ES2238497T3 - Granulado de ribavirina para la obtencion de comprimidos peliculados. - Google Patents
Granulado de ribavirina para la obtencion de comprimidos peliculados.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un granulado que contiene ribavirina, que comprende - obtención de una disolución de granulado, que comprende mezclado de agentes aglutinantes con una mezcla de isopropanol/agua o etanol/agua, - introducción con agitación de la disolución del granulado en una mezcla de polvo de ribavirina con una substancia auxiliar hidrófila o hinchable sólida, y - tamizado y secado del granulado obtenido de este modo, caracterizado porque la fracción de isopranol o etanol en la mezcla de alcohol/agua asciende de un 65 % en peso a un 85 % en peso.
Description
Granulado de ribavirina para la obtención de
comprimidos peliculados.
La invención se refiere a un granulado de
ribavirina para la obtención de comprimidos que contienen
ribavirina, así como su empleo.
El nombre libre "ribavirina"
(1-\beta-D-ribafuranosilil-1,2,4-triazol-3-carboxamida)
designa un análogo de nucleósido, que está admitido como virustático
con indicación limitada para la terapia en personas. Debido a su
unidad de ribosa modificada químicamente, la ribavirina presenta la
característica típica de un antimetabolito, o bien su molécula
precursora. Se describió una inhibición de la síntesis de
nucleósidos de guanosina mediante ribavirina, una inhibición de la
RNA-polimerasa, y una inhibición indirecta de la
biosíntesis de proteínas. Sin embargo, lo que motiva el mecanismo de
acción exacto de ribavirina no está aún esclarecido.
En principio, la ribavirina actúa contra un ancho
espectro de virus (por ejemplo hepatitis, gripe, sarampión, herpes,
sida). Desde el punto de vista terapéutico, actualmente sólo son
relevantes sus actividades contra el virus
Respiratory-Syncytial (RSV) y el virus de
hepatitis C (HCV).
En Alemania, la ribavirina estaba admitida en
primer lugar exclusivamente para la terapia en aerosol de las más
graves infecciones broncopulmonares, ocasionadas por RSV. Sin
embargo, entre los nombres comerciales, sobre todo en el caso de
pacientes con recaída en hepatitis C crónica, que ya previamente
habían respondido a interferona \alpha.
La única forma de administración peroral de
ribavirina hasta la fecha, esto es, Rebetol®, son cápsulas duras a
base de gelatina.
Desde el punto de vista farmacéutico, las
cápsulas presentan una serie de inconvenientes. La exactitud con la
que se puede dosificar el producto activo en cápsulas es más
reducido que, a modo de ejemplo, en comprimidos.
Correspondientemente, la variación de masa máxima admitida
legalmente por unidad de dosificación asciende a \pm 7,5% para
cápsulas y \pm 5% para comprimidos. El paciente debe tragar la
cápsula lo más intacta posible, lo que puede ser problemático en
determinadas personas (niños, personas mayores, enfermos graves), y
reduce, bajo ciertas circunstancias, la disposición al tratamiento
("Compliance"). La liberación de producto activo se efectúa
entonces con la rápida descomposición de la cápsula en el estomago.
Prácticamente no es posible un control temporal de la
liberación.
El envase de medicamentos en cápsulas tiene
además inconvenientes prácticos. Una producción de diferentes
unidades de dosificación en serie homologado es sensiblemente más
costosa que, por ejemplo, en comprimidos desde el punto de vista
técnico. Del mismo modo, en el caso de cápsulas no es posible una
dosificación flexible mediante división simple. Otra propiedad
crítica, que ha adquirido significado creciente en los últimos
tiempos, consiste en que las cápsulas contienen componentes de
origen animal, como por ejemplo gelatinas, y con ello albergan el
peligro de transmitir, por ejemplo el patógeno de BSE.
En el experimento animal se mostró que la
ribavirina actúa como teratógeno, en especial dentro de las primeras
seis semanas del desarrollo embrional. Entre otras cosas, esto
tiene por consecuencia que el personal de tratamiento femenino se
debe proteger ante una exposición, y además que se debe excluir la
participación de mujeres en la producción de medicamentos que
contienen ribavirina. En la inserción de las cápsulas es inevitable
que el polvo de ribavirina permanezca suspendido en su superficie
externa. Por el contrario que comprimidos, las cápsulas de gelatina
no se pueden revestir con un esmaltado acuoso, que es apropiado
para unir sólidamente el polvo. No sólo en el envasado de las
cápsulas, sino también en la administración, por ejemplo debido a
una intensidad de tratamiento, por consiguiente, la posibilidad de
entrar en contacto con ribavirina es elevada. Finalmente, las
cápsulas insertadas de manera más o menos suelta no son estables
mecánicamente, lo que puede significar un riesgo adicional en el
manejo, y sobre todo también en el transporte.
Adicionalmente a los inconvenientes generales de
una cápsula, especialmente en el caso de ribavirina es deseable
otra forma de administración peroral.
La invención toma como base la tarea de poner a
disposición ribavirina en forma de administración de un comprimido,
en especial un comprimido peliculado.
Según la invención, se soluciona el problema
disponiéndose un procedimiento para la obtención de un granulado que
contiene ribavirina, que comprende:
- -
- obtención de una disolución de granulado, que comprende mezclado de agentes aglutinantes con una mezcla de isopropanol/agua o etanol/agua,
- -
- introducción con agitación de la disolución del granulado en una mezcla de polvo de ribavirina con una substancia auxiliar hidrófila o hinchable sólida, y
- -
- tamizado y secado del granulado obtenido de este modo, caracterizado porque la fracción de isopranol o etanol en la mezcla de alcohol/agua asciende de un 65% en peso a un 85% en peso, preferentemente en el caso de empleo de etanol de un 75% en peso a un 85% en peso, y en el caso de empleo de isopropanol de un 65% en peso a un 75% en peso.
En un procedimiento preferente, el agente
aglutinante es seleccionado a partir de celulosa, y/o derivados de
la misma, o almidón y/o derivados del mismo. Es especialmente
preferente polivinilpirrolidona, en especial polividona con un peso
molecular menor que 90.000, como por ejemplo K25.
En un procedimiento preferente, la substancia
auxiliar sólida hidrófila o hinchable es seleccionada a partir de
celulosa microcristalina, alcoholes sacáricos, almidón (por ejemplo
almidón de maíz) y/o derivados del mismo, o azúcares (por ejemplo
lactosa) y/o derivados de los mismos.
En otro procedimiento preferente se tamiza el
granulado húmedo con un tamiz de \leq 5 mm, preferentemente 2 mm.
De este modo, el granulado se vuelve homogéneo, pero aún es
demasiado grosero para la elaboración subsiguiente.
En otro procedimiento preferente se seca el
granulado hasta una humedad residual (temperatura de medida de 70ºC,
menor que un 3%).
En otro procedimiento preferente, el granulado de
secado se tamiza finalmente con un tamiz de \leq 2 mm,
preferentemente 1 mm. Mediante este tratamiento se minimiza
decisivamente la fracción de polvo indeseable, y se optimiza la
distribución de tamaños de partícula para los pasos de procesos
subsiguientes.
Es especialmente preferente el empleo del
granulado para la obtención de un comprimido que contiene
ribavirina, comprendiendo el procedimiento para la obtención:
- -
- mezclado del granulado de ribavirina con celulosa microcristalina, agentes explosivos y dióxido de silicio altamente disperso y/o talco y/o hidrogenofosfato de calcio,
- -
- adición de un agente lubricante, como por ejemplo estearato de magnesio, ácido fumárico, ácido adípico o PEG, y
- -
- tableteado de la mezcla.
En un procedimiento preferente para la obtención
de un comprimido de ribavirina, el agente explosivo es
polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, en especial
crospovidona, u otro agente auxiliar hinchable en agua.
Un procedimiento especialmente preferente para la
obtención de un comprimido de ribavirina comprende la aplicación de
un revestimiento peliculado.
En un procedimiento especialmente preferente para
la obtención de un comprimido de ribavirina, el revestimiento
peliculado comprende dióxido de titanio u otro pigmento apropiado;
isopropanol, etanol, agua o mezclas de los mismos; y un filmógeno,
como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, poliacrilatos o goma
laca, y derivados de los mismos.
Los productos auxiliares y aditivos indicados
anteriormente para la obtención del granulado según la invención y
los comprimidos según la invención constituyen forma de ejecución
preferentes de estas substancias. Para el especialista en este campo
es fácilmente evidente que estas substancias se pueden reemplazar,
o bien complementar por otras substancias equivalentes, sin
alejarse del concepto general de la presente invención. El
especialista puede extraer otras substancias apropiadas en especial
de las siguientes obras estándar: Pharmazeutische Technologie:
editada por Heinz Sucker, revisada por H. Asche-2-,
edición revisada - Stuttgart; New York: Thieme, 1991, - XXII, 801,
S.; ISBN
3-13-395802-X;
Pharmazeutische Technologie: Kurt H. Bauer;
Karl-Heinz Frömming; Claus Führer, bajo
colaboración de Engelbert Graf-5., edición corregida
- Stuttgart: Jena; Lübeck; Ulm: Fischer; Frankfurt [Main]:
Govi-Verl., 1997, - XV, 472 S.; ISBN
3-437-25630-0,
3-7741-0638-X; a
partir de 6ª edición, u.d. T.; Lehrbuch der pharmazeutischen
Technologie; Pharmazeutische Technologie: moderne Arzneiformen:
Lehrbuch für Studierende der Pharmazie, Nachschlagewerk für
Apotheker in Offizin, Krankenhaus und Foschung; 72 tablas/de Rainer
H. Müller y Gesine E. Hildebrand., con colaboración de K. H.
Bauer-2., edición revisada y ampliada, - Stuttgart:
WVG, Wiss. Verl.-Ges-, 1998. - XVII, 471 S.; III.; (dt.); ISBN
3-8047-1549-4;
Pharmazeutische Technologie: Industrielle Herstellung und
Entwicklung von Arzneimitteln; Ingfried Zimmermann, - Berlín;
Heidelberg; New York; Barcelona, Budapest; Hon*: Springer, 1998. -
XX, 644 S.; ISBN
3-540-63944-6;
Pharmazeutische Technologie: für Studium und Beruf; de Rudolf
Voigt. - 9., edición completamente corregida por Alfred Fahr,-
Stuttgart: Dt. Apotheker-Verl., 2.000. - XXXII, 687
S.; (Wissen & Praxis); ISBN
3-7692-2649-6;
hasta la 8ª edición, publicada en la editorial Ullstein Mosby
Wiesbaden; bibliografía página [649] - 651; Arzneiformenlehre: ein
Lehrbuch der Galenik für Theorie und Praxis; con 44 tablas/de
Ursula Schöffling. - 3., edición completamente revisada y ampliada
- Stuttgart: Dt. Apotheker-Verl., 1998. - 464 S.;
ISBN 3-7692-2254-7;
Propädeutikum der Arzneiformenlehre/Claus-Dieter
Herzfeldt. - 2ª Ed. - Berlín; Heidelberg: Springer 2.000. - XVI, 249
S.; Galenik/Claus-Dieter Herzfeldt; 1;
(Springer-Lehrbuch); ISBN
3-540-65265-5;
Grundiagen der Arzneiformenlehre Claus-Dieter
Herzfeldt ... (Ed.). - Berlín; Heidelberg: Springer, 1999. - XV, 618
S.; Galenik/Claus-Dieter Herzfeldt; 2;
(Springer-Lehrbuch); ISBN
3-540-65291-4;
Propädeutische Arzneiformenlehre: Einführung in die
Arzneiformenherstellung in der Apotheke; de Engelbert Graf u.
Christian Beyer. - 3., edición completamente revisada por Christian
Beyer.- Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1993. -
206 S.; ISBN
3-8047-1267-3;
Physikalische Pharmazie: pharmazeutixch angewandte
physikalisch-chemische Grundlagen; Martin;
Swarbrick; Cammarata. Hrsg. u. vollst. Überarb. von H. Stricker. -
3., edición completamente revisada y ampliada - Stuttgart; Wiss.
Verl. -Ges., 1987. -XVI, 587 S.; ISBN
3-8047-0893-5;
Original: Physical pharmacy; und Lexikon der Hifsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete/Herbert P. Fiedler. -
Aulendorf: Ed. Cantor; Der pharmazeutische Betrieb; tomo 9; ISBN
3-87193-101-2,
3-87193-173-X
Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete/Herbert P. Fiedler); - 3., edición corregida y ampliada -
1989.
Es especialmente preferente un comprimido que
contiene ribavirina, que se obtiene conforme al procedimiento según
la invención.
Es especialmente preferente el empleo terapéutico
de comprimidos de ribavirina para el tratamiento de enfermedades
indicadas, en especial enfermedades virales, como HCV. Además, se
puede efectuar la terapia en combinación con una zitoquina, en
especial una interferona, como por ejemplo interferona alfa, y
derivados de la misma.
Para la estructura y fluidez del granulado se
mostró esencial según la invención la fracción de
isopropanol/etanol de la disolución de granulado, en la que se
absorbe el polvo de ribavirina en la obtención. Si esta es demasiado
elevada, el granulado se vuelve inestable mecánicamente, y poco
fluido. Por el contrario, en el caso de una fracción de agua
elevada el granulado es demasiado duro y frágil para ser comprimido.
En ambos casos, aumenta fuertemente sobre todo la fracción de polvo
indeseable. Sorprendentemente, se mostró óptima una fracción
aproximadamente del 80% en peso de etanol en la mezcla de
etanol/agua, o una fracción de aproximadamente de un 70% de
isopropanol en la mezcla de isopropanol/agua.
Las buenas propiedades de fluidez del granulado
contribuyen esencialmente a cumplir lo más exactamente posible la
dosis de ribavirina prevista por comprimido, lo que es de
significado considerable con respecto a la seguridad del medicamento
requerida. La cantidad de producto activo media en la forma
farmacéutica varía en aproximadamente \pm 3%, con lo cual la
desviación es más reducida que la permitida legalmente (\pm 5%),
y claramente más reducida que la permitida legalmente en cápsulas.
También la fracción de desechos permanece reducida debida a la
buena fluidez. La producción de unidades de dosificación diferentes
en serie homóloga es posible sin mayor problema también en el caso
de composición definida del granulado, modificándose
correspondientemente el peso de comprimidos aislados. Una ventaja
esencial de los comprimidos de ribavirina consiste además en que
estos se pueden revestir con una película hidrosoluble. Mediante
tal película se une el polvo de ribavirina presente aún
eventualmente, y se sellan los comprimidos. De este modo, las
personas y el medio ambiente se protegen mejor ante la ribavirina
de acción teratógena. Además, por medio del comprimido peliculado se
posibilita un cierto control temporal de la liberación de
ribavirina.
A continuación se explica más detalladamente las
propiedades ventajosas de la invención por medio de dos figuras:
Figura 1: Dureza de los comprimidos de ribavirina
como resultado de la fuerza de prensado en el tableteado.
- Figura 1a: Diagrama de cantidad de llenado-dureza.
- Figura 1b: Diagrama de fuerza de prensado-dureza.
Figura 2: Cinética de liberación de ribavirina:
comparación de los comprimidos de ribavirina con cápsulas de
gelatina dura.
- Figura 2a: Comparación de la cinética de liberación de ribavirina (200 mg) a partir de cápsulas de gelatina dura (muestra de Rebetol®) y comprimidos peliculados a pH 5,5 (boca) (tampón fosfato). Se indica los valores medios de tres experimentos.
- Figura 2b: Comparación de la cinética de liberación de ribavirina (200 mg) a partir de cápsulas de gelatina dura (muestra de Rebetol®) y comprimidos peliculados a pH 1,0 (estómago) (0,1 N HCl). Se indica los valores medios de seis experimentos.
La figura 1 representa la relación entre la
fuerza de prensado, que actúa sobre el comprimido en el tableteado,
y la dureza de los comprimidos de ribavirina resultantes con un
diámetro de 10,4 mm.
La fuerza aplicada en el prensado de la mezcla
final de ribavirina es máxima en el caso de una cantidad de llenado
de 300 mg por unidad de dosificación, y no se puede aumentar
adicionalmente por motivos técnicos. Mediante aumento de la cantidad
de llenado se simuló, por consiguiente, un aumento de la fuerza de
prensado (figura 1a). Se mostró que la dureza de comprimido
conseguida aumentaba en dependencia del peso de comprimido medio, y
precisamente de 35 N con 293 mg a 152 N con 360 mg. Con 376 mg de
peso de comprimido se alcanzó finalmente un valor límite, por
encima del cual ya no se garantizaban buenas propiedades de
comprimido.
Si se relaciona la dureza de comprimido con la
fuerza de prensado (figura 1b), las durezas alcanzadas corresponden
a una fuerza de prensado entre 6,8 kN (con 35 N de dureza) y 18 kN
(con 152 N de dureza).
Debido a la estructura ventajosa del granulado,
es suficiente una fuerza de prensado de tamaño medio
(6,8-8,5 kN), para obtener comprimidos con dureza
satisfactoria (35-61 N) (véase figura 1). Ya que se
genera calor sólo moderadamente, el producto activo está expuesto
correspondientemente a menos carga térmica.
La figura 2 muestra las propiedades de liberación
de los comprimidos de esta invención in vitro. Debido a la
liberación ligeramente retardada, la seguridad de medicamento de
comprimidos de la presente invención se aumenta adicionalmente en
comparación con las anteriores cápsulas, ya que entre la ingestión
(comprimido en la boca) y la liberación (comprimido en el estomago)
transcurre un cierto tiempo. Este efecto es además independiente de
la dosis, y se puede conseguir también en tamaños de comprimido
reducidos. Por el contrario, a partir de cápsulas de gelatina dura
la ribavirina se libera inmediatamente tanto bajo condiciones
ligeramente ácidas (figura 2a), como dominan en la cavidad bucal,
como también a un valor de pH correspondiente al jugo gástrico
(figura 2b), lo que puede ser crítico para la seguridad del
medicamento.
A continuación se representan dos ejemplos de
ejecución de la invención:
En una ejecución, un comprimido contiene 200 mg
\pm 3% de ribavirina así como aditivos según la receta:
En una ejecución especialmente preferente, el
comprimido de la receta descrita con anterioridad está revestido
adicionalmente con una película hidrosoluble ("esmaltado",
"revestimiento"), a partir de:
o está compuesto alternativamente
por:
A modo de ejemplo, a continuación se describe la
obtención de una carga de comprimidos de ribavirina a escala de
producción.
Todas las substancias empleadas en el
procedimiento cumplen los requisitos de la ley farmacológica. Una
analogía es válida para las instalaciones empleadas.
La disolución de granulado está constituida por
polivinilpirrolidona (Polyvidon K25, Kollidon 25, distribuida por
BASF, Ludwigshafen) (2,00 kg), que se disuelve completamente en una
mezcla de etanol 96% (9,02 kg) y agua (3,25 kg) mediante agitación
(peso total: 14,27 kg).
En primer lugar se mezclan ribavirina (36,3 kg) y
celulosa microcristalina (Avicel PH 101, distribuida por Lehmann
& Voss, Hamburg) (6 kg) y a continuación se elaboran para dar
un granulado homogéneo mediante adición de la disolución de
granulado (14,27 kg; tiempo de introducción aproximadamente 10
minutos). El granulado se tamiza en húmedo a través de un tamiz de
2,00 mm y Frewitt, y se seca a 60ºC aproximadamente 3,5 horas hasta
una humedad residual de menos de un 3% (temperatura de medida de
70ºC). Finalmente se tamiza el granulado seco a través de un tamiz
de 1,00 mm Frewitt, para conseguir una estructura de granulado
uniforme y pobre en polvo.
A una mezcla de celulosa microcristalina (2,662
kg), polivinilpirrolidona (Crospovidon, Kollidon CL, distribuida por
BASF) (0,212 kg), dióxido de silicio altamente disperso (Aerosil
200, distribuido por Degussa) (0,121 kg) y Polyvidon K25 (0,303 kg)
se añade granulado de ribavirina (14,767 kg). A esta mezcla se añade
estearato de magnesio (0,091 kg) y se mezcla de nuevo.
La mezcla final de ribavirina se prensa en
porciones de aproximadamente 300 mg (correspondientes a 200 mg de
ribavirina) mecánicamente para dar comprimidos biconvexos de unos
4,5-5,5 mm de altura y un diámetro de
aproximadamente 10 \pm 12 mm, preferentemente
9,0-9,7 mm.
El revestimiento de los núcleos comprimidos se
efectúa mediante aplicación por pulverizado de una mezcla de dióxido
de titanio (0,196 kg), suspendido en agua (0,5 kg), e
hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat 606, distribuida por
Synthapharm) (0,392 kg), que se disolvió completamente en agua (2,5
kg) con anterioridad.
Claims (15)
-
\global\parskip0.970000\baselineskip
1. Procedimiento para la obtención de un granulado que contiene ribavirina, que comprende- -
- obtención de una disolución de granulado, que comprende mezclado de agentes aglutinantes con una mezcla de isopropanol/agua o etanol/agua,
- -
- introducción con agitación de la disolución del granulado en una mezcla de polvo de ribavirina con una substancia auxiliar hidrófila o hinchable sólida, y
- -
- tamizado y secado del granulado obtenido de este modo, caracterizado porque la fracción de isopranol o etanol en la mezcla de alcohol/agua asciende de un 65% en peso a un 85% en peso.
- 2. Procedimiento para la obtención de un granulado que contiene ribavirina según la reivindicación 1, caracterizado porque la fracción de mezcla de alcohol/agua, en el caso de empleo de etanol asciende de un 75% en peso a un 85% en peso, y en el caso de isopropanol asciende de un 65% en peso a un 75% en peso.
- 3. Procedimiento para la obtención de un granulado que contiene ribavirina según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el agente aglutinante es seleccionado a partir de celulosa y/o de derivados de la misma, o almidón y/o derivados del mismo, en especial polivinilpirrolidona, en especial polividona con un peso molecular menor que 90.000, como por ejemplo K25.
- 4. Procedimiento para la obtención de un granulado que contiene ribavirina según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el producto auxiliar hidrófilo o hinchable sólido es seleccionado a partir de celulosa microcristalina, alcoholes sacáricos, almidón y/o derivados del mismo, o azúcares (por ejemplo lactosa) y/o derivados de los mismos.
- 5. Procedimiento para la obtención de un granulado que contiene ribavirina según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el granulado húmedo se tamiza con un tamiz de \leq 5 mm, preferentemente 2 mm.
- 6. Procedimiento para la obtención de un granulado que contiene ribavirina según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el granulado se seca hasta una humedad residual menor que un 3% (temperatura de medida de 70ºC).
- 7. Procedimiento para la obtención de un granulado que contiene ribavirina según una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un tamizado final del granulado de secado con un tamiz de \leq 2 mm, preferentemente 1 mm.
- 8. Empleo de un granulado de ribavirina según una de las reivindicaciones anteriores para la obtención de un comprimido de ribavirina.
- 9. Procedimiento para la obtención de un comprimido de ribavirina, que comprende
- -
- mezclado del granulado de ribavirina con celulosa microcristalina, agentes explosivos y dióxido de silicio altamente disperso y/o talco y/o hidrogenofosfato de calcio,
- -
- adición de un agente lubricante, como por ejemplo estearato de magnesio, ácido fumárico, ácido adípico o PEG, y
- -
- tableteado de la mezcla.
- 10. Procedimiento para la obtención de un comprimido que contiene ribavirina según la reivindicación 9, caracterizado porque el agente explosivo es polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, en especial crospovidona.
- 11. Procedimiento para la obtención de un comprimido que contiene ribavirina según la reivindicación 9 o 10, que comprende además de la aplicación de un revestimiento peliculado.
- 12. Procedimiento para la obtención de un comprimido que contiene ribavirina según la reivindicación 11, caracterizado porque el revestimiento peliculado comprende dióxido de titanio u otro pigmento apropiado; isopropanol, etanol, agua, o mezclas de los mismos; y un filmógeno, como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, poliacrilatos o goma laca, y derivados de los mismos.
- 13. Comprimidos que contienen ribavirina, obtenidos según una de las reivindicaciones 9 a 12.
- 14. Empleo de un comprimido que contiene ribavirina según la reivindicación 13 para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades indicadas, en especial enfermedades virales, como HCV.
- 15. Empleo de un comprimido que contiene ribavirina según la reivindicación 14, en combinación con una zitoquina, en especial una interferona, por ejemplo interferona alfa y/o sus derivados.
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