ES2237807T3 - Procedimiento de preparacion de un producto intermedio util para la sintesis de medios de contraste yodados. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de un producto intermedio util para la sintesis de medios de contraste yodados.Info
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Abstract
PROCESO PARA LA PREPARACION DEL COMPUESTO DICLORURO DE L - 5 - (2 - ACETOXIPROPIONILAMINO) - 2,4,6 - TRIYODOISOFTALOILO, HACIENDO REACCIONAR DICLORURO DE 5 - AMINO - 2,4,6 TRIYODOISOFTALOILO CON CLORURO DE L - 2 - ACETOXIPROPIONILO EN N,N - DIMETILACETAIDA COMO DISOLVENTE, CARACTERIZADO PORQUE A LA MEZCLA DE REACCION SE AÑADE UNA CANTIDAD CATALITICA DE AGUA.
Description
Procedimiento de preparación de un producto
intermedio útil para la síntesis de medios de contraste yodados.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un intermediario útil en la
síntesis de medios de contraste yodados, más particularmente a un
procedimiento para la preparación del compuesto dicloruro de
L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triyodo-isoftaloilo
(a partir de ahora referido como compuesto A). El compuesto A,
desvelado en la patente británica nº 1.472.050 (Savac AG), es un
intermediario para la síntesis del
(S)-N,N'-bis[2-hidroxi-(1-hidroximetil)etil]-5-(2-hidroxi-propionilamino)-2,4,6-triyodo-isoftalamida,
un medio de contraste no iónico de rayos X, también conocido bajo el
nombre internacional de Iopamidol, en el que el solicitante carece
de derechos.
La preparación del compuesto A, tal como se
desvela en la anteriormente mencionada patente británica (ejemplo
1b), se lleva a cabo añadiendo cloruro de
L-2-acetoxipropionilo a una solución
de dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodo-isoftaloilo
en N,N-dimetilacetamida a 3-5ºC
según el siguiente esquema.
La reacción que se describe en el ejemplo 1b de
la patente británica nº 1.472.050 tiene algunos inconvenientes,
particularmente una racemización del cloruro de
L-2-acetoxipropionilo, que implica
que no se pueda llevar a cabo de forma industrial. En este contexto,
se debe recalcar que a través de la reacción entre el dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodo-isoftaloilo
y cloruro de L-2-acetoxipropionilo
se inserta el centro estereogénico presente en la molécula de
Iopamidol. Los requisitos de pureza del Iopamidol como medio de
contraste de rayos X requieren también la pureza óptica del
compuesto en sí (poder rotatorio específico de -4,6 a -5,2)
descritos en "Farmacopea Ufficiale Della Repubblica Italiana",
(Italian Oficial Pharmacopoeia, Ninth edition, II Supplement, 1991,
page 429) correspondiente a un e.e. \geq 89%.
Por consiguiente, es de vital importancia que,
comenzando por la reacción para la preparación del compuesto A, se
mantenga alta la pureza enantiomérica de los diferentes
intermediarios sintéticos con el fin de evitar la necesidad de
purificar el producto final del enantiómero no deseado. Para ello,
la reacción de preparación del compuesto A utiliza el cloruro de
L-2-acetoxipropionilo con una
elevada pureza enantiomérica, generalmente con un e.e. \geq 95%,
preferentemente mayor del 97%.
En la literatura se han descrito recientemente
mejoras para el procedimiento descrito anteriormente. Éstas suponen
la adición de cantidades catalíticas de ácidos a la mezcla de
reacción. Particularmente, la adición de cantidades catalíticas de
ácidos de Lewis se ha descrito en la solicitud de patente británica
nº 2.271.990 a nombre del solicitante, mientras que la adición de
cantidades catalíticas de haloácidos se ha descrito en la solicitud
de patente internacional nº WO 96/37460 a nombre de Fructamine
S.p.a.
Actualmente, se ha descubierto que se pueden
obtener las mismas mejoras en la preparación del compuesto A,
principalmente en lo que concierne a la reducción de la racemización
del cloruro de
L-2-acetoxipropionilo, a la vez que
se evita añadir algunos ácidos a la mezcla de reacción.
Por consiguiente, el objeto de la presente
invención es un procedimiento para la preparación del dicloruro de
L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triyodo-isoftaloilo
a partir del cloruro de
L-2-acetoxipropionilo en
N,N-dimetilacetamida como disolvente, procedimiento
en el que se añade una cantidad catalítica de agua a la mezcla de
reacción.
El procedimiento mejorado de la presente
invención permite obtener el compuesto A con una alta pureza
enantiomérica, es decir con un e. e. mayor del 92%. La racemización
se minimiza de esta forma y el compuesto A resultante tiene un grado
de pureza enantiomérica que lo hace adecuado para su utilización
directa como producto en bruto en la síntesis del Iopamidol,
obteniendo de esta forma Iopamidol con un poder rotatorio que cumple
los requisitos de la farmacopea.
En la práctica, puesto que la reacción entre el
cloruro de L-2-acetoxipropionilo y
el dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo
se lleva a cabo utilizando un exceso de cloruro de
L-2-acetoxipropionilo, la cantidad
catalítica de agua se basa en el dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo,
y especialmente varía del 5% al 50% por mol de dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo.
Preferentemente, la cantidad de agua varía del 10% al 30% por mol de
dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo.
El agua se añade preferentemente a la solución de
cloruro de L-2-acetoxipropionilo en
N,N-dimetilacetamida antes de la adición del
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo.
La temperatura de reacción es normalmente baja, preferentemente se
encuentra en el rango que va de 0ºC a 25ºC. La temperatura no es un
parámetro crítico. Sin embargo, operar a bajas temperaturas limita
aún más la racemización pero reduce la velocidad de la reacción. Por
el contrario, cuando se opera a muy altas temperaturas la
racemización puede aumentar.
Aunque el procedimiento de la invención se
ilustra con referencia particular al disolvente
N,N-dimetilacetamida, el procedimiento también se
puede llevar a cabo de forma similar en otros disolventes apróticos
bipolares como la
N-metil-2-pirrolidona.
Como ya se ha expuesto, el procedimiento de la
invención minimiza la racemización a valores que permiten obtener el
compuesto A con un grado de pureza enantiomérica satisfactoria para
la preparación del Iopamidol, cumpliendo los requerimientos de la
farmacopea sin necesidad de llevar a cabo otras purificaciones.
A continuación se describe una forma de
realización preferencial del procedimiento de la invención. Se añade
una cantidad catalítica de agua a una solución de cloruro de
L-2-acetoxipropionilo en
N,N-dimetilacetamida. A continuación se añade
dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodo-isoftaloilo.
Después, la mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 12 -
16 horas. La mezcla de reacción se trata con cellosolve y agua para
obtener un precipitado que se filtra, se lava y se seca para obtener
el compuesto A con una pureza enantiomérica sustancialmente
correspondiente a la del cloruro de
L-2-acetoxipropionilo inicial.
Otro objeto más de la invención es un
procedimiento para la preparación del Iopamidol, caracterizado
porque el intermediario dicloruro de
L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triyodoisoftaloilo
se obtiene por reacción del dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo
con cloruro de L-2-acetoxipropionilo
en presencia de N,N-dimetilacetamida como disolvente
y añadiendo una cantidad catalítica de agua a la mezcla de
reacción.
La presente invención se ilustra además por medio
de los siguientes ejemplos.
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, dotado
de agitación mecánica y mantenido a una atmósfera inerte, se carga
con N,N-dimetilacetamida (30 ml), luego se enfría a
-2 - 0ºC y se añade gota a gota durante una hora cloruro de
L-2-acetoxipropionilo (20 g; 0,133
moles; e.e. 97,4%). Una vez se ha completado la adición, se añade
agua (0,360 g; 20,1 mmoles). La temperatura se ajusta a 12ºC y se
vierte gota a gota dentro del matraz una solución de
N,N-dimetilacetamida (30 ml) y dicloruro
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo
(40 g; 67 mmoles) en 6 horas. Después de esto, la solución se
calienta a 19-20ºC, manteniendo esta temperatura
durante 14-16 horas. La mezcla se enfría a
5-10ºC y se añade cellosolve (40ml) manteniendo la
temperatura inferior a 20ºC. La solución se añadió gota a gota a
agua (280 ml) durante aproximadamente una hora, manteniendo la
temperatura a 15-20ºC. La suspensión se agitó
durante 30 minutos y el precipitado se filtró, se lavó con agua
(2x30 ml) y se secó por aspiración a 50ºC hasta que el peso fue
constante. Se obtuvieron 42 g del producto deseado. Título
\geq97%, e.e. 95%, rendimiento 89%.
Claims (5)
1. Un procedimiento para la preparación del
dicloruro de
L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triyodo-isoftaloilo
haciendo reaccionar el dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo
con un exceso de cloruro de
L-2-acetoxipropionilo en un
disolvente aprótico bipolar, caracterizado porque se añade a
la mezcla de reacción del 5% al 50% de agua por mol de dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente aprótico bipolar es
N,N-dimetilacetamida.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones
1-2, en el que la cantidad de agua varía del 10% al
30% por mol de dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones
2-3, en el que el agua se añade a una solución de
cloruro de L-2-acetoxipropionilo en
N,N-dimetilacetamida y luego se añade a ella
dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo.
5. Un procedimiento según la reivindicación 2
para la preparación del Iopamidol, que comprende la preparación de
dicloruro de
L-5-(2-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triyodoisoftaloilo
haciendo reaccionar dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo
con cloruro de L-2-acetoxipropionilo
en presencia de N,N-dimetilacetamida como
disolvente, añadiendo del 5% al 50% de agua por mol de dicloruro de
5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo
a la mezcla de reacción.
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