DE69831718T2

DE69831718T2 - Verfahren zur Herstellung von N-Alkylimidazolen

Info

Publication number: DE69831718T2
Application number: DE69831718T
Authority: DE
Inventors: Naritoshi Ibaraki Kawata; Kazumasa Ibaraki Hirata
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1997-12-10
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2018-12-10
Also published as: JPH11171869A; EP0922698A1; US5977377A; EP0922698B1; DE69831718D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines N-Alkylimidazols aus einem Imidazol, das ohne Beschränkung in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann.
Hintergrund der Erfindung
N-Alkylimidazole, wie z.B. 2-Alkyl-4-halogen-1-(4-halogenbenzyl)-5-formylimidazole, können als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung von Arzneimitteln, wie z.B. harntreibenden Mitteln oder blutdrucksenkenden Mitteln, verwendet werden. Die Veröffentlichung J. Org. Chem., 59, 6391–6394 (1994) beschreibt ein Verfahren, bei dem 2-n-Butyl-4-chlor-5-formylimidazol in Gegenwart von pulverförmigem Kaliumcarbonat mit 4-Brombenzylbromid bei –10°C in N,N-Dimethylacetamid umgesetzt wird, um das Imidazol zu benzylieren.
Pulverförmiges Kaliumcarbonat hat jedoch den Nachteil, dass es bei dessen Handhabung leicht davonfliegt und extrem hygroskopisch ist, obwohl die Ausbeute an gewünschter Verbindung in dem zuvor beschriebenen Verfahren bis zu 93% betragen kann. Deshalb kann das zuvor beschriebene Verfahren nur beschränkt in industriellem Maßstab durchgeführt werden.
Die Veröffentlichung JP-A-56-140972 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Alkylimidazolen, bei dem Imidazole mit einem Alkylhalogenid in Aceton in Gegenwart von Kaliumhydroxidteilchen oder Natriumhydroxidteilchen umgesetzt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht dann, ein in industriellem Maßstab durchführbares Verfahren für die Herstellung von N-Alkylimidazolen bereit zu stellen, bei dem Chemikalien verwendet werden, die problemlos gehandhabt werden können und die eine reibungslose Umsetzung ermöglichen, so dass die gewünschte Verbindung mit hoher Ausbeute erhalten wird. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden heraus, dass die Form, die Eigenschaften usw. von Alkaliteilchen die Ausbeute an N-Alkylimidazol wesentlich beeinflussen und untersuchten die Alkaliteilchen im Hinblick auf den Teilchendurchmesser und die spezifische Oberfläche der Teilchen genauer. Dabei fanden sie heraus, dass, wenn die Umsetzung unter Verwendung herkömmlicher Alkaliteilchen, wie z.B. unter Verwendung von teilchenförmigem Kaliumcarbonat, durchgeführt wird, die Reaktion zum Stillstand kommt, wenn die Ausbeute einen Wert von etwa 40 bis 50% erreicht hat, und dass die spezifische Oberfläche des pulverförmigen Kaliumcarbonats, das zuvor beschrieben wurde, höchstens etwa 0,5 m²/g beträgt. Die Erfinder fanden auf diese Weise heraus, dass die Ausbeute an gewünschter Verbindung verbessert werden kann, wenn die Eigenschaften der Alkaliteilchen modifiziert bzw. variiert werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines N-Alkylimidazols bereit, umfassend das Umsetzen eines 2-Alkyl-4-halogen-5-formylimidazols mit einem Benzylhalogenid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Alkaliteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 0,6 m²/g oder mehr, wobei die Alkaliteilchen Kaliumcarbonatteilchen, Natriumcarbonatteilchen oder Kaliumnitratteilchen sind.
Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass die Alkaliteilchen nicht mehr als 50 Gew.% Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 μm oder weniger enthalten.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden genau beschrieben.
Das Imidazol, das erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist ein 2-Alkyl-4-halogen-5-formylimidazol.
Beispiele für bevorzugte Alkylgruppen umfassen Alkylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei eine n-Butylgruppe besonders bevorzugt ist. Beispiele für bevorzugte Halogene umfassen Chlor und Brom, wobei Chlor besonders bevorzugt ist.
Beispiele für die organischen Lösungsmittel umfassen nichthalogenierte Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton oder Methylethylketon, und halogenierte Lösungsmittel, wie z.B. Ethandichlorid oder Chloroform. Nichthalogenierte Lösungsmittel werden bevorzugt verwendet. N,N-Dimethylacetamid wird besonders bevorzugt verwendet.
Spezifische Beispiele für die Benzylhalogenide umfassen Benzylhalogenide, o-Halogenbenzylhalogenide, m-Halogenbenzylhalogenide, p-Halogenbenzylhalogenide, o-Alkylbenzylhalogenide, m-Alkylbenzylhalogenide, p-Alkylbenzylhalogenide, o-Alkoxycarbonylbenzylhalogenide, p-Alkoxycarbonylbenzylhalogenide, m-Alkoxycarbonylbenzylhalogenide, o-Arylbenzylhalogenide, m-Arylbenzylhalogenide, p-Arylbenzylhalogenide, o-Cyanobenzylhalogenide, m-Cyanobenzylhalogenide, p-Cyanobenzylhalogenide, o-Halogenmethylbenzoesäuren, m-Halogenmethylbenzoesäuren und p-Halogenmethylbenzoesäuren. Diese Halogenide sind bevorzugt Bromide, Chloride oder Iodide.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Imidazols mit dem Benzylhalogenid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart spezifischer Alkaliteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 0,6 m²/g oder mehr durchgeführt wird. Die Alkaliteilchen sind Kaliumcarbonatteilchen, Natriumcarbonatteilchen oder Kaliumnitratteilchen. Kaliumcarbonatteilchen oder Natriumcarbonatteilchen werden bevorzugt verwendet.
Die spezifische Oberfläche der Alkaliteilchen liegt bevorzugt im Bereich von 0,9 bis 1,9 m²/g. Die spezifische Oberfläche wird mit dem BET-Verfahren bestimmt.
Der Teilchendurchmesser der Alkaliteilchen ist nicht auf bestimmte Teilchendurchmesser beschränkt. Es ist jedoch bevorzugt, dass Alkaliteilchen verwendet werden, deren Anteil an feinen Teilchen gering ist, da solche Teilchen besonders leicht gehandhabt werden können. Der Anteil an Teilchen mit jeweils einer Größe von 74 μm oder weniger (Teilchen, die durch ein Standardsieb mit 200 mesh passen) beträgt bevorzugt 50 Gew.% oder weniger und besonders bevorzugt 30 Gew.% oder weniger. Alkaliteilchen, deren Anteil an Teilchen mit einer Größe von 74 μm oder weniger 50 Gew.% übersteigt, sind nicht geeignet, da sie bei der Handhabung leicht davonfliegen und extrem hygroskopisch sind.
Alkaliteilchen mit einer spezifischen Oberfläche in dem zuvor beschriebenen Bereich können z.B. unter Anwendung eines Verfahrens erhalten werden, bei dem gewöhnliche Alkaliteilchen geschmolzen werden und die Schmelze unter gleichzeitigem Aufschäumen getrocknet wird, wobei poröse Teilchen erhalten werden.
Obwohl das Imidazol und das Benzylhalogenid gewöhnlich in äquimolaren Mengen verwendet werden, läuft die Reaktion auch ab, wenn der zuletzt genannte Reaktionsteilnehmer im Überschuss verwendet wird. Folglich kann der zuletzt genannte Bestandteil (Benzylhalogenid) bei der Herstellung in industriellem Maßstab in einer Menge im Bereich von 0,8 bis 5 Mol und bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,9 bis 1,5 Mol verwendet werden, bezogen auf 1 Mol des zuerst genannten Bestandteils (Imidazol).
Die verwendete Menge an Alkaliteilchen liegt gewöhnlich im Bereich von 1 bis 10 Mol und bevorzugt im Bereich von 1,01 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol Imidazol.
Die verwendete Menge an organischem Lösungsmittel wird so gewählt, dass das Reaktionssystem ausreichend gerührt werden kann. Die verwendete Menge an organischem Lösungsmittel liegt gewöhnlich im Bereich von 1 bis 200 Gewichtsteilen und bevorzugt im Bereich von 5 bis 50 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Summe aus Imidazol, Alkaliteilchen und Benzylhalogenid. Die Verfahren, die angewandt werden können, um diese Bestandteile in einen Reaktor einzubringen, sind nicht auf bestimmte Verfahren beschränkt. Gewöhnlich werden das Imidazol und das Benzylhalogenid in einer inerten Gasatmosphäre oder in einer Luftatmosphäre in dem organischen Lösungsmittel gelöst, und dann werden die Alkaliteilchen innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten bis 5 Stunden zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsteilnehmer werden dann weitere 1 bis 8 Stunden lang bei –20 bis 50°C miteinander umgesetzt.
Es können verschiedenste bekannte Verfahren angewandt werden, um die gewünschte Verbindung nach der Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Beispiele für solche Verfahren umfassen ein Verfahren, umfassend das Zugeben von Wasser zu dem Reaktionsgemisch und das Abtrennen der erhaltenen Kristalle, und ein Verfahren, umfassend das Aufkonzentrieren des Reaktionsgemisches, das Zugeben von Wasser und eines geeigneten organischen Lösungsmittels zu dem aufkonzentrierten Reaktionsge misch, um eine Phasentrennung herbeizuführen, das Abtrennen der erhaltenen organischen Schicht und das Waschen der organischen Schicht mit Wasser.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen genauer beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung von 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-brombenzyl)-5-formylimidazol
Diese Umsetzung wird durch das folgende Reaktionsschema beschrieben:
In 200 ml N,N-Dimethylacetamid (DMAC) wurden 31,0 g (0,166 Mol) 2-n-Butyl-4-chlor-5-formylimidazol und 41,5 g (0,166 Mol) p-Brombenzylbromid gelöst. Nachdem diese Lösung auf –10°C abgekühlt worden war, wurden 23,7 g (0,168 Mol) Kaliumcarbonatteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 1,5 m²/g mit einem Anteil an Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 μm oder weniger von 30 Gew.% über einen Zeitraum von 10 Minuten zu der Lösung gegeben, während die Temperatur der Lösung bei –10 bis –5°C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang bei –10°C gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmt und dann 2 Stunden lang gerührt, um die Umsetzung zu vervollständigen (die Reaktion wurde in einer Luftatmosphäre durchgeführt). Danach wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat wurde auf 0°C ab gekühlt. Dazu wurden 320 ml Wasser mit einer Temperatur von 15°C gegeben. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, wobei 55,8 g 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-brombenzyl)-5-formylimidazol mit einer Reinheit von 99,8% (Ausbeute 98,0%) erhalten wurden.
Beispiel 2
Die Prozedur von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass an Stelle der Kaliumcarbonatteilchen, die in Beispiel 1 verwendet worden waren, die gleiche Menge an Kaliumcarbonatteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 1,5 m²/g mit einem Anteil an Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 μm oder weniger von 40 Gew.% verwendet wurde. Dabei wurden 55,8 g 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-brombenzyl)-5-formylimidazol mit einer Reinheit von 99,8% (Ausbeute 98,0%) erhalten.
Beispiel 3
Die Prozedur von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass an Stelle der Kaliumcarbonatteilchen, die in Beispiel 1 verwendet worden waren, die gleiche Menge an Kaliumcarbonatteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 1,5 m²/g mit einem Anteil an Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 μm oder weniger von 60 Gew.% verwendet wurde. Dabei wurden 54,1 g 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-brombenzyl)-5-formylimidazol mit einer Reinheit von 99,8% (Ausbeute 95,0%) erhalten.
Beispiel 4
Die Prozedur von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass an Stelle der Kaliumcarbonatteilchen, die in Beispiel 1 verwendet worden waren, die gleiche molare Menge an Natriumcarbonatteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 1,5 m²/g mit einem Anteil an Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 μm oder weniger von 30 Gew.% verwendet wurde. Dabei wurden 55,8 g 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-brombenzyl)-5-formylimidazol mit einer Reinheit von 99,8% (Ausbeute 98,0%) erhalten.
Beispiel 5
Die Prozedur von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass an Stelle der Kaliumcarbonatteilchen, die in Beispiel 1 verwendet worden waren, die gleiche molare Menge an Kaliumnitratteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 1,5 m²/g mit einem Anteil an Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 μm oder weniger von 30 Gew.% verwendet wurde. Dabei wurden 54,1 g 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-brombenzyl)-5-formylimidazol mit einer Reinheit von 99,8% (Ausbeute 95,0%) erhalten.
Vergleichsbeispiel 1
Die Prozedur von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass an Stelle der Kaliumcarbonatteilchen, die in Beispiel 1 verwendet worden waren, die gleiche Menge an Kaliumcarbonatteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 0,56 m²/g mit einem Anteil an Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 μm oder weniger von 60 Gew.% verwendet wurde. Die Kaliumcarbonatteilchen waren schwer zu handhaben, da die Teilchen bei der Zugabe der Teilchen einen feinen Staub bildeten. Es wurden 52,6 g 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-brombenzyl)-5-formylimidazol mit einer Reinheit von 99,8% (Ausbeute 92,5%) erhalten.
Vergleichsbeispiel 2
Die Prozedur von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass an Stelle der Kaliumcarbonatteilchen, die in Beispiel 1 verwendet worden waren, die gleiche Menge an Kaliumcarbonatteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 0,22 m²/g mit einem Anteil an Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 μm oder weniger von 30 Gew.% verwendet wurde. Dabei wurden 26,7 g 2-n-Butyl-4-chlor-1-(4-brombenzyl)-5-formylimidazol mit einer Reinheit von 99,8% (Ausbeute 47,0%) erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines N-Alkylimidazols, umfassend das Umsetzen eines 2-Alkyl-4-halogen-5-formylimidazols mit einem Benzylhalogenid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Alkaliteilchen mit einer spezifischen Oberfläche von 0,6 m²/g oder mehr, wobei die Alkaliteilchen Kaliumcarbonatteilchen, Natriumcarbonatteilchen oder Kaliumnitratteilchen sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Alkaliteilchen nicht mehr als 50 Gew.% Teilchen mit jeweils einem Durchmesser von 74 um oder weniger enthalten.