ES2238676T3 - Utilizacion de acido r,s-(+/-)-alfa-lipoico, acido r-(+)-alfa-lipoico, acido s-(-)-alfa-lipoico en forma reducida u oxidada o sus metabolitos asi como sus sales, esteres y amidas para la preparacion de agentes reologicos. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE R, S . (+/-) - {AL} - ACIDO LIPONICO, R - (+) - {AL} - ACIDO LIPONICO, S(-) - {AL} ACIDO LIPONICO EN FORMA REDUCIDA U OXIDADA O EN FORMA DE METABOLITO ASI COMO SU SALES, ESTERES, AMIDAS PARA ELABORACION DE MEDICAMENTOS EN TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES, QUE SE UTILIZAN EN MODIFICACIONES O PERTURBACIONES DE LAS PROPIEDADES DE SANGRE REOLOGICAS COMO VISCOSIDAD DE SANGRE, FLEXIBILIDAD DE ERITROCITOS Y AGREGACION DE ERITROCITOS, EN PARTICULAR EN EL TRATAMIENTO DE MICROANGIOPATIA CON MICROCIRCULACION PERTURBADA. PARTICULARMENTE SON UTILIZABLES EN TERAPIA DE DIABETES, PACIENTES DE DIALISIS PARA LA PROTECCION DE ERITROCITOS, EN PERTURBACIONES CENTRALES Y PERIFERICAS SANGUINEAS ASI COMO EN TINNITUS Y PERTURBACION DE ESCUCHA.

Description

Utilización de ácido R,S-(+/-)-\alpha-lipóico, ácido R-(+)-\alpha-lipóico, ácido S-(-)-\alpha-lipóico en forma reducida u oxidada o sus metabolitos así como sus sales, ésteres y amidas para la preparación de agentes reológicos.

En los trastornos circulatorios, adquiere cada vez más importancia la terapia con sustancias que presentan una acción reológica, en particular cuando la eliminación de obstáculos reológicos ya no es posible operativamente. Las sustancias de acción reológica mejoran el flujo de la sangre. Si, además de los otros efectos en el sistema circulatorio, predomina el componente reológico, dichas sustancias que favorecen el riego sanguíneo, se denominan también "fármacos reológicos" (Radke et al., 1983). Un mayor flujo aumenta la corriente sanguínea por las microvesículas (microcirculación) y con ello también el suministro del tejido con oxígeno. Este caso se da especialmente cuando los vasos sanguíneos, al presentarse una situación patológica, ya no pueden ampliarse, es decir, cuando la reserva vasomotórica ha quedado agotada.

El ácido \alpha-lipóico se denomina químicamente ácido 1,2-ditiolan-3-pentanóico, ácido 5-(1,2-ditiolan-3-il)-valérico y ácido 5,3-(1,2-ditioanil)pentanóico. El ácido \alpha-lipóico presenta un átomo C quiral, y se encuentra en dos formas enantioméricas y se encuentra fisiológicamente en plantas, en las bacterias así como en el organismo de los mamíferos. Dicho ácido desempeña la función de una coenzima en los complejos de multienzima mitocondriales, tales como por ejemplos los de la piruvatodehidrogenasa, la \alpha-cetoglutaratodehidrogenasa y la dehidrogenasa de los aminoácidos ramificados. En el metabolismo, el ácido \alpha-lipóico puede ser transformado de la forma oxidada (puente de disulfuro) en la forma reducida dihidro con dos grupos SH libres. Ambas formas presentan un efecto antioxidativo pronunciado (por ejemplo Kuklinski et al., 1991; Packer, 1993). Además, la pareja redox ácido dihidrolipóico/ácido \alpha-lipóico presenta las propiedades de un quelador de metales. En la República Federal de Alemania, se viene aplicando el ácido \alpha-lipóico desde 1966 como medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades del hígado, en las intoxicaciones por hongos venenosos así como en las polineuropatías periféricas. Conociendo dicho efecto antioxidativo, en el documento DE-OS 4138040 A1 se ha mencionado de forma generalizada un compuesto que atrapa radicales libres y presenta una función tiol. Dicha reivindicación se aplica a las soluciones para la perfusión, conservación y reperfusión de órganos y no afecta a la presente invención, puesto que, además de dicha propiedad antioxidativa conocida en la presente invención se ha hallado un efecto nuevo en una administración nueva.

La patente SU 1769865 A1 se refiere a la utilización de, entre otros, ácido \alpha-lipóico para la mejora fenomenológica de la circulación sanguínea, específicamente el aumento de la corriente sanguínea por los vasos grandes del útero y el descenso de los parámetros volumétricos en la zona del corion en caso de insuficiencia placental.

Un preparado combinado que contiene un extracto de Ginkgo biloba también destinado a la profilaxis y tratamiento de trastornos circulatorios se ha descrito en el documento EP-A 0 326 034 (Költringer, 1989).

Resumen de los problemas médicos de partida:

1.

Los trastornos hemoreológicos provocan, por ejemplos en los diabéticos, un empeoramiento de la microcirculación y complicaciones asociadas a la diabetes. La prevalencia de microneurismos en los capilares del pliegue ungeal se vio aumentado de forma significante en los diabéticos del tipo I con y sin modificaciones retinales (Zaugg-Vesti et al., 1994).

2.

La enfermedad de bloqueo periférico.

Dicha enfermedad está caracterizada por un trastorno del flujo de la sangre y por la perfusión de tejidos.

Por tanto, el objetivo consistía en crear una posibilidad eficaz de terapia para los cuadros clínicos de la microangiopatía que resultan de las propiedades de sangre reológicas perturbadas, es decir, la viscosidad del plasma de la sangre, la viscosidad de los componentes corpusculares, la flexibilidad, adhesividad, agregabilidad de componentes sólidos, particularmente de los eritrocitos y tromobocitos.

Dicho objetivo se alcanza mediante la utilización del ácido R,S-\alpha-lipóico, ácido R-\alpha-lipóico, ácido S-\alpha-lipóico, ácido R,S-\alpha-dihidrolipóico, ácido R-\alpha-dihidrolipóico y ácido S-\alpha-dihidrolipóico, así como sus sales con bases farmacológicamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la microangiopatía, particularmente de la microangiopatía diabética.

Por tanto, la invención se refiere especialmente a la utilización para la preparación de un medicamento que contiene ácido R,S-(+/-)-\alpha-lipóico, ácido R-(+)-\alpha-lipóico, ácido S-(-)-\alpha-lipóico en forma reducida u oxidada, así como sus sales con bases farmacológicamente aceptables para la prevención y terapia de la microangiopatía en caso de microcirculación perturbada.

Procedimiento

Para la detección de la eficacia de ácido \alpha-lipóico y/o de sus enantiómeros y/o de sus derivados, se utilizó el procedimiento específico de la reometría capilar sinusoidal oscilante (Chmiel H., 1990). El comportamiento de flujo viscoelástico de la sangre como el procedimiento más moderno se utiliza para la determinación de modificaciones patológicas de los eritrocitos en la hemoreología clínica (por ejemplo, en la enfermedad de bloqueo arterial, ataque de apoplejía y generalmente en las enfermedades vasculares periféricas).

Para la determinación de la viscoelasticidad se realizan experimentos dinámicos reológicos, en los que se miden, en función del tiempo, la deformación y el esfuerzo de cizallamiento (experimentos de cizallamiento sinusoidal oscilante). La sangre como un líquido viscoelástico no lineal muestra un descenso de \eta' y de \eta'' al aumentar los amplitudes del cizallamiento.

Para las mediciones incluidas en los "Ejemplos", se utilizó el reómetro capilar oscilante OCR-D (A. Paar, Graz, Austria), en el que el procedimiento se basa en la determinación simultánea de la velocidad de flujo volumétrico y del gradiente de presión a lo largo de un capilar redondo circular. De esta forma, la viscoelasticidad puede distinguir entre deformaciones elásticas (almacenaje de energía) y viscosas (consumo de energía). Los valores crecientes de \eta'' describen eritrocitos que se vuelven cada vez más elásticos (menos flexibles) con la formación de agregados que dan lugar a perturbaciones del flujo de la sangre en la microcirculación. Dichas propiedades están unidas a la condición de la membrana celular y a los mecanismos de "bridging" que conducen a la formación de rollos citada anteriormente. El descenso de \eta' a tasas de cizallamiento más elevadas se debe posiblemente al cambio de orientaciones y al alargamiento de los eritrocitos, así como a una reducción del consumo de energía. \eta' no sólo depende del hematócrito y de la viscosidad del plasma, sino también del comportamiento de agregación y de la propiedad elástica de la membrana. A continuación, la invención se ilustrará haciendo referencia a las investigaciones siguientes:

1.) Investigaciones ex vivo / in vitro

Para las investigaciones de viscoelasticidad realizadas en el hospital clínico de Würzburg, Alemania, en el laboratorio del profesor Dr. Henrich, se utilizaron sangre humana y sus concentrados de eritrocitos.

En condiciones de almacenamiento, se almacenó la sangre, a la que se había adicionado ácido \alpha-lipóico, en función del tiempo. En los distintos puntos de medición, se resuspendió la sangre en plasma autólogo y se adicionó metosulfato de fenazina (MSF), lo que imita la situación isquémica en el paciente (procedimiento; Maridonneau et al., 1983; Maridonneau-Parini y Harpey, 1985).

Componente dinámica de la viscosidad de la sangre \eta'

Al utilizar por ejemplo ambos enantiómeros del ácido \alpha-lipóico, se produce una disminución pronunciada, en la mayoría de lso casos altamente significante de la viscosidad de la sangre en comparación con el control. La diferencia relativa se sitúa en un 10%.

Componente elástica de la viscosidad de la sangre \eta''

En este caso, la diferencia relativa se sitúa en una mejora de un 20% en comparación con el control.

2.) Investigaciones con experimentos en animales

En las diabetes experimentales en ratas, el profesor Dr. Low, Mayo Clinic, Rochester, USA, midió una mejora del flujo de la sangre perinerval. La circulación de la sangre por el sistema nervioso periférico de las ratas diabéticas fue aumentada por el ácido tióctico en un 50% en comparación con el control (animales diab. no tratados)
(p < 0,001).

3.) Investigaciones en el pliegue ungueal

Se trataron siete pacientes con polineuropatía diabética durante seis semanas con 2 x 600 de ácido tióctico. Al principio y al final del proceso, se realizó un examen microscópico capilar en el pliegue ungueal. Durante la investigación, se realizó un ensayo funcional, o sea una isquemia de tres minutos, seguida de una reperfusión. El parámetro diana era el tiempo hasta alcanzar la velocidad de reperfusión. Antes del tratamiento, el tiempo era de 76,8 \pm 25,2 segundos y, tras un tratamiento de seis semanas, era de 21,4 \pm 8,1 segundos.

La preparación de las sales se llevó a cabo de manera conocida (ver también la patente EP-A 427 247). Por lo general, las preparaciones farmacéuticas contienen 5 mg a 3 g de los compuestos utilizados según la invención como dosis individual. Los niveles activos obtenidos en el cuerpo deberían situarse, tras múltiples administraciones, preferentemente entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal. Su administración se realizó en forma de comprimidos, cápsulas, granulados, comprimidos masticables, pastillas, píldoras, grageas, comprimidos efervescentes, polvos efervescentes, soluciones bebibles, formas líquidas para la administración parenteral. Las soluciones bebibles y las formas líquidas para la administración parenteral pueden ser soluciones, suspensiones y emulsiones alcohólicas y
acuosas.

Entre los ejemplos de las formas de administración preferidas se incluyen comprimidos que contienen preferentemente entre 5 mg y 2 g de los compuestos utilizados según la invención así como soluciones que contienen preferentemente entre 1 mg y 200 mg de los compuestos utilizados según la invención por ml de líquido.

Entre los ejemplos de las dosis individuales del principio activo que pueden mencionarse se incluyen:

a.

formas orales: 10 mg a 3 g

b.

formas parenterales (intravenosas o intramusculares): 10 mg a 12 g.

Las dosis a) y b) pueden administrarse por ejemplo entre una y seis veces al día como infusión continua.

Ejemplos de formulación

Formas de realización ejemplificativas:

Ejemplo 1 Comprimidos que contienen 100 mg de ácido R-(+)-\alpha-lipóico

250 g de ácido R-(+)-\alpha-lipóico se pulverizaron junto con 750 g de celulosa microcristalina uniformemente. Tras el tamizado de la mezcla, se adicionaron mezclando 250 g de almidón (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g de lactosa, 15 g de estearato de magnesio y 2,5 g de sílice de alta dispersión, y la mezcla resultante se prensó para dar comprimidos de un peso de 800,0 mg.

Un comprimido contiene 100 mg de ácido R-(+)-\alpha-lipóico. Si se desea, los comprimidos pueden proveerse según los procedimientos convencionales con un recubrimiento de película soluble en el jugo gástrico o permeable al jugo gástrico.

Ejemplo 2 Ampollas que contienen 250 mg de ácido R-(+)-\alpha-lipóico como sal de trometamol en 10 ml

250 g de ácido R-(+)-\alpha-lipóico se disuelven junto con 352,3 g de trometamol (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol) en una mezcla de 9 litros de agua para fines de inyección y 200 g de 1,2-propilenglicol. La solución se completa con agua para fines de inyección a 10 litros, y a continuación se filtra pasando la solución por un filtro de membrana de un tamaño de poro de 0,2 \mum provisto de un prefiltro de fibras de vidrio. El filtrado se envasa en condiciones asépticas a 10 ml en ampollas de 10 ml estériles.

Una ampolla contiene 250 mg de ácido R-(+)-\alpha-lipóico en 10 ml de solución para fines de inyección como sal de trometamol.

Ejemplo 3 Ampollas que contienen 250 mg de ácido R-(-)-\alpha-dihidrolipóico en 10 ml de solución para fines de inyección

60 mg de trometamol y 1 g de la sal disódica del ácido etilendiaminatetraacético se disuelven en 1,8 litros de agua para fines de inyección. Por la solución se pasa nitrógeno durante 30 minutos. Continuando pasando nitrógeno por la solución, en la solución se disuelven 2 g de sulfito sódico y luego 50 g de ácido R-(+)-dihidrolipóico. La solución se completa con agua para fines de inyección, por el cual se había pasado nitrógeno, a un volumen de 2 litros. Tras mezclar la solución cuidadosamente, la solución se filtra pasándola por un filtro de membrana de un tamaño de poro de 0,2 \mum, y el filtrado se envasa en condiciones asépticas, pasando nitrógeno por ella antes y después, en ampollas con un volumen de llenado de 10 ml.

Una ampolla contiene 250 mg de ácido R-(+)-dihidrolipóico en 10 ml de solución para fines de inyección como sal de trometamol.

Claims (2)

1. Utilización de ácido R,S-\alpha-lipóico, ácido R-\alpha-lipóico, ácido S-\alpha-lipóico, ácido R,S-\alpha-dihidrolipóico, ácido R-\alpha-dihidrolipóico y ácido S-\alpha-dihidrolipóico así como sus sales con bases farmacológicamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de microangiopatía.

2. Utilización según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la microangiopatía diabética.