ITMI992127A1 - Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico - Google Patents

Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico Download PDF

Info

Publication number
ITMI992127A1
ITMI992127A1 IT1999MI002127A ITMI992127A ITMI992127A1 IT MI992127 A1 ITMI992127 A1 IT MI992127A1 IT 1999MI002127 A IT1999MI002127 A IT 1999MI002127A IT MI992127 A ITMI992127 A IT MI992127A IT MI992127 A1 ITMI992127 A1 IT MI992127A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
compound
process according
moles
palladium
pyridyl
Prior art date
Application number
IT1999MI002127A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Giordano
Claudio Pozzoli
Fabio Benedetti
Original Assignee
Norpharma S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norpharma S P A filed Critical Norpharma S P A
Publication of ITMI992127A0 publication Critical patent/ITMI992127A0/it
Priority to IT1999MI002127A priority Critical patent/IT1313664B1/it
Priority to PT00969824T priority patent/PT1274684E/pt
Priority to ES00969824T priority patent/ES2242642T3/es
Priority to PCT/IT2000/000404 priority patent/WO2001027083A1/en
Priority to AU79468/00A priority patent/AU7946800A/en
Priority to EP00969824A priority patent/EP1274684B1/en
Priority to AT00969824T priority patent/ATE296289T1/de
Priority to DE60020403T priority patent/DE60020403T2/de
Priority to US10/110,685 priority patent/US6765097B1/en
Priority to DK00969824T priority patent/DK1274684T3/da
Publication of ITMI992127A1 publication Critical patent/ITMI992127A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1313664B1 publication Critical patent/IT1313664B1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale
La 4-(2’-piridil)benzaldeide è un’aril piridina che costituisce un utile intermedio nella preparazione di farmaci antivirali e, in particolare, di inibitori dell’HIV proteasi quali per esempio i derivati eterociclici azaesanici descritti nella domanda di brevetto intemazionale WO 97/40029, qui incorporata per riferimento; tra i farmaci antivirali in questione, di particolare interesse è per esempio quello indicato con la sigla BMS-232632 in Drugs of thè Future 1999, 24(4):375, la cui formula di struttura è qui r iportata:
Le aril piridine possono essere preparate per reazioni di “aril-aril cross coupling” (Lohse et al.; Synlett. 1999, Voi. 1; 45-48. Ei-ichi Negishi et al. Heterocycles 1982, Voi 18 117-122), ovvero reazioni di accoppiamento tra due composti arilici secondo lo schema qui sotto riportato:
dove:
Ar rappresenta un composto arilico e Py rappresenta un composto piridinico; Me rappresenta un metallo selezionato tra Mg, Zn, Sn ed X rappresenta Br, Cl, I; o, alternativamente, Me ed X, insieme, rappresentano B(OH)2 oppure BR2 (dove R è un gruppo alchilico); Y rappresenta Br, Cl, o
in particolare, la 4-(2’-piridil)benzaldeide viene normalmente preparata a partire da 4-bromobenzaldeide e 2-bromopiridina (Bold et al.; JMecl.Chem.
1998, 41 , 3387 e WO 97/40029), secondo lo schema riportato in figura 1.
[1 metodo prevede la conversione della 4-bromobenzaldeide nel corrispondente acetale e quindi nel reattivo di Grignard BrMgC6H4CH(OR)2 (composto 1). Il reattivo di Grignard viene poi fatto reagire con 2-bromopiridina (composto 2) in presenza di NiCl2 e di 1,3-bis(difenilfosfino)propano ( Inorg.Chem . 1966, 1968) per dare, in seguito alla conversione della funzione acetalica in aldeidica, per trattamento in ambiente acquoso acido, la 4-(2’-piridil)benzaldeide (composto 3).
Tale metodo presenta tuttavia degli inconvenienti di non trascurabile importanza quali una scarsa ripetibilità, l’impiego di un catalizzatore tossico, come il sale di nichel, e di un legante particolarmente costoso e di difficile reperibilità come F 1,3-bis(difenilfosfino)propano.
Analoghe reazioni di accoppiamento sono descritte in Minato et al., Tetmheilron Letters, Voi. 22, n. 52, pp- 5319-5322, 1981; in questo articolo una 2-bromo piridina viene fatta reagire in presenza di palladio e di 1,4-bis (di feni lfosfino)butano con un composto di formula
per dare il corrispondente derivato aril piridinico; anche in questo caso, tuttavia, la reazione comporta l’impiego di un legante costoso e difficilmente reperibile quale F 1,4-bis (difenilfosfino)butano.
Scopo del lavoro che ha portato alla presente invenzione è stato pertanto quello di trovare un nuovo ed affidabile processo di aril-aril cross coupling basato sull’impiego sia di metalli diversi dal nickel che di leganti facilmente disponibili, ed in grado di portare alla formazione di aril piridine, e in particolare di 4-(2’-piridil)benzaldeide, con rese riproducibili ed industrialmente soddisfacenti.
E’ stato ora trovato che un sale di zinco può essere utilizzato in quantità catalitica ed in combinazione con palladio per catalizzare efficacemente la formazione di aril piridine tramite reazioni di aril-aril cross coupling. In particolare, come si vedrà dalla trattazione che segue, è stato trovato che il sale di zinco in combinazione con palladio catalizza con ottime rese e, soprattutto, con un’elevata “cataliticità” (dove con il termine cataliticità si intende il rapporto molare tra catalizzatore e reagente) le reazioni di sintesi delle aril-piridine e, più nel dettaglio, le reazioni in cui una alogenopiridina viene fatta reagire con un composto di formula XMgC6H4CH(OR1)(OR2), dove X è un alogeno ed R1 e R2 rappresentano un radicale alchilico.
L’oggetto della presente invenzione è particolarmente interessante se si considera che reazioni di accoppiamento catalizzate da palladio e mediate da sali di zinco erano già state descritte in Jetter et al., SYNTHESIS, June 1998, 829-831. In tale articolo, tuttavia, il sale di zinco veniva utilizzato in quantità di circa 2 equivalenti con rese finali del 70-80%; aumentando la concentrazione del sale di zinco a 3 equivalente si poteva riscontrare un aumento sostanziale della resa che diminuiva invece del 40% utilizzando un solo equivalente del sale di zinco.
Con la presente invenzione si è invece sorprendentemente trovato che l’impiego di una quantità catalitica del sale di zinco in presenza di una quantità catalitica di palladio porta alla formazione di aril-piridine con rese variabili tra l’84 ed il 99,5% oltre che, ovviamente, ad una riduzione sostanziale della quantità di catalizzatore; a questo proposito, tra l’altro, si è anche potuto osservare che in presenza di una quantità catalitica del sale di zinco il palladio può essere impiegato fino a quantità di 1 mole ogni 10.0000 moli di reagente, cosa indubbiamente sorprendente se si considera che nel già citato Bold et al.; J.Mecl.Chem. 1998, 31, 3387, la cataliticità era di circa 0,6 moli di nickel per 100 moli di reagente.
Come si vedrà tra l’altro dagli esempi comparativi qui allegati, la reazione di accoppiamento secondo la presente invenzione procede con rese dell<1>1 -3% se effettuata in assenza della quantità catalitica del sale di zinco.
Un primo oggetto della presente invenzione è pertanto rappresentato da un procedimento per la preparazione di aril piridine in cui:
(a) un composto di formula:
dove X1 rappresenta CI, Br o I, preferibilmente Br; R1 ed R2 uguali o differenti tra loro rappresentano alchili C1-C8 lineari o ramificati, preferibilmente metili, o, alternativamente R1 ed R2 uniti tra loro rappresentano un unico gruppo alchilico o alchilenico C1-C8; R3 rappresenta idrogeno oppure un radicale alchilico o alchilenico C1-C8 lineare o ramificato, viene fatto reagire con un composto di formula:
dove X2 rappresenta Cl, Br o I, preferibilmente Br, in presenza di una quantità catalitica di una sale di zinco e di una quantità catalitica di palladio; e (b) il composto intermedio così ottenuto viene trasformato nel composto desiderato tramite conversione della funzione acetalica in funzione carbonilica.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è inoltre rappresentato da un procedimento per la preparazione della 4-(2’-piridil)benzaldeide in cui: (a) un composto di formula:
dove X), R1 ed R2 hanno il significato precedentemente indicato, viene fatto reagire con un composto di formula:
dove X2 ha il significato precedentemente indicato, in presenza di una quantità catalitica di una sale di zinco e di una quantità catalitica di palladio; e (b) il composto intermedio così ottenuto di formula:
viene trasformato in 4-(2’~piridil)benzaldeide tramite conversione della funzione acetalica in funzione carbonilica.
Per gli scopi della presente invenzione, con il termine “quantità catalitica” del sale di zinco si intendono da 5 a 50 moli di zinco, preferibilmente da 25 a 35, per 100 moli di reagente; con il termine “quantità catalitica” di palladio si intendono invece da 0,01 a l moli di palladio, preferibilmente da 0.05 a 0,1, per 100 moli di reagente; con il termine reagente si intende infine l’alogenuro piridinico da accoppiare con il composto di Grignard (ad esempio il composto 2 della figura I).
Nella realizzazione preferita della presente invenzione, il sale di zinco è selezionato tra cloruro di zinco (ZnCl2), bromuro di zinco (ZnBr2) ed acetato di zinco [Zn(OAc)2].
Il palladio è invece principalmente utilizzato sotto forma di palladio tetrakis trifenilfosfina [Pd(PPH3)4] o sali di palladio, generalmente acetato, e tri fenil fosfina [Pd(OAc)2 + 4 PPh3]. Le fosfine utilizzabili a questo scopo sono ben note nell’ arte; preferibilmente vengono impiegate fosfine non sostituite o, alternativamente, fosfine sostituite quali le tolil fosfine. Il rapporto tra il palladio e le fosfine è normalmente di una mole di sale di palladio per 3÷5 moli di fosfine.
Il composto 2 è normalmente utilizzato in quantità di 0.5÷1.5 moli, preferibilmente di 0.8÷1.2 moli, per mole di composto 1.
11 passaggio (a) viene generalmente condotto ad una temperatura di 35÷85° C, preferibilmente a 45÷50° C, in un solvente organico aprotico che non reagisca con un alogenuro di Grignard, preferibilmente in tetraidrofurano e/o toluene.
Il passaggio (b) viene normalmente effettuato trattando l’intermedio 2A con una soluzione acquosa acida; tale passaggio viene preferibilmente effettuato aggiungendo una soluzione acquosa di HCl direttamente alla soluzione organica ottenuta nel passaggio (a) e mantenendo la temperatura al di sotto di 40° C.
Si è inoltre osservato che, quando la funzione acetalica del composto 1 viene ottenuta facendo reagire la corrispondente funzione carbonilica con un diolo C1-C8 (preferibilmente con 1,3-propandiolo, 1,2-butandiolo, 1,4-butendiolo o 2, 2-dimetil- 1,3-propandiolo) la reazione procede senza che si verifichino reazioni collaterali o, comunque, minimizzando la formazione di sottoprodotti indesiderati. Un ulteriore oggetto della presente invenzione è pertanto rappresentato da un composto di formula generale
dove R rappresenta appunto un radicale C1-C8, lineare o ramificato, alchilico o alchenilico; i radicali preferiti sono: 1,3-propile, 1,2-butile, 1,4-butenile o 2,2-dimetil-1,3-propile.
Come si vedrà infine dagli esempi, la 4-(2’-piridil)benzaldeide può essere utilizzata per la preparazione di N-1-(tert-butossicarbonil)-N-2-[4-(2-piridil)-benzil]-idrazina e di N-1-( tert-butossicarbonil)-N-2-{4-[(-2-piridil)-fenil]metilidene}-idrazone, intermedi più avanzati anch’essi utili nella sintesi degli inibitori dell’HIV proteasi precedentemente descritti; ulteriori oggetti dell’invenzione sono pertanto rappresentati dai procedimenti per la sintesi di tali composti che comprendano un processo per la preparazione della 4-(2’-piridil)benzaldeide secondo la presente invenzione.
Questi ed ulteriori aspetti deirinvenzione risulteranno evidenti dagli esempi che seguono e che devono essere considerati illustrativi e non limitativi della stessa.
ESEMPI
Schema generale della reazione di accoppiamento.
1 significati dei sostituenti X1, X2, R1 ed R2 sono gli stessi precedentemente indicati.
ESEMPIO 1
Preparazione reattivo di Grignard
Ad una sospensione di magnesio (9,6 gr. ; 0,394 moli) in tetraidrofurano (68 gr.), mantenuta a 30°C sotto agitazione in atmosfera inerte, si aggiunge iodio (0,2 gr.)e quindi, in circa un’ora, una soluzione di dimetilacetale della p-bromobenzaldeide (93 gr. ; 0,394 moli) in tetraidrofurano (80 gr) controllando la temperatura fra 30 e 35 °C. Si mantiene la miscela di reazione a 35°C. sotto agitazione per un’ora. Alla miscela di reazione si aggiunge toluene (SS gr.).
Reazione di accoppiamento
Cloruro di zinco anidro (13,6 gr. ; 0,1 moli) e quindi 2-bromopiridina (52,8 gr. ; 0,334 moli) vengono aggiunti, sotto agitazione in atmosfera inerte, ad una soluzione costituita da toluene (156 gr.) e tetraidrofurano(132 gr.). Alla sospensione, mantenuta a 50 °C sotto agitazione ed in atmosfera inerte, si aggiunge palladio tetrakistrifenilfosfina (0,204 gr. ; 0,000178 moli) e quindi in 2 ore la soluzione di Grignard. La miscela di reazione viene mantenuta a 50°C per ca. 30 minuti e quindi raffreddata a 25°C.
Alla miscela di reazione viene aggiunta in ca. 30 minuti una soluzione costituita da acqua (300 gr.) e acido cloridrico 30% (70 gr.). La miscela viene tenuta in agitazione a 25°C - 30°C per un’ora e quindi si separano le fasi. Alla fase acquosa si aggiunge ammoniaca al 30% fino a pH = 8 e quindi toluene (90 gr.). Si separano le fasi, la fase organica viene evaporata sotto vuoto fornendo un residuo costituito da 4-(2-piridil)benzaldeide (61,1 gr. ; 0,334 moli; resa in moli rispetto alla 2-bromopiridina caricata 100%). IR: 1695,7 cm<-1 >(stretching C=0 aldeidico); P.F.: 52° - 53°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCb): ppm 10,2 (IH, s); 8,8 (lH.dt, J = 4,8 Hz, J = 1,4 Hz); 8,25 (2H, parte B di un sistema AB, J = 7,0 Hz); 8,15 (2H, parte A di un sistema AB, J = 7,0 Hz); 7,8 (2H, sistema AB, J = 8,6 Hz, J = 1,4 Hz); 7,35 (1 H,m).
Il prodotto è stato identificato per confronto con campione autentico preparato secondo esempio 37b descritto nel brevetto W097/40029.
ESEMPIO 2 ( PROVA DI CONFRONTO)
L’esempio 1 è stato ripetuto senza l’aggiunta della quantità catalitica di cloruro di zinco. La resa in moli in 4-(2-piridil)benzaldeide rispetto alla 2-bromopi ridina caricata è 1%.
L’esempio 1 è stato ripetuto utilizzando acetato di palladio (0,04 gr. ; 0,000178 moli) e trifenilfosfina (0,186 gr. ; 0,000712 moli) al posto di palladio tetrakistrifenilfosfina. La resa in moli in 4-(2-piridil)benzaldeide rispetto alla 2-bromopiridina caricata è 91%
ESEMPIO 4
Preparazione reattivo di Grignard
Ad una sospensione di magnesio (9,6 gr. - 0,394 moli) in tetraidro furano (68 gr.), mantenuta a 30°C sotto agitazione in atmosfera inerte, si aggiunge iodio (0,2 gr.)e quindi, in circa un’ora, una soluzione di dimetilacetale della 4-bromobenzaldeide (93 gr. - 0,394 moli) in tetraidrofurano(80 gr) controllando la temperatura fra 30 e 35 °C. Si mantiene la miscela di reazione a 35°C sotto agitazione per un’ora. Alla miscela di reazione si aggiunge toluene (88 gr.).
Reazione di accoppiamento
Cloruro di zinco anidro (13,6 gr. - 0,1 moli) e quindi 2-cloropiridina (32,9gr. , 0,29moli)) vengono aggiunti, sotto agitazione in atmosfera inerte, ad una soluzione costituita da toluene(156 gr.) e tetraidrofurano(132 gr.).
Alla sospensione, mantenuta a 50 °C sotto agitazione ed in atmosfera inerte, si aggiunge palladio tetrakistrifenilfosfina (1,77gr. , 0,00153 moli)) e quindi si aggiunge in ca. 2 ore a 85°C la soluzione di Grignard. La miscela di reazione viene mantenuta a 85°C per ca. 30 minuti e quindi raffreddata a 25°C. Alla miscela di reazione viene aggiunta in ca. 30 minuti una soluzione costituita da acqua (300 gr.) e acido cloridrico 30% (70 gr.). La miscela viene tenuta in agitazione a 25°C - 30°C per un’ora e si separano le fasi. Alla fase acquosa sottostante si aggiunge ammoniaca al 30% (32 gr.) lino a pH = 8 e quindi toluene (90 gr.).
Si separano le fasi, la fase organica viene evaporata sotto vuoto fornendo un residuo costituito da 4-(2-piridil)benzaldeide; la resa in moli rispetto alla 2-cloropiridina caricata è dell’84 %.
ESEMPIO 5
L’esempio 2 è stato ripetuto utilizzando acetato di palladio (0,04 gr.; 0,000178 moli) e trifenilfosfina (0,186 gr.; 0,000712 moli) al posto di palladio tetrakistrifenilfosfina (0,204 gr.; 0,000178 moli) e cloruro di zinco anidro (18,2 gr.; 0,133 moli). La resa in moti in 4-(2-piridil)benzaldeide rispetto alla 2 -bromo piridina caricata è 88%.
ESEMPIO 6
L’esempio 1 è stato ripetuto utilizzando una differente quantità di cloruro di zinco (2,28 gr. ; 0,0167 moli; 5% in moli rispetto alla 2-bromopiridìna). La resa in moli in 4-(2-piridil)benzaldeide rispetto alla 2-bromopiridina caricata è 93%.
ESEMPIO 7
L'esempio I è stato ripetuto utilizzando bromuro di zinco anidro (22,5 gr.; 0,1 moli) ai posto di cloruro di zinco. La resa in moli in 4-(2-piridil)benzaldeide rispetto alla 2-bromo piridina caricata è 93%.
ESEMPIO 8
Preparazione di 2-(4’-BROMOFENIL)-5,5-DIMETIL-1,3-DlOSSANO Una miscela costituita da 4-bromobenzaldeide (100 g, ; 0,54 moli), toluene (300 ml), acido p-toluensolfonico monoidrato (2,79 g, ; 0,0162 moli) e 2,2-dimetil-1,3-propandiolo (84 g; 0,81 moli) viene mantenuta sotto agitazione a 125°C per 4 ore mentre si allontana l’acqua per distillazione azeotropica utilizzando una fiorentina.
Alla miscela di reazione raffreddata a 30°C si addiziona una soluzione di melilato di sodio in metanolo 30% (5,8 g, ; 0,0324 moli) . Si raffredda a 25°C e si lava con acqua (2 x 100 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene portata a residuo. Al residuo secco si aggiunge eptano (137 ml) e si scalda a 40°C fino a completa dissoluzione. Si raffredda a 10°C ottenendo una sospensione. Dopo filtrazione ed evaporazione del solvente sotto vuoto si ottiene un residuo ( 91 g ) costituito da 2-(4’-BROMOFENIL)-5,5-DiMETIL-1,3-DIOSSANO.
<l>H-NMR (300 MHz, CDCl3), ppm 0,8 (3H, s); 1,3 (3H, s); 3,65 (2H, parte A di un sistema AB, J -10,6 Hz); 3,8 (2H, parte B di un sistema AB, J = 10,6 Hz); 5,4 (IH, s); 7,4 (2H, parte A di un sistema AB, J = 8,4 Hz); 7,5 (2H, parte B di un sistema AB, J = 8,4 Hz).
Preparazione reattivo di Grignard
Ad una sospensione di magnesio (2,4 gr ; 0,0985 moli) in tetraidrofiirano ( 17 gr.), mantenuta a 30°C sotto agitazione in atmosfera inerte, si aggiunge iodio (0,05 gr.) e quindi, in circa un’ora, una soluzione di 2-(4’-BROMOFENIL)-5,5-DIMETIL-1,3-DIOSSANO (26,7 gr.; 0,098 moli) in letraidro furano ( 20 gr.) controllando la temperatura fra 30 e 35°C.
Si mantiene la miscela di reazione a 35°C in agitazione per un’ora. Alla miscela di reazione si aggiunge toluene (22 gr.).
Reazione di accoppiamento
Cloruro di zinco anidro (3,4 gr ; 0,025 moli) e quindi 2-bromopiridina ( 13,2 gr.; 0,0835 moli) vengono aggiunti, sotto agitazione in atmosfera inerte, ad una soluzione costituita toluene (39 gr.), tetraidrofurano (33 gr.). Alla sospensione, mantenuta a 50 °C sotto agitazione ed in atmosfera inerte, si aggiunge palladio tetrakistrifenilfosfina (0,051 gr. ; 0,0000442 moli) e quindi in ca. 2 ore la soluzione di Grignard. La miscela di reazione viene mantenuta a 50°C per ca. 30 minuti e quindi raffreddata a 25°C. Dopo lavorazione si ottiene 2-[4’-(2-piridil)fenil]-5, 5-dimetil-1, 3-diossano con una resa dell’84% in moli rispetto alla 2-bromopiridina caricata. L’idrolisi acida porta alla formazione di 4-(2-piridil)benzaldeide con resa pressoché quantitativa.
ESEMPIO 9 (PROVA DI CONFRONTO)
L’esempio 11 è stato ripetuto senza l’aggiunta della quantità catalitica di cloruro di zinco. La resa in moli in 4-(2-piridil)benzaldeide rispetto alla 2-bromopiridina caricata è 2%.
ESEMPIO 10
Preparazione di 2-{4’-bromofenil)-5,5-dimetil-1,3-diossano
Una miscela costituita da 4-bromobenzaldeide (100 gr; 0.54 moli), toluene (300 ml), acido paratoluensolfonico monoidrato (2.79 gr; 0.0162 moli) e 2,2-dimetil-1,3-propandiolo (84 gr; 0.81 moli) viene mantenuta sotto agitazione a 125° C per 4 ore mentre si allontana l’acqua per distillazione azeotropica utilizzando una fiorentina.
Alla miscela di reazione raffreddata a 30° C si addiziona una soluzione di mediato di sodio in metanolo 30% (5.8 gr; 0.0324 moli). Si raffredda a 25° C e si lava con acqua (2 x 100 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene portata a residuo. Al residuo secco si aggiunge eptano (137 ml) e si scalda a 40° C fino a completa dissoluzione. Si raffredda a 10° C ottenendo una sospensione.
Dopo filtrazione ed evaporazione del solvente sotto vuoto si ottiene un residuo (91 gr) costituito da 2-(4’-bromofenil)-5,5-dimetil-1,3-diossano. I H-NMR (300 MHz, CDC13); ppm 0.8 (3H, s); 1.3 (3H, s); 3.65 (2H, parte A di un sistema AB, J= 10.6 Hz); 3.8 (2H, parte B di un sistema AB, J=10.6 Hz); 5.4 (I H, s); 7.4 (2H, parte A di un sistema AB, J=8.4 Hz); 7.5 (2H, parte B di un sistema AB, J=8.4 Hz).
Preparazione reattivo di Grignard
Ad una sospensione di magnesio (2.4 gr; 0.0985 moli) in tetraidrofurano (17 gr), mantenuta a 35° C sotto agitazione in atmosfera inerte, si aggiunge iodio (0.05 gr) e quindi, in 1 ora, una soluzione di 2-(4’-bromofenil)-5,5-dimetil-1,3-diossano (26.7 gr; 0.098 moli) in tetraidrofurano (20 gr) controllando la temperatura fra 30° e 35° C. Si mantiene la miscela di reazione a 35° C per 1 ora. Alla miscela di reazione si aggiunge toluene (22 gr)·
Reazione di coupling
Zinco anidro (3.4 gr; 0.025 moli) e quindi 2-bromopiridina (13.2 gr; 0.0835 moli) vengono aggiunti, sotto agitazione in atmosfera inerte, ad una soluzione costituita da toluene (39 gr) e tetraidrofurano (33 gr). Alla sospensione, mantenuta a 50° C sotto agitazione ed in atmosfera inerte, si aggiunge palladio tetrakistrifenilfosfina (0.051 gr; 0.0000442 moli) e quindi in 2 ore la soluzione di Grignard. La miscela di reazione viene mantenuta a 50° C per 30 minuti e quindi raffreddata a 25° C. Dopo lavorazione si ottiene 2-[4’-(2-piridil)fenil]-5,5-dimetil-1,3-diossano con una resa dell’ 84% in moli rispetto alla 2-bromopiridina caricata. L’idrolisi acida porta alla formazione di 4-(2-piridil)benzaldeide con resa pressoché quantitativa.
ESEMPIO 11 (Prova di confronto)
L’esempio 10 è stato ripetuto senza zinco cloruro; la resa in moli in 4-(2-piridil)benzaldeide rispetto alla 2-bromopiridina caricata e il 2%.
ESEMPIO 12
N-1-(TERT-BUTOSSICARBONIL)-N-2-{4-[(-2-PIRIDIL)-FENIL]METILIDENE}-IDRAZQNE
Una soluzione di 2 gr (1,05 mmoli) di 4-[(2-piridil)-benzaldeide e 1,37 gr. (1 minole) di tert-butil carbazate in 30 mi di etanolo, è agitata a 80°C per 5 ore (dopo 4 ore si aggiungono ulteriori 0,05 equivalenti di tertbutilcarbazato). La miscela di reazione viene raffreddata e diluita con acqua, il prodotto si separa in cristalli dalla miscela.
TLC: Rf = 0,51 (metilene cloruro : metanolo = 15:1)
<1>H-NMR (200 MHz, CDClj): ppm 8,68 (IH, m); 8,21 (IH, s); 7,98 (2H, porzione A di un sistema AB, J = 9 Hz); 7,85 (IH, s); 7,8 - 7,6 (4H, m); 7,22 (I H, m); 1,53 (9H, s).
ESEMPIO 13
N-1 -ÌTHRT-BlJTOSSICARBONILVN-2-r4-i2-PIRIDILLBENZII/l-IDRAZINA
2 gr (6,7 nnuoli) di N-1-(tert-butossicarbonil)-N-2-{4-[(2-piridil)-fenil]-metilidene}-idrazone e 0,2 gr. di palladio / C 5% in 30 mi di metanolo, sono idrogenati a pressione ambiente e a temperatura ambiente per 8 ore. Il catalizzatore viene filtrato e lavato con metanolo. Il solvente viene rimosso per distillazione a pressione ridotta. Si ottiene un residuo oleoso che per cristallizzazione da cicloesano fornisce un solido incolore avente p.f. 77-79°C.
TLC: Rf = 0,46 (metilene cloruro : metanolo = 15:1) 1H-NMR (200 MHz, CDCh): ppm 8,69 (IH, m); 7,69 (2H, d„ J = 2 Hz); 7,45 (2H, d, J = 2 Hz); 7,8 - 7,65 (2H, m); 7,22 (IH, m); 4,06 (2H,s); 1,47 (9H, s).

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1 ) Un procedimento per la preparazione di aril piridine in cui: (a) un composto di formula
    dove X, rappresenta Cl, Br o I; R1 ed R2 uguali o differenti tra loro rappresentano alchili C1-C8 lineari o ramificati o, alternativamente, R1 ed R2 uniti tra loro rappresentano un unico gruppo alchilico o alchilenico C1-C8 lineare o ramificato; R3 rappresenta idrogeno oppure un radicale alchilico o alchilenico C1-CX lineare o ramificato, viene fatto reagire con un composto di formula
    dove X2 rappresenta Cl, Br o I, in presenza di una quantità catalitica di una sale di zinco e di una quantità catalitica di palladio; e (b) il composto intermedio così ottenuto viene trasformato nel composto desiderato tramite conversione della funzione acetalica in funzione carbonilica. 2) Un procedimento per la preparazione della 4-(2’-piridil)benzaldeide in cui (a) un composto di formula:
    viene fatto reagire con un composto di formula:
    dove X1, X2, R1 ed R2 hanno i significati indicati nella rivendicazione I, in presenza di una quantità catalitica di un sale di zinco e di una quantità catalitica di palladio; e, (b) il composto così ottenuto viene trasformato in 4-(2’-piridil)benzaldeide tramite conversione della funzione acetalica in funzione carbonilica. 3) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto die detto sale di zinco è selezionato tra ZnCl2, ZnBr2 e/o Zn(OAc)2. 4) Un procedimento secondo la rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che detto sale di zinco è presente in quantità di 1÷50 moli, preferibilmente 5÷30, per 100 moli di composto 2. 5) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto die il palladio è utilizzato sotto forma di Pd(PPh3)4 e/o Pd(OAc)2 + 4 PPh3. fi) Un procedimento secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che il palladio è presente in quantità di 0.01÷1 moli, preferibilmente 0.05÷0.1, per 100 moli di composto 2. 7) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto che il composto 2 è presente in quantità di 0.5÷1.5 moli, preferibilmente 0.8÷ 1.2, per mole di composto 1. 8) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto che il passaggio (a) viene effettuato ad una temperatura di 35÷85°C C, preferibilmente a 45÷50° C. 9) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto che il passaggio (a) viene effettuato in un solvente organico aprotico, preferibilmente in t et raidro furano e/o in toluene. 10) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto che il passaggio (b) viene effettuato in presenza di una soluzione acquosa acida. 1 1 ) Un procedimento secondo la rivendicazione 10 caratterizzato da! fatto che il passaggio (b) viene effettuato a temperature inferiori a 40°C. 12) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto che R1 ed R2 sono entrambi metili. 13) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto che R1 ed R2, uniti tra loro, sono selezionati tra 1,3-propile, 1,2-butile, 1,4-butenile o 2,2-dimetil- 1 ,3-propile. 14) Un procedimento secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto clic sia X1 e/o X2 sono bromo. 15) Un procedimento per la preparazione di derivati eterociclici azaesanici ad azione antivirale caratterizzato dal comprendere un procedimento secondo le rivendicazioni 1-14. 16) Un procedimento secondo la rivendicazione 15 caratterizzato dal fatto che detto derivalo ad azione antivirale è-
    17) Un procedimento per la preparazione di N-1-(tert-butossicarbonil)-N-2-[4-(2-piridil)-benzil]-idrazina o di N-1-( tert-butossicarbonil)-N-2-{4-[(-2piridil)-fenil]metilidene}-idrazone caratterizzato dal comprendere un procedimento secondo le rivendicazioni 1-14. 18) Un composto di fòrmula
    dove R rappresenta un radicale C1-C8, lineare o ramificato, alchilico o alchenilico, preferibilmente selezionato tra 1,3-propile, 1,2-butile, 1,4-butcnile o 2,2-dimetil- 1 ,3-propile.
IT1999MI002127A 1999-10-12 1999-10-12 Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico. IT1313664B1 (it)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI002127A IT1313664B1 (it) 1999-10-12 1999-10-12 Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico.
AU79468/00A AU7946800A (en) 1999-10-12 2000-10-10 Process for the preparation of aryl-pyridinyl compounds
ES00969824T ES2242642T3 (es) 1999-10-12 2000-10-10 Procedimiento para la preparacion de compuestos de aril-piridinilo.
PCT/IT2000/000404 WO2001027083A1 (en) 1999-10-12 2000-10-10 Process for the preparation of aryl-pyridinyl compounds
PT00969824T PT1274684E (pt) 1999-10-12 2000-10-10 Processo para a preparacao de compostos aril-piridinil
EP00969824A EP1274684B1 (en) 1999-10-12 2000-10-10 Process for the preparation of aryl-pyridinyl compounds
AT00969824T ATE296289T1 (de) 1999-10-12 2000-10-10 Verfahren zur herstellung von aryl-pyridinyl verbindungen
DE60020403T DE60020403T2 (de) 1999-10-12 2000-10-10 Verfahren zur herstellung von aryl-pyridinyl verbindungen
US10/110,685 US6765097B1 (en) 1999-10-12 2000-10-10 Process for the preparation of aryl-pyridinyl compounds
DK00969824T DK1274684T3 (da) 1999-10-12 2000-10-10 Fremgangsmåde til fremstilling af aryl-pyridinylforbindelser

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI002127A IT1313664B1 (it) 1999-10-12 1999-10-12 Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITMI992127A0 ITMI992127A0 (it) 1999-10-12
ITMI992127A1 true ITMI992127A1 (it) 2001-04-12
IT1313664B1 IT1313664B1 (it) 2002-09-09

Family

ID=11383759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT1999MI002127A IT1313664B1 (it) 1999-10-12 1999-10-12 Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6765097B1 (it)
EP (1) EP1274684B1 (it)
AT (1) ATE296289T1 (it)
AU (1) AU7946800A (it)
DE (1) DE60020403T2 (it)
ES (1) ES2242642T3 (it)
IT (1) IT1313664B1 (it)
PT (1) PT1274684E (it)
WO (1) WO2001027083A1 (it)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6365745B1 (en) 2000-07-14 2002-04-02 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Method for producing hydrazine derivative
AU2002349815A1 (en) * 2002-10-02 2004-05-25 Euticals Prime European Therapeuticals Spa Process for the preparation of pyridyl-aryl-sulphonic compounds
AU2002349814A1 (en) * 2002-10-02 2004-05-13 Euticals Prime European Therapeuticals Spa Process for the preparation of aryl-piridyl compounds
EP2272831A1 (en) * 2009-06-26 2011-01-12 Prime European Therapeuticals S.p.A. Process for the preparation of arylpyridinyl compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW409125B (en) 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
DE19636995A1 (de) 1996-09-12 1998-03-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylpyridine
DE19831246A1 (de) 1998-07-11 2000-01-13 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylpyridinen

Also Published As

Publication number Publication date
US6765097B1 (en) 2004-07-20
EP1274684A1 (en) 2003-01-15
PT1274684E (pt) 2005-10-31
AU7946800A (en) 2001-04-23
DE60020403D1 (de) 2005-06-30
WO2001027083A1 (en) 2001-04-19
ITMI992127A0 (it) 1999-10-12
EP1274684B1 (en) 2005-05-25
ATE296289T1 (de) 2005-06-15
ES2242642T3 (es) 2005-11-16
DE60020403T2 (de) 2006-02-02
IT1313664B1 (it) 2002-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL166451A (en) Processes for the preparation of ultrasound contrast agents
JPH05271205A (ja) ２−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル誘導体、その製造法および合成中間体としての使用
CN103435558B (zh) 一种喹唑啉衍生物的合成方法
ITMI992127A1 (it) Processo per la preparazione di un composto aril-piridinico
EP1565440B1 (en) Novel process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivative
KR101050018B1 (ko) 니트로구아니딘 유도체의 개량된 제조방법
CN101643378A (zh) 一种联芳基化合物的合成方法
CN101107230B (zh) 5-氯-2,4-二羟基吡啶的制造方法
EP1807401B1 (en) Process for the preparation of phenyl 2-pyrimidinyl ketones and their novel intermediates
CA2766665A1 (en) Process for the preparation of arylpyridinyl compounds
JP4345095B2 (ja) 銅塩を用いるアミド化合物の高選択的ｏ−アルキル化方法
US6197962B1 (en) Method for producing 2-sulfonylpyridine derivatives and method for producing 2-{[(2-pyridyl)methyl]thio}-1H-benzimidazole derivatives
US8519144B2 (en) Process for the preparation of aryl-piridyl compounds
WO2001025205A1 (fr) Nouveaux derives pyridiniques
US5973157A (en) Process for the synthesis of 1,7-diarly or heteroaryl-heptane-4-ols and new synthetic intermediates
ITMI20010772A1 (it) Processo per la preparazione di composti aril-piridinici
Tazaki et al. Reaction of polymerization-resistant 1, 2-dithiolanes with lithiated picolines: Simple ring opening and 1, 3-dithiane formation
JP2008517958A (ja) 置換ホスファン類の製造方法及び前記方法によって製造された置換ホスファン類
JPH06192240A (ja) ベンゼンボリン酸の誘導体、その製造法および合成中間体としての使用
JPS5840939B2 (ja) シクロヘキサンジオン誘導体の製造方法
Danikiewicz et al. A new reaction of bicyclic nitroarenes with dimethyl phosphite
EP1186588A1 (en) 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol and process for the preparation thereof
US20010051726A1 (en) Method for producing 2-sulfonylpyridine derivatives and method for producing 2- { [ (2-pyridyl) methyl] thio} -1H-benzimidazole derivatives
JPH07233096A (ja) オレフィン誘導体の製造方法