ES2237138T3

ES2237138T3 - Uso de n,n'-bis(2-hidroxietil) nonandiamida (aldemidrol) como un agente cosmetico.

Info

Publication number: ES2237138T3
Application number: ES99939602T
Authority: ES
Inventors: Cristina Comelli; Maria Federica Della Valle; Francesco Della Valle; Gabriele Marcolongo
Original assignee: Innovet Italia SRL
Current assignee: Innovet Italia SRL
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2019-08-06
Also published as: ATE286379T1; WO2001010402A1; DE69923091T2; EP1207849A1; PT1207849E; EP1207849B1; DE69923091D1

Abstract

Uso no terapéutico de N, N¿-bis(2- hidroxietil)nonandiamida en una composición cosmética para disminuir los valores de la ETA anormalmente elevados en la piel y/o las membranas mucosas que son irritables y/o están sometidas a una irritación aguda.

Description

Uso de N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida(aldemidrol) como un agente cosmético.

La presente invención trata del uso de N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida, la denominación común internacional del adelmidrol, para la preparación de composiciones cosméticas para su uso sobre la piel y/o las membranas mucosas que son irritables y/o están sometidas a una irritación aguda, en el hombre y en animales.

El término "productos cosméticos" se refiere a todas las preparaciones que pueden proteger o mantener en buen estado las superficies externas del cuerpo humano o animal tales como la epidermis, el sistema pilífero y el cabello, las uñas, los labios, los órganos genitales externos y las membranas mucosas de la boca.

El papel básico de la piel y de las membranas mucosas es proteger los tejidos subyacentes de agentes medioambientales potencialmente dañinos y evitar la pérdida excesiva de fluidos desde el cuerpo. La función de barrera de los tejidos tegumentarios se debe principalmente a las sustancias proteicas, y sobre todo, a las características lipídicas de su epitelio multiestratificado (Gniadecha, M. y col., 1998, J. Inv. Dermatol. 110: 393-398). Las mayoría de las capas epidérmicas y/o epiteliales más superficiales protegen, de hecho, frente a la pérdida de agua, y proporcionan una barrera eficaz que resiste la entrada de microorganismos (Elias P. M., 1988. Drug. Dev. Res. 13: 97-
105).

Se sabe que esta función de barrera depende ampliamente de los procesos proliferativos y de diferenciación de los queratinocitos epidérmicos de la piel y de las células epiteliales de las membranas mucosas (Brod, J., 1991, Int. J. Dermatol., 30: 84-90).

Se sabe que el estado de hidratación de la piel es un parámetro que puede medirse fácilmente mediante procedimientos no invasivos aplicados a la superficie cutánea (Thune P., 1989, Acta Derm. Venereol., supl. 144: 133-135). La medida cuantitativa del estado de hidratación de la piel utiliza básicamente dos medidas: la evaporación transepidérmica de agua (ETA) y la capacitancia de la piel.

La ETA, que se mide mediante un instrumento conocido como atmómetro, expresa, en g/m^{2}/hora, el gradiente de difusión de vapor de agua a través del tejido epidérmico, dada la conocida tendencia de este gas a difundir según el gradiente de concentración (Pinnagoda, J. y col., 1990, Contact Dermatitis, 22: 164-178). El contenido en agua del estrato córneo, por otro lado, se expresa mediante la capacitancia eléctrica medida mediante la aplicación de un corneómetro que registra el contenido en agua de la superficie de la piel, dado que el agua tiene la mayor constante dieléctrica de todos los componentes de la piel. Un aumento en el contenido de agua de la piel provoca un aumento en los valores de capacitancia, que se expresan en unidades arbitrarias mediante el corneómetro (Werner, Y., 1986, Acta Derm. Venereol., 66: 281-284).

Se sabe que la determinación del nivel de hidratación de la piel mediante la medida de la ETA permite que los sujetos con una piel que normalmente reacciona a estímulos muy diversos se distinga de la de los sujetos caracterizados por una piel irritable (Tupker, R. A., 1990, Br. J. Dermatol., 123: 199-205).

Se ha demostrado que la piel de los sujetos atópicos es irritable en respuesta a estímulos exógenos aplicados a nivel de la piel; en estos sujetos, la piel tiende a parecer seca (Tupker, R. A. y col. 1990, Br. J. Dermatol., 123: 199-205). Estos comportamientos característicos corresponden a una función de barrera alterada de un aumento en los valores de la ETA (Seidenari, S. y col., 1995, Acta Derm. Venereol., 75: 429-433; Gollhausen, R., 1991, en Ruzicka, T. y col., eds., Handbook of Atopic Eczema, Springer Verlag, págs. 306-318; Thune, P., 1989, Acta Derm. Venereol., supl. 144: 133-135; Werner, Y. y col., 1985, Acta Derm. Venereol., 65: 102-105; Berardesca, E. y col., 1990, Acta Der. Venereol., 70: 400-404).

Se ha demostrado que, en sujetos con una piel irritable, la ETA está aumentada en comparación con sujetos que responden normalmente. También se sabe que este parámetro aumenta adicionalmente como resultado de la exposición de la piel irritable a estímulos hiperreactivos, y que este fenómeno se asocia frecuentemente con el desarrollo de reacciones cutáneas superficiales que alteran el aspecto epidérmico (Di Nardo, A. y col., 1998, Acta Derm . Venereol., 78: 27-30). También se sabe que, en estas condiciones, una acción mecánica de fricción, o la superposición de numerosos estímulos, tales como, por ejemplo, la amplificación hiperreactiva producida por el contacto con sustancias alergénicas usadas en la higiene diaria, tanto en el hombre como en animales, provocan una progresión hacia lesiones epidérmicas que se infectan con facilidad.

Incluso en condiciones normales, la piel irritable tiene unos claros efectos antiestéticos que se reconocen generalmente en forma de sequedad (Di Nardo, A. y col., 1998, Acta Derm. Venereol., 78: 27-30) o de adelgazamiento de la piel, que predispone fácilmente al desarrollo de una pérdida de epitelio.

La piel irritable se ha definido por tanto como el estado funcional epidérmico que caracteriza a una población de sujetos predominantemente sanos en ciertas situaciones parafisiológicas (envejecimiento, embarazo, estados menopáusicos, situaciones premenstruales y postmenstruales, etc.).

La piel y/o la membrana mucosa irritable es un tejido que se predispone fácilmente a síntomas hiperreactivos en respuesta a un conjunto diversificado de estímulos exógenos. Como resultado de estímulos de naturaleza del neurogénica, inmunogénica, física (por ejemplo, radiación), química (por ejemplo, detergentes, disolventes, colorantes, etc.), mecánica y/o traumática, la piel irritable desarrolla fácilmente claros signos de irritación, con los consiguientes efectos antiestéticos (Ansel, J. C. , 1996, J. Invest. Dermatol., 106: 198-204).

También se sabe que, precisamente debido a la función de barrera alterada y al proceso proliferativo y de diferenciación alterados, tanto si es epidérmico como mucoso, la piel irritable está predispuesta al desarrollo y la progresión de infecciones microbianas tanto fúngicas como bacterianas (Leibovici, V. y col., 1995, Clin. Exp. Dermatol., 20: 390-394). También se sabe que la función de barrera cutánea y mucosa alterada explica una amplia proporción de los episodios hiperreactivos recurrentes y reincidentes en el transcurso de -o como resultado de- infecciones microbianas, con particular referencia a las localizaciones cutáneas palmares y plantares, así como las localizaciones vulvares y prepuciales.

En presencia de una membrana cutánea y/o mucosa irritable, la identificación de moléculas que restablezcan los valores de la ETA que sean funcionales para mantener la barrera cutánea y/o mucosa en un buen estado, que ofrezcan una modificación y una protección ante los efectos antiestéticos asociados con estados cutáneos y/o mucosos irritables, es por tanto de considerable interés para la producción de preparaciones para uso cosmético que carezcan de potenciales efectos de estimulación hiperreactiva y que consecuentemente no den como resultado reacciones adversas por contacto.

La publicación de patente US 5.618.842 describe en términos generales el uso dermocosmético de compuestos amida, que también engloban al adelmidrol.

La publicación de patente US 5.693.623 informa del uso de adelmidrol para el tratamiento del acné juvenil, del acné vulgar y de patologías relacionadas.

Ninguno de dichos documentos de la técnica anterior describe la actividad del adelmidrol para mejorar un estado de hidratación alterado de los tejidos cutáneos.

Sorprendentemente, se ha averiguado que el adelmidrol (N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida) puede disminuir los valores anormalmente elevados de la ETA en sujetos (humanos o animales) con una piel y/o membranas mucosas que son irritables y/o están sometidas a una irritación aguda. Por tanto, está claro que el adelmidrol puede usarse ventajosamente como un agente cosmético o aditivo para la preparación de composiciones cosméticas adecuadas para sujetos con una piel y/o membranas mucosas que son irritables y/o están sometidas a una irritación
aguda.

La eficacia cosmética del adelmidrol queda demostrada por el siguiente ejemplo.

Ejemplo A

Se midió la ETA con el uso de un atmómetro modelo EP1 (ServoMed - Suecia), que se basa en la estimación del gradiente agua-vapor. Todas las medidas de la ETA se realizaron según el procedimiento descrito en Pinnagoda, J. y col., 1990, Contact Dermatitis, 22: 164-178.

Las medidas se tomaron en dos grupos de sujetos voluntarios, divididos en:

- n = 10 sujetos de entre 25 y 29 años, que normalmente eran reactivos desde un punto de vista cutáneo, sin antecedentes médicos previos de reacciones adversas por contacto ni de atopia;

- n = 10 sujetos de entre 65 y 70 años, sin antecedentes médicos previos de dermatitis de contacto ni de atopia.

Las zonas de aplicación tópica de las preparaciones experimentales y de medida de la ETA correspondían a zonas circulares de la piel de aproximadamente 2 cm de diámetro localizadas en la zona anterior media del antebrazo derecho, y separadas al menos 2 cm entre sí. Las correspondientes zonas de la piel de la región anterior media del antebrazo izquierdo se usarán como controles sin tratar después de cada análisis.

Las diversas preparaciones se aplicaron según el siguiente esquema:

(a) solo excipientes (Ejemplo 1 de las preparaciones cosméticas)

(b) preparación completa (Ejemplo 1 de las preparaciones cosméticas que contienen un 2% de adelmidrol)

(c) laurilsulfato sódico (SLS) al 5% como irritante

(d) 5% de SLS + (a)

(e) 5% de SLS + (b)

Las preparaciones (a) - (e) se aplicaron durante 10 días consecutivos. Tras la aplicación, cada zona individual tratada se cubrió con un emplasto. Las medidas de la ETA se tomaron en el día 1 y en el día 10, 1 hora después de la aplicación tópica de las preparaciones, después de retirar el emplasto y de limpiar la zona con papel absorbente.

Los datos, expresados como la media \pm EEM se resumen en la siguiente tabla.

TABLA Valores de la ETA determinados en sujetos jóvenes y ancianos (piel irritable) con y sin tratamiento con adelmidrol

1

A partir de los datos mostrados en la tabla, está claro que el adelmidrol puede normalizar prácticamente los valores de la ETA en sujetos con piel irritable (pacientes ancianos), llevando la ETA desde un valor base de 7,50 (\pm 1,15), que es anormalmente alto, hasta un valor de 5,20 (\pm 0,86), que es cercano a la normalidad.

Además, el adelmidrol provocó una clara reducción en los valores de la ETA tanto en pacientes con piel normal (pacientes jóvenes) como en pacientes con piel irritable (pacientes ancianos), cuya piel había sido irritada de forma aguda mediante el contacto con SLS al 5%.

Según se estableció anteriormente, una reducción en los valores de la ETA permite contrarrestar los efectos antiestéticos asociados con una piel irritada y/o irritable (piel seca, enrojecida). El adelmidrol puede usarse consiguientemente ventajosamente para la preparación de composiciones cosméticas en el tratamiento de la piel y/o las membranas mucosas que son irritables y/o están sometidas a una irritación aguda mediante la disminución de los valores anormalmente elevados de la ETA.

Ejemplos de preparaciones cosméticas

En todos los siguientes ejemplos, las iniciales OE significan "oxietilenato".

Ejemplo 1 Crema facial y corporal

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	2,0 g
acetato de vitamina E	4,0 g
hialuronato sódico	0,04 g
bronopol	0,005 g
aceite de ricino hidrogenado 40(OE)	1,5 g
noveon AA1	1,6 g
o-fenilfenol	0,18 g
aroma	0,15g
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 2 Leche corporal

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	1,4 g
glicerol	5,0 g
aceite de vaselina	3,0 g
aceite de silicona	1,0 g
monoestearato de glicerilo	1,4 g
alcohol cetoestearílico	2,8 g
ácido esteárico	2,8 g
polietilenglicol-esteroles de soja	6,0 g
carbómero	0,12 g
bronopol	0,05 g
aroma	0,05 g
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 3 Gel para uso oral

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	1,0 g
glicerol	10,0 g
extracto glicólico de Echinacea purpurea	12,0 g
alginato sódico	2,5 g
hialuronato sódico	0,04 g
bronopol	0,1 g
triclosan	0,3 g
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 4 Loción para uso tricológico

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	0,2 g
hialuronato sódico	0,01 g
biotina	0,03 g
alcohol etílico	30,0 g
aroma	0,02 g
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 5 Gel vaginal

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	1,5 g
palmitato de vitamina A	0,2 g
2-feniletanol	0,15 g
glicerol	10,0 g
aceite de ricino hidrogenado 40 (OE)	1,0 g
paraoxibenzoato de metilo	0,1 g
noveon AA1	1,0 g

hialuronato sódico	0,08 g
aroma	0,2 g
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 6 Lavado vaginal

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	0,4 g
palmitato de vitamina A	0,02 g
2-feniletanol	0,15 g
ácido láctico	2,0 g
glicerol	6,0 g
aceite de ricino hidrogenado 40 (OE)	0,4 g
paraoxibenzoato de metilo	0,1 g
hialuronato sódico	0,01 g
aroma	0,15 g
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 7 Jabón íntimo

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	0,5 g
triclosan	0,25 g
acetato de vitamina E	0,05 g
ácido láctico	1,0 g
rutina	0,02 g
bronopol	0,1 g
dietanolamida de coco	2,5 g
ácido undecilénico	0,2 g
extracto glicólico de Echinacea purpurea	5,0 g
laurilsulfato sódico (1-4) OE	20,0 g
laurilsulfosuccinato disódico (1-4) OE	7,0 g
aroma	0,02 g
aceite de ricino hidrogenado 40 (OE)	1,4 g
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 8 Barra desodorante

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	2,0 g
hialuronato sódico	0,05 g
ricinoleato de cinc	1,0 g
triclosan	0,25 g
acetato de vitamina E	0,5 g
alcohol etílico	30,0 g
bronopol	0,05 g
carbómero	1,5 g
alcohol polivinílico	0,2 g
aceite de ricino hidrogenado 40 (OE)	2,5 g
aroma	1,0 g
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 9 Gotas para las uñas

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	1,5
urea	10,0
aceite de ricino hidrogenado 40 (OE)	5,0
palmitato de vitamina A	0,3
ácido undecilénico	0,2
biotina	0,6
alcohol bencílico	1,2
extracto glicólico de Echinacea purpurea	10,0
acetona	8,0
alcohol isopropílico	36,0
agua hasta completar 100 g

Ejemplo 10 Crema para uso podológico

100 g contienen:

N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida	2,0
biotina	0,01
extracto glicólico de Echinacea purpurea	10,0
ácido úsnico	0,2
ricinoleato de cinc	2,0
miristato de isopropilo	0,5
polietilenglicol-esteroles de soja	4,0
ácido esteárico	2,5
alcohol cetoestearílico	2,5
monoestearato de glicerilo	1,0
aceite de silicona	1,0
aceite de vaselina	2,5
triclosan	0,2
bronopol	0,03
aroma	0,5
agua hasta completar 100 g

También se ha encontrado que el efecto cosmético del adelmidrol se desempeña especialmente si el producto tiene un alto grado de pureza. En particular, en ausencia de impurezas potencialmente dañinas, evita que el propio compuesto cause reacciones irritantes no deseadas sobre la piel. Un objeto adicional de la presente invención es por tanto un procedimiento que permite producir adelmidrol extremadamente puro.

Este procedimiento proporciona la reacción del ácido azelaico o un diéster del mismo con etanolamina, a reflujo, en una atmósfera inerte, posiblemente en presencia de un disolvente inerte. Disolventes preferidos para la reacción del ácido azelaico son xileno o tolueno, particularmente xileno. Las temperaturas de reacción preferidas son entre 110ºC y 145ºC. Como el diéster del ácido azelaico pueden usarse los ésteres de dimetilo, dietilo o dipropilo, preferiblemente éster de dimetilo.

El procedimiento también puede proporcionar una etapa de cristalización del producto bruto en isopropanol, en el que el cristalizado se somete a un proceso de desmenuzamiento a aproximadamente 45ºC durante 4-8 horas, y al subsiguiente enfriamiento gradual hasta 5-7ºC durante un periodo de 10-20 horas. Esta etapa de cristalización permite producir un producto particularmente puro.

Una mejora adicional en la pureza del adelmidrol puede conseguirse sometiendo el cristalizado a una etapa de secado que comprende una primera etapa de secado a una presión inferior a 30 mm Hg y a una temperatura de entre la temperatura ambiente y 40ºC durante 24-72 horas, una segunda etapa de secado en las mismas condiciones a las descritas anteriormente pero en una atmósfera ligeramente ácida, tal como la obtenida mediante la colocación de un envase que contiene una disolución diluida de ácido sulfúrico en el desecador, y una tercera etapa de secado a una presión de 1-2 mm Hg y a una temperatura de 25-40ºC durante un periodo de entre 1 y 3 días.

El diéster del ácido azelaico se prepara con un rendimiento prácticamente cuantitativo, mediante reacción del ácido azelaico con un alcohol alifático primario, caliente, en presencia de un catalizador ácido (Vogel, Chimica Organica Practica, Ed. Casa Editrice Ambrosiana, Milán 1988). Los alcoholes preferidos son alcohol metílico, etílico y propílico, muy preferiblemente alcohol metílico.

A continuación se dan, a modo de indicación, dos ejemplos de preparaciones según el procedimiento de la presente invención.

Preparación 1 Síntesis de adelmidrol a partir de ácido azelaico

Se disolvieron 47,05 g de ácido azelaico (250 mmoles) y 45,8 g de etanolamina (750 mmoles) en 130 ml de xileno, y se calentaron a reflujo durante 6 horas en un reactor con un condensador de reflujo y un separador Dean-Stark. La atmósfera del reactor se convirtió en inerte con nitrógeno a presión atmosférica. Entonces la mezcla se evaporó a sequedad en vacío. El residuo se disolvió en 250 ml de isopropanol puro, entonces la disolución se enfrió para provocar la cristalización, el cristalizado se sometió entonces a un proceso de desmenuzamiento con agitación a 45ºC durante 6 horas. La cristalización se completó mediante el subsiguiente enfriamiento lento a 5-7ºC durante un periodo de 15 horas. El cristalizado se separó mediante filtración, frío, en una atmósfera inerte, se lavó tres veces con 30 ml de isopropanol frío y finalmente se secó a alto vacío.

El secado se realizó por etapas, según se describe a continuación. El cristalizado, recogido en disolvente, se estratificó en bandejas de acero inoxidable pulido y se colocó en una cabina de secado para un secado estático durante dos días a 30ºC y a una presión inferior a 30 mm Hg. Las bandejas que contenían una disolución aproximadamente 1 M de ácido sulfúrico en agua se colocaron entonces en la cabina de secado durante 24 horas, de nuevo a una presión inferior a 30 mm Hg. El secado se completó entonces a un vacío de 1-2 mm Hg durante 2 días a 30ºC.

Los rendimientos de la reacción fueron mayores de 96%, con una recuperación de más del 90% de producto puro tras la cristalización y el secado.

El perfil de las impurezas del producto terminado fue como sigue:

ácido azelaico libre	< 0,5%
monoetanolamida	< 0,5%
etanolamina libre	< 0,1%
isopropanol	< 200 ppm
diamidas homólogas	1-10% (*)
2-oxazolina	ausente
(*) según la calidad del ácido azelaico de partida

Preparación 2 Síntesis de adelmidrol a partir de dimetiléster de ácido azelaico

Se calentaron 54,1 g del dimetiléster del ácido azelaico (250 mmoles) y 33,6 g de etanolamina (550 mmoles) a 110ºC durante 7 horas en un reactor con un condensador a reflujo. La atmósfera del reactor se convirtió en inerte con nitrógeno a presión atmosférica. Entonces la mezcla se evaporó a sequedad a vacío. El residuo se disolvió en 250 ml de isopropanol puro, entonces la disolución se enfrió para provocar la cristalización y el cristalizado se sometió a un proceso de desmenuzamiento con agitación a 45ºC durante 6 horas. El proceso se completó mediante el subsiguiente enfriamiento lento a 5-7ºC durante un periodo de 15 horas. El cristalizado se separó mediante filtración, frío, en una atmósfera inerte, se lavó tres veces con 30 ml de isopropanol frío y finalmente se secó a alto vacío.

Los rendimientos de la reacción fueron de nuevo mayores de 96%, con una recuperación de más del 90% de producto puro tras la cristalización y el secado.

El perfil de las impurezas del producto terminado fue como sigue:

ácido azelaico libre	< 0,1%
monoetanolamida	< 0,2%
etanolamina libre	< 0,1%
isopropanol	< 200 ppm
diamidas homólogas	< 1%
2-oxazolina	ausente

El procedimiento descrito anteriormente tiene, por tanto, la ventaja de conducir a un producto final que se caracteriza por un alto grado de pureza, con altos rendimientos que pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos (por ejemplo, véase el documento EP 05500008A2) y con unos costes de ejecución menores en virtud de las menores temperaturas de reacción (no superiores a 145ºC, en comparación con los 160 grados centígrados descritos en los procedimientos conocidos). El inicio de la reacción con el diéster del ácido azelaico tiene la ventaja adicional de permitir la purificación incluso a nivel del producto de partida mediante destilación fraccionada del diéster. Los homólogos superiores e inferiores del ácido azelaico, que están siempre presentes en cantidades considerables en el ácido azelaico comercial (título de entre 80 y 90%) pueden por tanto ser eliminados.

Claims

1. Uso no terapéutico de N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida en una composición cosmética para disminuir los valores de la ETA anormalmente elevados en la piel y/o las membranas mucosas que son irritables y/o están sometidas a una irritación aguda.

2. Uso según la reivindicación 1, para el tratamiento cosmético de la piel de la cara, del cuerpo, de las manos, de los pies, de los órganos genitales y de la membrana mucosa de la boca, de la vagina y del glande.

3. Procedimiento para preparar N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida que comprende la reacción del ácido azelaico o de un diéster del mismo con etanolamina en una atmósfera inerte, posiblemente en presencia de un disolvente inerte.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el diéster del ácido azelaico es éster de dimetilo, dietilo o dipropilo, preferiblemente éster de dimetilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el que la temperatura de reacción está de entre 110ºC y 145ºC.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el disolvente es xileno.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que comprende la etapa adicional de cristalizar el producto bruto en isopropanol, y someter el cristalizado a un proceso de desmenuzamiento a aproximadamente 45ºC durante 4-8 horas, y a un subsiguiente enfriamiento gradual hasta 5-7ºC durante un periodo de 10-20 horas.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, que comprende las etapas consecutivas adicionales de:

(i) secar la N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida a una presión inferior a 30 mm Hg y a una temperatura de entre la temperatura ambiente y 40ºC durante 24-72 horas,

(ii) secar adicionalmente el producto de la etapa (i) en las mismas condiciones a las descritas anteriormente, pero en una atmósfera ligeramente ácida,

(iii) secar adicionalmente el producto de la etapa (ii) a una presión de 1-2 mm Hg y a una temperatura de 25-40ºC durante un periodo de entre 1 y 3 días.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la atmósfera ácida de la etapa (ii) se consigue introduciendo un envase que contiene una disolución 1 M de ácido sulfúrico en el desecador.

10. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que dicha N,N'-bis(2-hidroxietil)nonandiamida es como la obtenible mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9.