BEISPIEL 7
Darstellung von 2-(4'-Bromphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan
Ein Gemisch, das aus 4-Brombenzaldehyd (100 g, 0,54 mol), Toluol (300 ml), p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (2,79 g, 0,0162 mol) und 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (84 g, 0,81 mol) gebildet ist, wird unter Bewegung bzw. Rühren für 4 Stunden bei 125°C gehalten, während das Wasser durch azeotrope Destillation unter Verwendung einer Florentiner Flasche entfernt wird.
Eine 30% Lösung von Natriummethoxid in Methanol (5,8 g, 0,0324 mol) wird zu dem auf 30°C gekühlten Reaktionsgemisch zugegeben. Das Ganze wird auf 25°C gekühlt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird zu einem Rückstand eingeengt. Heptan (137 ml) wird zu dem trockenen Rückstand zugegeben und das Ganze wird bei 40°C erhitzt bis die Lösung vollständig ist. Das Ganze wird auf 10°C gekühlt, um eine Suspension zu ergeben. Nach Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der aus 2-(4'-Bromphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan (91 g, 0,335 mol, 62%) gebildet ist.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃), ppm 0,8 (3H, s); 1,3 (3H, s); 3,65 (2H, Teil A eines AB- Systems, J = 10,6 Hz); 3,8 (2H, Teil B eines AB-Systems, J = 10,6 Hz); 5,4 (1H, s); 7,4 (2H, Teil A eines AB-Systems, J = 8,4 Hz); 7,5 (2H, Teil B eines AB-Systems, J = 8,4 Hz).
Darstellung des Grignardreagenz aus 2-(4'-Bromphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan
Unter Einstellung der Temperatur auf 30 bis 35°C, werden Iod (0,05 g) und dann, über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde, eine Lösung von 2-(4'-Bromphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan (26,7 g, 0,098 mol) in Tetrahydrofuran (20 g) zu einer Suspension von Magnesium (2,4 g, 0,0985 mol) in Tetrahydrofuran (17 g) zugegeben, die bei 30°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 35°C unter Bewegung bzw. Rühren für eine Stunde gehalten. Toluol (22 g) wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben.
Kupplungsreaktion: Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Wasserfreies Zinkchlorid (3,4 g, 0,025 mol) und dann 2-Brompyridin (13,2 g, 0,0835 mol) werden unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre zu einer Lösung zugegeben, die aus Toluol (39 g) und Tetrahydrofuran (33 g) gebildet ist.
Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,051 g, 0,0442 mmol) und dann, über eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden, die Grignard-Lösung werden zu der Suspension zugegeben, die bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren und unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für etwa 30 Minuten gehalten und dann auf 25°C gekühlt. 2-[4'-(2-Pyridyl)phenyl]-5,5-dimethyl-1,3-dioxan wird mit einer Ausbeute von 84% in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin erhalten. Eine Säurehydrolyse führt mit einer nahezu quantitativen Ausbeute zu der Bildung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd, bei einem Turnover des Katalysators (Pd) 1889.
VERGLEICHSBEISPIEL 8
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 7 wurde ohne die Zugabe der katalytischen Menge an Zinkchlorid wiederholt. Die Ausbeute in mol an 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin betrug 2%, Turnover des Katalysators (Pd) 37.
BEISPIEL 9
Darstellung des Grignardreagenzes aus 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal.
Ein Stückchen Iod (50 mg) und p-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (6,8 g, 98%, 0,029 mol) werden zu einer Suspension von Magnesiumspänen (7,0 g, 0,287 mol) in Tetrahydrofuran (109 g) zugegeben, die bei 30°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird: Nach einigen Minuten, wird die Reaktion ausgelöst und die Innentemperatur erreicht 35°C. Am Ende der exothermen Reaktion wird eine Lösung von p-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (62,4 g, 98%, 0,262 mol) in Tetrahydrofuran (64,3 g) über eine Zeitspanne von 1,5 Stunden unter Einstellung der Temperatur auf 30 bis 35°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Bewegung bzw. Rühren für eine Stunde bei 30°C gehalten.
Kupplungsreaktion: Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
2-Brompyridin (38,92 g, 0,246 mol) und Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,135 g, 0,117 mmol) werden zu einem Gemisch von ZnCl₂ (3,08 g, 0,0226 mol) in Tetrahydrofuran (59,6 g) zugegeben, das bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Die Grignard-Lösung (249,5 g an Lösung, gleich 0,291 mol) wird tropfenweise über insgesamt 3 Stunden zu der resultierenden Suspension zugegeben, die noch bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 30 Minuten gehalten und dann auf 18°C gekühlt.
Eine Lösung, die aus Wasser (126 g) und 30% Salzsäure (40 g) gebildet ist, wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, wobei die Temperatur des Gemisches unter 35°C gehalten wird. Nach 30 Minuten Bewegung bzw. Rühren bei 25°C, wird Toluol (44 g) zugegeben und die Phasen werden getrennt. Toluol (87 g) und 30% Ammoniak (42 g) werden zu der wässrigen Phase zugegeben, und die Phasen werden getrennt, um als die organische Phase eine Lösung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd (210,8 g, HPLC-Gehalt bzw. -Stärke bzw. -Konzentration (HPLC strength) 20,6%, gleich 43,42 g, 0,237 mol; Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin: 96,4%, Turnover des Katalysators (Pd): 2028) zu ergeben.
BEISPIEL 10
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 9 wird unter Verwendung einer unterschiedlichen Menge an ZnCl₂ wiederholt (0,1 g, 0,73 mmol), um eine molare Ausbeute von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin von 81,2% zu ergeben, Turnover des Katalysators (Pd) gleich 1700.
VERGLEICHSBEISPIEL 11
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Eine Lösung des Grignardreagenzes aus 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (51,4 g an Lösung, gleich 0,060 mol), die analog zu Beispiel 9 hergestellt ist, wird tropfenweise über insgesamt 3 Stunden zu einer Lösung von 2-Brompyridin (8,04 g, 0,0509 mol) und Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,29 g, 0,25 mmol) in Tetrahydrofuran (24 g) zugegeben, die bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird für eine Stunde bei 50°C gehalten und wird dann auf 25°C gekühlt.
Eine Ausbeute an 4-(2-Pyridyl)benzaldehyd-Lösung von 3,8% relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin wird erhalten, Turnover des Katalysators (Pd) 76.
BEISPIEL 12
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
2-Brompyridin (8,07 g, 0,051 mol) und Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,032 g, 0,028 mmol) und dann, über insgesamt 3 Stunden, eine Lösung des Grignardreagenzes aus 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (50 g an Lösung, gleich 0,058 mol), analog zu Beispiel 9 hergestellt, werden zu einem Gemisch von ZnCl₂ (7,12 g, 0,052 mol) in Tetrahydrofuran (24,2 g) zugegeben, das bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei 50°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt.
Eine Lösung, die aus Wasser (30 g) und 30% Salzsäure (9 g) gebildet ist, wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird unter Bewegung bzw. Rühren für 2 Stunden bei 25°C gehalten. Eine Teilmenge des Lösungsmittels (30 g) wird unter Vakuum verdampft und durch eine gleiche Menge an Toluol ersetzt und dann werden die Phasen getrennt. Toluol (30 g) und 30% Ammoniak (14 g) werden zu der wässrigen Phase zugegeben. Die Phasen werden getrennt, um eine Lösung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd (53,74 g, HPLC-Gehalt 16,66%, gleich 8,95 g, 0,0489 mol; Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin: 96%; Turnover des Katalysators (Pd): 1920) zu ergeben.
BEISPIEL 13
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Eine Lösung des Grignard-Reagenzes aus 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (63 g an Lösung, 0,074 mol enthaltend), analog zu Beispiel 9 hergestellt, wird tropfenweise über insgesamt 6 Stunden zu einer Lösung von 2-Brompyridin (7,95 g, 0,050 mol), ZnCl₂ (0,0071 g, 0,052 mmol) und Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,032 g, 0,028 mmol) in Tetrahydrofuran (23,6 g) zugegeben, die bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 30 Minuten gehalten und dann auf 25°C gekühlt.
Eine Lösung, die aus Wasser (28 g) und 30% Salzsäure (9 g) gebildet ist, wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird während 2 Stunden bei 25°C unter Bewe gung bzw. Rühren gehalten. 30 g an Lösungsmittel werden unter Vakuum verdampft und durch eine gleiche Menge an Toluol ersetzt und anschließend werden die Phasen getrennt. Toluol (30 g) und 30% Ammoniak (12 g) werden zu der wässrigen Phase zugegeben. Nach Filtration über einen Abschnitt aus Celite des Feststoffs an der Interphase und Waschen des Abschnitts mit Toluol werden die Phasen getrennt, um eine Lösung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd (73,53 g, HPLC-Gehalt 11,1%, gleich 8,16 g, 0,0446 mol; Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin: 89%, Turnover des Katalysators (Pd): 1620, Turnover des Zn: 890) zu ergeben.
BEISPIEL 14
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
2-Brompyridin (7,90 g, 0,050 mol) und Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,029 g, 0,025 mmol) und dann, bei einer Temperatur von 70°C und über insgesamt 3 Stunden, eine Lösung des Grignardreagenzes aus 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (53 g an Lösung, 0,062 mol enthaltend), analog zu Beispiel 9 hergestellt, werden zu einem Gemisch von ZnCl₂ (0,72 g, 0,0053 mol) in Tetrahydrofuran (12,4 g) zugegeben, das unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei 70°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt.
Eine Lösung, die aus Wasser (28 g) und 30% Salzsäure (10 g) gebildet ist, wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wird unter Bewegung bzw. Rühren für 2 Stunden bei 25°C gehalten. Toluol (30 g) und 30% Ammoniak (9,7 g) werden zugegeben und die Phasen werden getrennt, um eine Lösung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd (53,5 g, HPLC-Gehalt 17%, gleich 9,09 g, 0,049 mol; Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin: 99%; Turnover des Katalysators (Pd): 1960) zu ergeben.
BEISPIEL 15 Darstellung des Grignard-Reagenzes
Unter Einstellung der Temperatur auf 30 bis 35°C, werden Iod (0,05 g) und dann, über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde, eine Lösung von para-Bromtoluol (16,9 g, 0,0985 mol) in Tetrahydrofuran (20 g) zu einer Suspension von Magnesium (2,4 g, 0,0985 mol) in Tetrahydrofuran (17 g) zugegeben, die bei 30°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 35°C unter Bewegung bzw. Rühren für 1 Stunde gehalten. Toluol (22 g) wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben.
Kupplungsreaktion: Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)toluol
Wasserfreies Zinkchlorid (3,4 g, 0,025 mol) und dann 2-Brompyridin (13,2 g, 0,0835 mol) werden unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre zu einer aus Toluol (39 g) und Tetrahydrofuran (33 g) gebildeten Lösung zugegeben.
Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,051 g, 0,0442 mmol) und dann, über eine Zeitspanne von 2 Stunden, die Grignard-Lösung werden zu der Suspension zugegeben, die bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren und unter einer Inertatmosphäre gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei 50°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt.
Eine aus Wasser (75 g) und 30% Salzsäure (17,5 g) gebildete Lösung wird zu dem Reaktionsgemisch über eine Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird unter Bewegung bzw. Rühren bei 25–30°C für 1 Stunde gehalten und dann werden die Phasen getrennt.
30% Ammoniak wird zu der wässrigen Phase bis zu einem pH von 8 zugegeben, gefolgt von Toluol (45 g).
Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der aus 4-(2'-Pyridyl)toluol (13,7 g, 0,081 mol-Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin: 97,1%, Turnover des Katalysators (Pd): 1834) gebildet ist.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) : ppm 2,4 (3H, s); 7,2 (1H, m); 7,3 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,75 (2H, Teil B eines AB-Systems, J = 6,0 Hz); 7,9 (2H, Teil eines AB-Systems, J = 6,0 Hz); 8,7 (1H, dt, J = 1,4 Hz, J = 3,2 Hz).
Das Produkt wurde durch Vergleich mit einer authentischen Probe von ALDRICH identifiziert (ALDRICH Katalog 1999–2000, Seite 1679, cod. 46.539-9).
VERGLEICHSBEISPIEL 16
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)toluol
Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch ohne Verwendung von Zinkchlorid.
Die Ausbeute in mol an 4-(2-Pyridyl)toluol relativ zu dem zugegebenen 2-Brompyridin betrug 9%, der Turnover des Katalysators (Pd) beträgt 170.
BEISPIEL 17
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Wasserfreies Zinkchlorid (13,6 g, 0,10 mol) und dann 2-Chlorpyridin (32,9 g, 0,29 mol) werden unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre zu einer Lösung gebildet aus Toluol (156 g) und Tetrahydrofuran (132 g) zugegeben.
Palladium-tetrakistriphenylphosphin (1,77 g, 0,00153 mol) und dann, über eine Zeitspanne von 2 Stunden bei 85°C, eine Lösung des Grignard-Reagenzes aus 4-Brombenzaldehyddimethyl-acetal (338,6 g an Lösung, gleich 0,394 mol), analog zu Beispiel 1 hergestellt, werden zu der Suspension zugegeben, die bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren und unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 30 Minuten bei 85°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt. Eine Lösung, die aus Wasser (300 g) und 30% Salzsäure (70 g) gebildet ist, wird zu dem Reaktionsgemisch über eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird unter Bewegung bzw. Rühren bei 25°C–30°C für eine Stunde gehalten und die Phasen werden getrennt. 30% Ammoniak (32 g) wird zu der untenliegenden wässrigen Phase bis zu einem pH von 8 zugegeben, gefolgt von Toluol (90 g).
Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der gebildet ist aus 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd (44,6 g, 0,243 mol, Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Chlorpyridin: 84%, Turnover des Katalysators (Pd) 160).
BEISPIEL 18
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
2-Chlorpyridin (27,95 g, 0,246 mol), Palladium-acetat (0,0276 g, 0,123 mmol) und 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan (0,0509 g, 0,123 mmol) werden zu einem Gemisch von ZnCl₂ (1,8 g, 0,013 mol) in Tetrahydrofuran (53,3 g) zugegeben, das bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Eine Lösung des Grignard-Reagenzes aus 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (239,6 g an Lösung, enthaltend 0,279 mol), analog zu Beispiel 9 hergestellt, wird tropfenweise über insgesamt 3 Stunden zu der resultierenden Suspension zugegeben, noch bei 50°C und unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei 50°C gehalten und dann auf 18°C gekühlt.
Eine Lösung, die aus Wasser (126 g) und 30% Salzsäure (40 g) gebildet ist, wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, wobei die Temperatur des Gemisches unter 35°C gehalten wird. Nach Bewegung bzw. Rühren für 1 Stunde bei 25°C wird Toluol (44 g) zugegeben und die Phasen werden getrennt. Toluol (87 g) und 30% Ammoniak (42 g) werden zu der wässrigen Phase zugegeben und die Phasen werden getrennt, um als die organische Phase eine Lösung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd (197,1 g, HPLC-Gehalt 22,2%, gleich zu 43,75 g, 0,239 mol; Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Chlorpyridin: 97%, Turnover des Katalysators (Pd): 1940) zu ergeben.
BEISPIEL 19
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 18 wird unter Verwendung einer unterschiedlichen Menge an ZnCl₂ (1,0 g, 0,0073 mol) wiederholt, um eine molare Ausbeute relativ zu dem zugegebenen 2-Chlorpyridin von 97,8% zu ergeben, Turnover des Katalysators (Pd) gleich 1974.
BEISPIEL 20
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 18 wird unter Verwendung einer unterschiedlichen Menge an THF (114 g) in der Kupplungsreaktion und unter Zugabe des Grignardreagenzes bei 70°C (anstatt bei 50°C) wiederholt: eine molare Ausbeute relativ zu dem zugegebenen 2-Chlorpyridin von 99,4% wird erhalten, Turnover des Katalysators (Pd) gleich 2075.
BEISPIEL 21
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Eine Lösung des Grignard-Reagenzes von 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (49,2 g an Lösung, entsprechend zu 0,057 mol), analog zu Beispiel 9 hergestellt, wird tropfenweise über insgesamt 3 Stunden zu einem Gemisch von 2-Chlorpyridin (5,82 g, 0,051 mol), ZnCl₂ (0,48 g, 0,00352 mol), Palladium-acetat (0,00582 g, 0,026 mmol), 1,4-Bis(diphenylphosphin)butan (0,0115 g, 0,027 mmol) in Tetrahydrofuran (26,2 g) zugegeben, das bei 70°C unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei 70°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt.
Eine quantitative Ausbeute an 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd wird relativ zu dem zugegebenen 2-Chlorpyridin erhalten, Turnover des Katalysators (Pd) von 1969.
VERGLEICHSBEISPIEL 22
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 21 wurde in der Abwesenheit von Zinkchlorid wiederholt. Eine Ausbeute in mol von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd von 26% wurde relativ zu dem zugegebenen 2-Chlorpyridin erhalten, Palladium-Turnover von 520.
BEISPIEL 23
Darstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd
2-Chlorpyridin (7,17 g, 0.063 mol), Palladium-acetat (0,0070 g, 0,031 mmol) und 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan (0,013 g, 0,033 mmol) werden zu einem Gemisch von ZnCl₂ (0,42 g, 3,08 mmol) in Tetrahydrofuran (13,7 g) zugegeben, das bei 30°C unter Bewegung bzw. Rüh ren unter einer Inertatmosphäre gehalten wird. Eine Lösung des Grignardreagenzes von 4-Brombenzaldehyd-dimethyl-acetal (80,5 g an Lösung, enthaltend 0,070 mol), analog zu Beispiel 9 hergestellt, wird tropfenweise über insgesamt 3,5 Stunden zu der resultierenden Suspension zugegeben, noch bei 30°C und unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei 30°C gehalten und dann auf 18°C gekühlt.
Eine Lösung, die aus Wasser (32 g) und 30% Salzsäure (10,3 g) gebildet ist, wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, wobei die Temperatur des Gemisches unter 35°C gehalten wird. Nach 1 Stunde Bewegung bzw. Rühren bei 25°C wird Toluol (11 g) zugegeben und die Phasen werden getrennt. Toluol (22 g) und 30% Ammoniak (11 g) werden zu der wässrigen Phase zugegeben und die Phasen werden getrennt, um als die organische Phase eine Lösung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd (48,6 g, HPLC-Gehalt 22,7%, gleich 11,0 g, 0,060 mol; Ausbeute in mol relativ zu dem zugegebenen 2-Chlorpyridin: 95%, Turnover des Katalysators (Pd): 1941) zu ergeben.
BEISPIEL 24
Darstellung von 4-(3'-Pyridyl)benzaldehyd
Wasserfreies Zinkchlorid (6,8 g, 0,050 mol) und dann 3-Brompyridin (26,4 g, 0,167 mol) werden unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre zu einer Lösung zugegeben, die gebildet ist aus Toluol (78 g) und Tetrahydrofuran (66 g).
Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,102 g, 0,089 mmol) und dann, über eine Zeitspanne von 2 Stunden, eine Lösung des Grignard-Reagenzes aus 4-Brombenzaldehyd-dimethylacetal (169,3 g an Lösung, gleich 0,197 mol), analog zu Beispiel 1 hergestellt, werden zu der Suspension zugegeben, die bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren und unter einer Inertatmosphäre gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 30 Minuten gehalten und dann auf 25°C gekühlt.
4-(3'-Pyridyl)benzaldehyd (25,6 g, 0,14 mol) wird mit einer Ausbeute von 84% in mol relativ zu dem zugegebenen 3-Brompyridin erhalten, Turnover des Katalysators (Pd): 1576.
IR: 1701,6 cm^–1 (Aldehyd C-O Streckschwingung)
Schmelzpunkt: 52–53°C
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): ppm 10,1 (1H, s); 8,9 (1H, d, J = 2,2 Hz); 8,7 (1H, dd, J = 1,6 Hz, J = 4,9 Hz); 8,02 (2H, Teil eines AB-Systems, J = 8,2 Hz); 7,97 (1H, ddd, J = 2,2 Hz, J = 7,9 Hz, J = 1,6 Hz); 7,78 (2H, Teil B eines AB-Systems, J = 8,2 Hz); 7,45 (1H, dd, J = 4,9 Hz, J = 7,9 Hz)
VERGLEICHSBEISPIEL 25
Darstellung von 4-(3'-Pyridyl)benzaldehyd
Beispiel 24 wurde in der Abwesenheit von Zinkchlorid wiederholt.
Die Ausbeute in mol an 4-(3'-Pyridyl)benzaldehyd relativ zu dem zugegebenen 3-Brompyridin betrug 3%, Turnover des Katalysators (Pd) 56.
BEISPIEL 26
Darstellung von 4-(4'-Pyridyl)benzaldehyd
Wasserfreies Zinkchlorid (6,8 g, 0,050 mol) und dann 4-Brompyridin (26,4 g, 0,167 mol) werden unter Bewegung bzw. Rühren unter einer Inertatmosphäre zu einer Lösung gebildet aus Toluol (78 g) und Tetrahydrofuran (66 g) zugegeben.
Palladium-tetrakistriphenylphosphin (0,102 g, 0,089 mmol) und dann, über eine Zeitspanne von 2 Stunden, eine Lösung des Grignardreagenzes aus 4-Brombenzaldehyd-dimethylacetal (169,3 g an Lösung, gleich 0,197 mol), analog zu Beispiel 1 hergestellt, werden zu der Suspension zugegeben, die bei 50°C unter Bewegung bzw. Rühren und unter einer Inertatmosphäre gehalten wird.
Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei 50°C gehalten und dann auf 25°C gekühlt.
4-(4'-Pyridyl)benzaldehyd (27,5 g, 0,15 mol) wird mit einer Ausbeute von 90% in mol relativ zu dem zugegebenen 4-Brompyridin erhalten, Turnover des Katalysators (Pd): 1685.
BEISPIEL 27
Darstellung von N-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-2-{4-[(2-pyridyl)-phenyl]-methyliden}-hydrazon
Eine Lösung von 2 g (1,05 mmol) an 4-(2'-Pyridyl)-benzaldehyd und 1,37 g (1 mmol) an tert-Butylcarbazat in 30 ml an Ethanol wird bei 80°C für 5 Stunden bewegt bzw. gerührt (nach 4 Stunden werden weitere 0,05 Äquivalente an tert-Butyl-carbazat zugegeben). Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Wasser verdünnt; das Produkt scheidet sich von dem Gemisch in Form von Kristallen ab.
TLC bzw. Dünnschichtchromatographie: R_f = 0,51 (Methylenchlorid : Methanol = 15 : 1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): ppm 8,68 (1H, m); 8,21 (1H, s); 7,98 (2H, Abschnitt eines AB-Systems, J = 9 Hz); 7,85 (1H, s); 7,8–7,6 (4H, m); 7,22 (1H, m); 1,53 (9H, s).
BEISPIEL 28
Darstellung von N-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-2-[4-(2'-pyridyl)-benzyl]-hydrazin
2 g (6,7 mmol) N-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-2-{4-[(2-pyridyl)-phenyl]-methyliden}-hydrazon und 0,2 g Palladium/C 5% in 30 ml Methanol, werden bei Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur während 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch eine Destillation bei verringertem Druck entfernt. Eine öliger Rückstand wird erhalten, der bei Kristallisation aus Cyclohexan einen farblosen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 77–79°C bereitstellt.
TLC bzw. Dünnschichtchromatographie: R_f = 0,46 (Methylenchlorid : Methanol = 15: 1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): ppm 8,69 (1H, m); 7,69 (2H, d, J = 2 Hz); 7,45 (2H, d, J = 2 Hz); 7,8–7,65 (2H, m); 7,22 (1H, m); 4,06 (2H, s); 1,47 (9H, s).

Claims

Verfahren zur Herstellung von 4-(2'-Pyridyl)benzaldehyd, wobei (a) eine Reaktion eines Arylmagnesium-halogenids mit Formel
wobei X₁ Cl, Br oder I darstellt, wobei R₁ und R₂, welche die gleichen oder voneinander verschieden sind, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkyle darstellen oder wobei alternativ R₁ und R₂ zusammen eine einzelne, geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkylen-Gruppe darstellen, mit einem Halogenpyridin mit Formel
wobei X₂ Cl, Br oder I darstellt, in der Gegenwart einer katalytischen Menge eines Zinksalzes und einer katalytischen Menge an Palladium erfolgt, wobei das molare Verhältnis des Palladiums zu dem Halogenpyridin mit Formel 2 weniger als 1 : 1000 beträgt; und (b) die derart erhaltene Zwischenverbindung in die gewünschte Verbindung umgewandelt wird, in dem die Acetal-Gruppe in eine Carbonyl-Gruppe konvertiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arylmagnesium-halogenid mit Formel 1 relativ zu dem Zink-Salz in einem dynamischen Mangel verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenpyridin mit Formel 2 2-Chlorpyridin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arylmagnesium-halogenid mit Formel 1 ein Bromid oder ein Chlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadürch gekennzeichnet, dass das Zink-Salz ausgewählt ist aus ZnCl₂, ZnBr₂ und/oder Zn(OAc)₂.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Zink-Salz in einer Menge von 1–50 Mol, vorzugsweise von 5–30 Mol, pro 100 Mol an Halogenpyridin mit Formel 2 vorliegt.
Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass das Palladium in der Form von Pd(PPh₃)₄ und/oder Pd(OAc)₂ + 4PPh₃ verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Palladium in einer Menge von 0,01–1 Mol, vorzugsweise von 0,05–0,1 Mol, pro 100 Mol an Halogenpyridin mit Formel 1 verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenpyridin mit Formel 2 in einer Menge von 0,8–1,2 Mol pro Mol an Arylmagnesium-halogenid mit Formel 1 verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in der Gegenwart von zweizähnigen Liganden ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die zweizähnigen Liganden zweizähnige Phosphine sind.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die zweizähnigen Phosphine ausgewählt sind aus 1,3-Bis(diphenylphosphin)propan, 1,4-Bis(diphenylphosphin)-butan und 1,1'-Diphenylphosphinferrocen.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die zweizähnigen Phosphine in einem äquimolaren Verhältnis mit dem Palladium verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (a) bei einer Temperatur von 0–85°C, vorzugsweise bei 30–50°C, ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (a) in einem aprotischen organischen Solvens, vorzugsweise in Tetrahydrofuran und/oder in Toluol, ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (b) durch saure Hydrolyse ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die saure Hydrolyse bei Temperaturen von weniger als 40°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₂ beide Methyl sind.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ und R₂, zusammen, ausgewählt sind aus 1,3-Propyl, 1,2-Butyl, 1,4-Butenyl und 2,2-Dimethyl-1,3-propyl.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis des Palladiums zu dem Halogenpyridin mit Formel 2 von 1 : 3000 bis 1 : 1000 beträgt.
Verfahren zur Herstellung eines heterozyklischen Azahexan-Derivats mit antiviraler Wirkung mit Formel
dadurch gekennzeichnet, dass es ein Verfahren gemäß Ansprüchen 1–20 umfasst.
Verfahren zur Herstellung von N-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-2-[4-(2-pyridyl)-benzyl]-hydrazin oder von N-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-2-{4-[(2-pyridyl)-phenyl]methyliden}-hydrazon, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Verfahren gemäß Ansprüchen 1–20 umfasst.
Verbindung mit Formel
wobei R einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₈ Alkenyl-Radikal darstellt, vorzugsweise ausgewählt aus 1,3-Propyl, 1,2-Butyl, 1,4-Butenyl und 2,2-Dimethyl-1,3-propyl.