DE69732626T2

DE69732626T2 - Verfahren zur herstellung eines zwischenproduktes für die synthese von iodierten kontrastmitteln

Info

Publication number: DE69732626T2
Application number: DE69732626T
Authority: DE
Inventors: Marco Villa; Maurizio Paiocchi
Original assignee: Bracco Imaging SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 1996-12-24
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2017-12-16
Also published as: AU5757898A; NO983874D0; WO1998028259A1; ITMI962736A1; DE69732626D1; ZA9711509B; IN184017B; NO308700B1; NO983874L; ES2237807T3; EP0900196B1; IT1289520B1; PT900196E; EP0900196A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines in der Synthese iodierter. Kontrastmittel nützlichen Intermediats und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung L-5-(2-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid (nachfolgend als Verbindung A bezeichnet). Die in der britischen Patentschrift Nr. 1 472 050 (Savac AG) offenbarte Verbindung A ist ein Intermediat für die Synthese von (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)-ethyl]-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthalamid, eines nicht-ionischen Röntgenkontrastmittels, das ebenso unter dem internationalen Freinamen Iopamidol bekannt ist.
Die Herstellung der Verbindung A, wie sie in der voranstehend angeführten britischen Patentschrift (Beispiel 1b) offenbart worden ist, wird gemäß dem folgenden Schema vollzogen, indem L-2-Acetoxypropionylchlorid zu einer Lösung von 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid in N,N-Dimethylacetamid bei 3–5°C gegebenen wird.
Die in Beispiel 1b der britischen Patentschrift Nr. 1 472 050 beschriebene Reaktion besitzt einige Nachteile – insbesondere eine teilweise Racemisierung von L-2-Acetoxypropionylchlorid –, was sie für den großtechnischen Maßstab ungeeignet macht. In diesem Zusammenhang sollte es betont werden, dass durch die Reaktion zwischen 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid und L-2-Acetoxypropionylchldorid das in dem Iopamidolmolekül vorhandene stereogene Zentrum eingeführt wird. Die Reinheitsanforderungen an Iopamidol als Röntgenkontrastmittel schließen natürlich ebenso die optische Reinheit der Verbindung selbst (spezifischer Drehwert von –4,5 bis –5,2) ein, die gemäß der „Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana" (Italienische Offizielle Pharmakopöe, Neunte Ausgabe, Anhang II, 1991, Seite 429) einem ee-Wert ≥ 89% entspricht.
Daher ist es von vorrangiger Bedeutung, dass, ausgehend von der Reaktion zur Herstellung der Verbindung A, die Enantiomeren-Reinheit der verschiedenen synthetischen Intermediate hoch gehalten wird, um eine erforderliche Reinigung des Endprodukt vom nicht gewünschten Enantiomer zu vermeiden. Zu diesem Zweck wird in der Reaktion zur Herstellung der Verbindung A L-2-Acetoxypropionylchlorid mit einer hohen Enantiomeren-Reinheit, im Allgemeinen mit einem ee-Wert > 95%, vorzugsweise höher als 97%, verwendet.
Verbesserungen des voranstehend beschriebenen Verfahrens wurden vor kurzem in der Literatur berichtet, die die Zugabe katalytischer Mengen an Säuren zum Reaktionsgemisch einschließen. Insbesondere die Zugabe katalytischer Mengen an Lewis-Säuren ist in der britischen Patentanmeldung Nr. 2 271 990 im Namen der Anmelderin beschrieben worden, während die Zugabe katalytischer Mengen an Halogensäuren in der internationalen Patentanmeldung WO 96/37460 im Namen von Fructamine S. p. a. beschrieben worden ist.
Es ist nun gefunden worden, dass dieselben Verbesserungen bei der Herstellung der Verbindung A erzielt werden können, hauptsächlich hinsichtlich der Reduktion der Racemisierung von L-2-Acetoxypropionylchlorid, während die Zugabe einiger Säuren zum Reaktionsgemisch vermieden wird.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von L-S-(2-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid durch Umsetzung von 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid mit L-2-Acetoxypropionylchlorid in N,N-Dimethylacetamid als Lösungsmittel, bei dem dem Reaktionsgemisch eine katalytische Menge Wasser zugesetzt wird.
Das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung gestattet es, die Verbindung A mit einer hohen Enantiomeren-Reinheit zu erhalten, das heißt, mit einem ee-Wert von über 92%. Auf diese Weise wird die Racemisierung minimiert und die resultierende Verbindung A besitzt ein Maß an Enantiomeren-Reinheit, das zur direkten Verbindung in roher Form in der Synthese von Iopamidol geeignet ist. Auf diese Weise wird Iopamidol mit einem Drehvermögen erhalten, das die Anforderungen der Pharmakopöe erfüllt.
Da die Reaktion zwischen L-2-Acetoxypropionylchlorid und 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid unter Verwendung eines Überschusses an L-2-Acetoxypropionylchlorid durchgeführt wird, versteht sich die katalytische Menge an Wasser in der Praxis auf der Basis von 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid und liegt speziell im Bereich von 5% bis 50% pro Mol 5-Amino-2,4,6-triiodiophthaloyldichlorid. Vorzugsweise liegt die Menge an Wasser im Bereich von 10% bis 30% pro Mol 5-Amino-2,4,6-triiodiosphthaloyldichlorid.
Wasser wird der Lösung von L-2-Acetoxypriopionylchlorid in N,N-Dimethylacetamid vorzugsweise vor der Zugabe des 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorids zugesetzt. Die Reaktionstemperatur ist im Allgemeinen niedrig, vorzugsweise im Bereich von 0°C bis 25°C. Die Temperatur ist kein kritischer Parameter. Jedoch wird die Racemisierung durch das Arbeiten bei niedrigeren Temperaturen weiter eingeschränkt, jedoch ist die Reaktionsgeschwindigkeit niedriger. Wenn im Gegensatz dazu bei zu hohen Temperaturen gearbeitet wird, neigt die Racemisierung zu einer Erhöhung.
Obwohl das Verfahren der Erfindung unter besonderer Bezugnahme auf N,N-Dimethylacetamid als Lösungsmittel erläutert wird, kann das Verfahren in ähnlicher Weise in anderen dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidon, durchgeführt werden.
Wie bereits angemerkt worden ist, verringert das Verfahren der Erfindung die Racemisierung auf Werte, die es gestatten, Verbindung A mit einem hohen Maß an Enantiomeren-Reinheit zu erhalten, der zur Herstellung von Iopamidol geeignet ist, das die Anforderungen der Pharmakopöe erfüllt, ohne dass weitere Reinigungsschritte erforderlich sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird im Folgenden beschrieben. Eine katalytische Menge an Wasser wird einer Lösung von L-2-Acetoxypropionylchlorid in N,N,-Dimethylacetamid zugesetzt und nachfolgend wird 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid zugegeben. Danach wird das Gemisch etwa 12–16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Cellosolve und Wasser versetzt, wodurch ein Niederschlag erhalten wird, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird, wodurch Verbindung A mit einer Enantiomeren-Reinheit erhalten wird, die im Wesentlichen der des L-2-Acetoxypropionylchlorid-Ausgangsmaterials entspricht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Iopamidol, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Intermediat L-5-(2-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid durch Umsetzen von 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid mit L-2-Acetoxypropionylchldorid in der Gegenwart von N,N-Dimethylacetamid als das Lösungsmittel und Zugeben einer katalytischen Menge an Wasser zu dem Reaktionsgemisch erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung wird des Weiteren durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Ein 250 ml-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet und unter einer inerten Atmosphäre gehalten worden ist, wird mit N,N-Dimethylacetamid (30 ml) beschickt, dann auf –2 bis 0°C abgekühlt und es wird tropfenweise innerhalb von einer Stunde L-2-Acetoxypropionylchlorid (20 g; 0,133 Mol; ee = 97,4%) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird Wasser (0,360 g; 20,1 mmol) zugesetzt. Die Temperatur wird auf 12°C eingestellt und eine Lösung von N,N-Dimethylacetamid (30 ml) und 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid (40 g; 67 mmol) wird innerhalb von 6 Stunden zugetropft. Danach wird die Lösung auf 19–20°C erwärmt und 14–16 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird auf 5–10°C abgekühlt und Cellosolve (40 ml) wird zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Die Lösung wird innerhalb von etwa einer Stunde tropfenweise in Wasser (280 ml) eingetragen, wobei die Temperatur im Bereich von 15–20°C gehalten wird. Die Suspension wird 30 Minuten lang gerührt, der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C bis zum Erreichen eines konstanten Gewichts getrocknet, wodurch 42 g des gewünschten Produkts erhalten wurden. Titer ≥ 97%, ee = 95%, 89% Ausbeute.

Claims

Verfahren zur Herstellung von L-5-(2-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid durch Umsetzen von 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid mit einem Überschuss an L-2-Acetoxypropionylchlorid in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch 5% bis 50% Wasser pro Mol 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid zugegeben werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das dipolare, aprotische Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, wobei die Menge an Wasser von 10% bis 30% pro Mol 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid reicht.
Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 3, wobei Wasser zu einer Lösung von L-2-Acetoxypropionylchlorid in N,N-Dimethylacetamid gegeben wird und nachfolgend 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid dazugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Iopamidol, das die Herstellung von L-5-(2-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid durch Umsetzen von 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid mit L-2-Acetoxypropionylchlorid in der Gegenwart von N,N-Dimethylacetamid als Lösungsmittel und Zugeben von 5% bis 50% Wasser pro Mol 5-Amino-2,4,6-triiodisophthaloyldichlorid zu dem Reaktionsgemisch umfasst.