ES2235921T3 - Composiciones para el tratamiento de disfunciones sexuales. - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de disfunciones sexuales.Info
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Abstract
Péptido que consiste en la secuencia Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ls)OH. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas de interés, incluyendo un péptido de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un vehículo acuoso tamponado, y, preferiblemente, un vehículo tamponado salino o con citrato. El péptido de la presente invención, y las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden utilizar para el tratamiento de la disfunción sexual en un mamífero. La composición comprende un péptido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH. El mamífero puede ser macho o hembra. La composición también puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. El péptido o la composición farmacéutica se pueden administrar mediante cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo administración por inyección, administración a través de las membranas mucosas, administración bucal, administración oral, administración dérmica, administración por inhalación y administración nasal. En una realización preferida, la administración es por administración nasal de una cantidad medida de una formulación, que incluye una solución acuosa tampón, cuyo tampón puede ser un tampón salino o de citrato. Un objetivo principal de la presente invención es un fármaco específico del receptor de melanocortina para su utilización en el tratamiento de la disfunción sexual.
Description
Composiciones para el tratamiento de disfunciones
sexuales.
La presente invención se refiere a elementos
peptídicos para el tratamiento de la disfunción sexual en animales,
incluyendo tanto la disfunción eréctil masculina como la disfunción
sexual femenina, incluyendo métodos y formulaciones para la
utilización y administración de los mismos.
Obsérvese que la siguiente discusión se refiere a
varias publicaciones por autor o autores y año de publicación, y que
debido a las fechas de publicación recientes, ciertas publicaciones
no se considerarán como técnica previa frente a la presente
invención. La discusión de dichas publicaciones en la presente se
incluye para proporcionar unos antecedentes más completos y no se
debe interpretar como una admisión de que dichas publicaciones
pertenecen a la técnica anterior para los propósitos de
determinación de la patentabilidad.
La disfunción sexual, incluyendo tanto la
disfunción eréctil del pene o la impotencia, así como la disfunción
sexual femenina, son problemas médicos habituales. En los últimos
veinte años o más, se ha dedicado un esfuerzo importante para
desarrollar métodos, dispositivos y compuestos para el tratamiento
de la disfunción sexual. Aunque se ha realizado más esfuerzo para el
tratamiento de la disfunción eréctil del pene, la disfunción sexual
femenina es un área al que también se ha dedicado un esfuerzo e
investigación significativos.
En la actualidad, un medicamento que se utiliza
habitualmente administrado oralmente para el tratamiento de la
disfunción sexual en el varón es Viagra®, una marca de sildenafil,
que es un inhibidor de la 5-fosfodiesterasa,
aumentando la persistencia del monofosfato de guanosina cíclico y
mejorando así la respuesta eréctil. Existen diversas alternativas de
tratamiento médico disponibles actualmente, dependiendo de la
naturaleza y la causa del problema de impotencia. Algunos hombres
tienen niveles anormalmente bajos de la hormona masculina
testosterona, y el tratamiento con inyecciones o pastillas de
testosterona puede ser beneficioso. Sin embargo, comparativamente,
pocos hombres impotentes tienen niveles bajos de testosterona. Para
muchas formas de disfunción eréctil, el tratamiento se puede
realizar con fármacos inyectados directamente en el pene, incluyendo
fármacos, tales como papaverina, prostaglandina E_{1},
fenoxibenzamina o fentolamina. Todos ellos actúan, principalmente,
dilatando los vasos sanguíneos arteriales y disminuyendo el drenaje
venoso. También se pueden utilizar insertos uretrales, tales como
con supositorios que contienen prostaglandina. Además, se utilizan
diversos dispositivos mecánicos, incluyendo dispositivos de
constricción e implantes de pene.
También se han explorado diversos tratamientos
para la disfunción sexual femenina, incluyendo la utilización de
sildenafil, aunque la Food and Drug Administration (FDA) no ha
aprobado específicamente dicha utilización. También se ha utilizado
el propionato de testosterona para incrementar o aumentar la libido
femenina.
Los compuestos específicos de los receptores de
la melanocortina se han explorado para su utilización en el
tratamiento de la disfunción sexual. En un informe, se evaluaron las
propiedades erectogénicas de un análogo cíclico de la hormona
estimuladora del \alpha-melanocito
("\alpha-MSH"), denominado
Melanotan-II, para el tratamiento de hombres con
disfunción eréctil psicogénica. Wessells H. y otros, J.
Urology 160:389-393 (1998); ver también la
Patente de Estados Unidos No. 5.576.290, publicada el 19 de
noviembre de 1996 a M.E. Hadley, titulada Composiciones y métodos
para el diagnóstico y el tratamiento de la disfunción eréctil
psicogénica y la Patente de Estados Unidos No. 6.051.555,
publicada el 18 de abril de 2000, también a M.E. Hadley, titulada
Respuestas sexuales estimulantes en hembras. Los péptidos
utilizados en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.576.290 y
6.051.555 también se describen en la Patente de Estados Unidos No.
5.674.839, publicada el 7 de octubre de 1997, a V.J. Hruby, M.E.
Hadley y F. Al-Obeidi, titulada Análogos cíclicos
de fragmentos de alfa-MSH, y en la Patente de
Estados Unidos No. 5.714.576, publicada el 3 de febrero de 1998, a
V.J. Hruby, M.E. Hadley y F. Al-Obeidi, titulada
Análogos lineales de fragmentos alfa-MSH. El
Melanotan-II es un péptido con la fórmula
siguiente:
En las patentes de Estados Unidos Nos. 5.576.290,
5.674.839, 5.714.576 y 6.051.555 se dan a conocer péptidos
relacionados adicionales. Estos péptidos se describen como útiles
tanto para el diagnóstico como para el tratamiento de la disfunción
sexual psicogénica en varones y en hembras. Estos péptidos están
relacionados con la estructura de las melanocortinas.
Con la utilización de
Melanotan-II se observaron respuestas eréctiles
significativas, desarrollando erecciones clínicamente evidentes 8 de
cada 10 hombres tratados, y con una duración media de la rigidez de
la punta superior al 80% de 38 minutos con
Melanotan-II, comparado con 3,0 minutos utilizando
un placebo (p = 0,0045). El fármaco se administró por inyección
subcutánea en la pared abdominal, a dosis que variaban entre 0,025 y
0,157 mg/kg de peso corporal. Se observaron efectos secundarios
transitorios, incluyendo náuseas, estiramientos y bostezos, y
disminución del apetito.
El mínimo fragmento peptídico de
\alpha-MSH nativo necesario para una respuesta
eréctil es la secuencia tetrapeptídica central,
His^{6}-Phe^{7}-Arg^{8}-Trp^{9}
(SEQ ID 1). En general, todos los péptidos de melanocortina
comparten la misma secuencia central activa,
His-Phe-Arg-Trp,
incluyendo los neuropéptidos de melanotropina y
adrenocorticotropina. Se han identificado cinco subtipos diferentes
de receptores de melanocortina, denominados MC1-R a
MC5-R, y de éstos, se cree que el
MC3-R y el MC4-R están expresados en
el cerebro humano. El MC3-R tiene la mayor expresión
en el núcleo arqueado del hipotálamo, mientras que el
MC4-R se expresa más ampliamente en el tálamo,
hipotálamo e hipocampo. Se ha sugerido un mecanismo del sistema
nervioso central para las melanocortinas en la inducción de la
erección del pene mediante experimentos que demuestran la erección
del pene que resulta de la administración intracerebroventricular
central de melanocortinas en ratas. Aunque el mecanismo de inducción
de respuesta eréctil por parte de
His-Phe-Arg-Trp no
se ha elucidado completamente, una hipótesis es que éste implique el
sistema nervioso central, y, probablemente, la unión a
MC3-R y/o MC4-R.
Se han propuesto otros péptidos y elementos que
son ligandos que alteran o regulan la actividad de uno o más
receptores de melanocortina. Por ejemplo, la Solicitud de Patente
Internacional No. PCT/US99/09216, titulada Compuestos
isoquinolina ligandos de receptores de melanocortina y métodos de
utilización de los mismos, da a conocer dos compuestos que
inducen erecciones del pene en ratas. Sin embargo, estos compuestos
se administraron por inyección en dosis de 1,8 mg/kg y 3,6 mg/kg,
respectivamente, y para, como mínimo, un compuesto se observaron
efectos secundarios, incluyendo bostezos y estiramientos. Otros
compuestos específicos de los receptores de melanocortina con
aplicación reivindicada para el tratamiento de la disfunción sexual,
se dan a conocer en la Solicitud de Patente Internacional No.
PCT/US99/13252, titulada Derivados de espiropiperidina como
agonistas de receptores de melanocortina.
Se han estudiado los péptidos de
\alpha-MSH, tanto cíclicos como lineales; sin
embargo, los péptidos evaluados hasta ahora tenían un grupo NH_{2}
en el carboxilo terminal. Ver, por ejemplo, Wessells H. y otros,
J. Urology, citado anteriormente;
Haskell-Luevano C. y otros, J. Med. Chem.
40:2133-39 (1997); Schiöth H.B. y otros, Brit. J.
Pharmacol. 124:75-82 (1998); Schiöth H.B. y
otros, Eur. J. Pharmacol. 349:359-66 (1998);
Hadley M.E. y otros, Pigment Cell Res.
9:213-34 (1996); Bednarek M.A. y otros,
Peptides 20:401-09 (1999); las Patentes de
Estados Unidos Nos. 6.054.556, 6.051.555 y 5.576.290; y las
Solicitudes de Patente Internacional PCT/US99/04111 y
PCT/US98/03298. Aunque se ha realizado una investigación
significativa en un esfuerzo por determinar la estructura óptima de
los péptidos \alpha-MSH, incluyendo diversos
estudios de estructura-función,
agonista-antagonista, modelación molecular y
farmacóforos, dichos estudios se han basado en péptidos con un grupo
NH_{2} convencional en la técnica en el carboxilo terminal.
Además, durante mucho tiempo se ha creído que los neuropéptidos
activos biológicamente, incluyendo los péptidos
\alpha-MSH, están aminados, con un grupo NH_{2}
en el carboxilo terminal, y que dicha amidación es necesaria, tanto
para la actividad biológica como para la estabilidad. Ver, por
ejemplo, Metabolism of Brain Peptides (Metabolismo de
péptidos cerebrales), Ediciones G. O'Cuinn, CRC Press, Nueva York,
1995, páginas 1-9 y 99-101.
La referencia
FR-A-2 735 131 da a conocer
conjugados de \alpha-MSH con un ácido graso, un
método para prepararlos y su utilización como fármaco.
Además, la FR-A-2
691 465 se refiere a complejos que comprenden, como mínimo, un
péptido derivado de \alpha-MSH, péptido,
microesfera, medicación y composición galénica que comprende los
mismos.
La presente invención se refiere a un péptido que
es un ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
que es
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas de interés, incluyendo un péptido de la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El
vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un vehículo acuoso
tamponado, y, preferiblemente, un vehículo tamponado salino o con
citrato.
El péptido de la presente invención, y las
composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden
utilizar para el tratamiento de la disfunción sexual en un mamífero.
La composición comprende un péptido o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo de fórmula
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
El mamífero puede ser macho o hembra. La composición también puede
incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. El péptido o la
composición farmacéutica se pueden administrar mediante cualquier
medio conocido en la técnica, incluyendo administración por
inyección, administración a través de las membranas mucosas,
administración bucal, administración oral, administración dérmica,
administración por inhalación y administración nasal. En una
realización preferida, la administración es por administración nasal
de una cantidad medida de una formulación, que incluye una solución
acuosa tampón, cuyo tampón puede ser un tampón salino o de
citrato.
Un objetivo principal de la presente invención es
un fármaco específico del receptor de melanocortina para su
utilización en el tratamiento de la disfunción sexual.
Un segundo objetivo es proporcionar un fármaco
específico del receptor de melanocortina basado en un péptido para
su utilización en el tratamiento de la disfunción sexual masculina,
incluyendo la disfunción eréctil.
Todavía otro objetivo es proporcionar un fármaco
específico del receptor de melanocortina basado en un péptido para
su utilización en el tratamiento de la disfunción sexual
femenina.
Todavía otro objetivo es proporcionar un fármaco
específico del receptor de melanocortina basado en un péptido para
su utilización en el tratamiento de la disfunción sexual, que sea
efectivo por administración intravenosa a dosis inferiores a 25
\mug/kg de peso corporal, y, preferiblemente, a dosis inferiores a
0,5 \mug/kg de peso corporal.
Todavía otro objetivo es proporcionar un fármaco
específico del receptor de melanocortina basado en un péptido para
su utilización en el tratamiento de la disfunción sexual, que sea
efectivo por administración nasal a dosis inferiores a 75 \mug/kg
de peso corporal, y, preferiblemente, a dosis inferiores a 25
\mug/kg de peso corporal.
Todavía otro objetivo es proporcionar un fármaco
específico del receptor de melanocortina basado en un péptido para
su utilización en el tratamiento de la disfunción sexual con una
incidencia sustancialmente reducida de los efectos secundarios no
deseados.
Una ventaja principal de la presente invención es
que es terapéuticamente efectiva a dosis que no causan efectos
secundarios perjudiciales, tales como náuseas, bostezos,
estiramientos, disminución del apetito y otros efectos observados
con Melanotan-II.
Una segunda ventaja de la presente invención es
que proporciona composiciones con una ventana terapéutica mayor
entre los efectos terapéuticos deseados y el inicio de los efectos
secundarios no deseados que otros agentes específicos del receptor
de melanocortina para el propósito deseado.
Todavía otra ventaja de la presente invención es
que proporciona composiciones con un margen de seguridad mayor entre
los efectos terapéuticos deseados y el inicio de los efectos
secundarios no deseados que otros agentes específicos del receptor
de melanocortina para el propósito deseado.
Todavía otra ventaja de la presente invención es
que proporciona un fármaco específico del receptor de melanocortina
basado en un péptido para su utilización en el tratamiento de la
disfunción sexual que es eficaz a dosis significativamente
inferiores que las de Melanotan-II u otros agentes
específicos del receptor de melanocortina.
Todavía otra ventaja de la presente invención es
que proporciona un fármaco específico del receptor de melanocortina
basado en un péptido para su utilización en el tratamiento de la
disfunción sexual que es farmacéuticamente activo más rápidamente
después de la administración que Melanotan-II u
otros agentes específicos del receptor de melanocortina basados en
péptidos.
Todavía otra ventaja de la presente invención es
que proporciona un fármaco específico del receptor de melanocortina
basado en un péptido para su utilización en el tratamiento de la
disfunción sexual que, debido a su mayor eficacia a dosis bajas,
puede ser administrado por sistemas de distribución diferentes a los
convencionales de la técnica por inyección intravenosa, subcutánea o
intramuscular, incluyendo pero sin estar limitados a sistemas de
distribución nasal y sistemas de distribución a través de la
membrana mucosa.
Otros objetivos, ventajas y características
novedosas, y, adicionalmente, el alcance de la aplicabilidad de la
presente invención, se describirán, en parte, en la siguiente
descripción detallada, conjuntamente con los dibujos que se
acompañan. Los objetivos y ventajas de la presente invención se
pueden observar y conseguir por medio de las instrumentaciones y
combinaciones particularmente indicadas en las reivindicaciones
adjuntas.
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y forman
parte de la especificación, muestran diferentes realizaciones de la
presente invención y, junto con la descripción, sirven para
describir los principios de la presente invención. Los dibujos son
sólo para el propósito de ilustrar una realización preferida de la
presente invención y no se deben interpretar como limitantes de la
presente invención. En los dibujos:
La figura 1 es un gráfico del perfil
farmacocinético en ratas a las que se ha administrado
intravenosamente 100 \mug/kg peso corporal del Compuesto 1;
la figura 2 es un gráfico del perfil
farmacocinético en monos a los que se ha administrado
intravenosamente 50 \mug/kg peso corporal del Compuesto 1;
la figura 3 es un gráfico del perfil
farmacocinético en un mono al que se ha administrado intranasalmente
50 \mug/kg peso corporal del Compuesto 1;
la figura 4 es un gráfico de la eficacia
intranasal en ratas de cantidades diferentes del Compuesto 1; y
la figura 5 es un gráfico del perfil
farmacocinético en perros Beagle a los que se ha administrado
intranasalmente 30, 150 y 650 \mug/kg peso corporal del Compuesto
1.
En el listado de compuestos, según la presente
invención, los residuos de aminoácidos tienen su significado
convencional, tal como se indica en el Capítulo 2400 del Manual of
Patent Examining Procedure (Manual de procedimiento de la
examinación de patentes), 7ª edición. De este modo, "Nle" es
norleucina; "Asp" es ácido aspártico; "His" es histidina;
"D-Phe" es D-fenilalanina;
"Arg" es arginina; "Trp" es triptófano, "Lys" es
lisina; "Gly" es glicina; "Pro" es prolina; "Tyr" es
tirosina, y "Ser" es serina. "Ac" se refiere a un péptido
o secuencia de aminoácidos que está acetilada.
La presente invención proporciona un péptido
\alpha-MSH desaminado que incluye el núcleo de la
secuencia \alpha-MSH,
His-D-Phe-Arg-Trp,
es decir, que no incluye un grupo -NH_{2} en el carboxilo terminal
y tiene un grupo -OH en el carboxilo terminal.
De este modo, la presente invención proporciona
el péptido
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH
\hskip6.75cm Compuesto 1
El péptido del Compuesto 1 tiene la fórmula
C_{50}H_{68}N_{14}O_{10} y un peso molecular neto de
1025,18. Este péptido se puede sintetizar mediante fase sólida y
purificar hasta una pureza superior al 96% por HPLC, obteniéndose un
polvo blanco que proporciona una solución transparente e incolora en
agua.
En general, los compuestos peptídicos de la
presente invención se pueden sintetizar por síntesis en fase sólida
y purificar según los métodos conocidos en la técnica. Se puede
utilizar cualquiera de los procedimientos bien conocidos que
utilizan diversas resinas y reactivos para preparar los compuestos
de la presente invención.
Los péptidos de la presente invención pueden
estar en forma de cualquier sal farmacéuticamente aceptable. Las
sales de adición ácida de los compuestos de la presente invención se
preparan en un disolvente adecuado a partir del péptido y un exceso
de un ácido, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, trifluoroacético, maleico, succínico o
metanosulfónico. La forma de sal de acetato es especialmente útil.
Allí donde los compuestos de la presente invención incluyen un grupo
ácido, las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables pueden
incluir sales de metales alcalinos, tales como sales sódicas o
potásicas, o sales de metales alcalinotérreos, tales como sales
cálcicas o magnésicas.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica que incluye un péptido de la presente invención y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser una
formulación líquida, y es, preferiblemente, una solución acuosa,
isotónica y tamponada. Los vehículos farmacéuticamente aceptables
también incluyen los excipientes, tales como diluyentes, vehículos y
similares, y aditivos, tales como agentes estabilizantes,
conservantes, agentes solubilizantes, soluciones tampón y similares,
tal como se describe a continuación.
Rutas de administración. Debido, en parte, a la
mayor potencia del Compuesto 1 de la presente invención, estos
péptidos se pueden administrar por otros medios diferentes a la
inyección. Si se administra por inyección, la inyección puede ser
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o por otros
medios conocidos en la técnica. Los péptidos de la presente
invención se pueden formular por cualquier medio conocido en la
técnica, incluyendo pero sin estar limitado a la formulación como
pastillas, cápsulas, tabletas, suspensiones, polvos, preparaciones
liofilizadas, supositorios, colirios, parches dérmicos,
formulaciones orales solubles, nebulizadores, aerosoles y similares,
y se pueden mezclar y formular con soluciones tampón, aglutinantes,
excipientes, estabilizantes, antioxidantes y otros agentes conocidos
en la técnica. En general, se puede utilizar cualquier ruta de
administración mediante la que los péptidos de la presente invención
se introducen a través de una capa epidérmica de células. Los medios
de administración pueden incluir administración a través de
membranas mucosas, administración bucal, administración oral,
administración dérmica, administración por inhalación,
administración nasal y similares. La dosis para el tratamiento de la
disfunción eréctil masculina es la administración, mediante
cualquiera de los medios anteriormente mencionados o cualquier otro
medio conocido en la técnica, de una cantidad suficiente para
producir una erección del pene en un varón. La dosis para el
tratamiento de la disfunción sexual femenina es la administración,
mediante cualquiera de los medios anteriormente mencionados o
cualquier otro medio conocido en la técnica, de una cantidad
suficiente para producir la respuesta deseada.
Los péptidos de la presente invención se pueden
formular o componer en una composición farmacéutica que incluya,
como mínimo, un péptido de la presente invención junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyendo excipientes,
tales como diluyentes, vehículos y similares, y aditivos, tales como
agentes estabilizantes, conservantes, agentes solubilizantes,
soluciones tampón y similares, tantos como se desee. Entre los
excipientes de la formulación se incluyen polivinilpirrolidona,
gelatina, hidroxicelulosa, goma arábiga, polietilenglicol, manitol,
cloruro sódico o citrato sódico. Para la inyección u otras
formulaciones de administración líquida, se prefiere agua que
contenga, como mínimo, uno o más constituyentes tampón, y también se
pueden utilizar agentes estabilizantes, conservantes y agentes
solubilizantes. Para las formulaciones de administración sólida se
pueden utilizar cualquiera de los diversos aditivos espesantes, de
relleno, de aumento de volumen y vehículo, tales como almidones,
azúcares, ácidos grasos y similares. Para las formulaciones de
administración tópica, se puede utilizar cualquiera de las diversas
cremas, pomadas, geles, lociones y similares. Para la mayoría de
formulaciones farmacéuticas, los ingredientes no activos
constituirán la mayor parte, en peso o volumen, de la preparación.
Para las formulaciones farmacéuticas, también se contempla que se
pueda utilizar cualquiera de las diversas formulaciones de
liberación medida, liberación lenta o liberación con el tiempo y
aditivos, de manera que la dosis se puede formular para efectuar la
distribución de un péptido de la presente invención durante un
periodo de tiempo.
En general, la cantidad real de péptidos, de la
presente invención, administrada a un paciente variará entre unos
rangos bastante amplios dependiendo del modo de administración, la
formulación utilizada, y la respuesta deseada.
Administración nasal o intrapulmonar. Por
"administración nasal" se entiende cualquier forma de
administración intranasal de cualquiera de los péptidos de la
presente invención. Los péptidos pueden estar en una solución
acuosa, tal como una solución que incluya excipientes o conservantes
salinos, citratos u otros que sean comunes. Los péptidos también
pueden estar en una formulación seca o en polvo.
En una realización alternativa, los péptidos de
la presente invención se pueden administrar directamente en los
pulmones. La administración intrapulmonar se puede realizar por
medio de un inhalador con dosificador, un dispositivo que permite la
autoadministración de un bolo medido de un péptido de la presente
invención cuando un paciente lo acciona durante la inspiración.
Los péptidos de la presente invención se pueden
formular con cualquiera de los diferentes agentes que aumentan la
absorción nasal efectiva de los fármacos, incluyendo los fármacos
peptídicos. Estos agentes deberán aumentar la absorción nasal sin
dañar inaceptablemente la membrana mucosa. Las Patentes de Estados
Unidos Nos. 5.693.608, 5.977.070 y 5.908.825, entre otras, enseñan
un número de composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar, que
incluyen potenciadores de absorción, y las enseñanzas de cada una de
las anteriores, y todas las referencias y patentes citadas en las
mismas, se incorporan mediante referencia.
Si el péptido está en solución acuosa, se puede
tamponar adecuadamente por medio de un agente salino, acetato,
fosfato, citrato, acetato u otro agente tampón, que puede estar a
cualquier pH fisiológicamente aceptable, generalmente desde,
aproximadamente, pH 4 hasta, aproximadamente, pH 7. También se puede
utilizar una combinación de agentes tampón, tales como una solución
salina tamponada de fosfato, una solución salina y una solución
tampón de acetato, y similares. En el caso de la solución salina, se
puede utilizar una solución salina del 0,9%. En el caso de acetato,
fosfato, citrato, acetato y similares, se puede utilizar una
solución 50 mM. Además de los agentes tampón, se puede utilizar un
conservante adecuado, para evitar o limitar el crecimiento de
bacterias u otros microbios. Un conservante que se puede utilizar es
cloruro de benzalconio al 0,05%.
También es posible, y se contempla, que el
péptido esté en forma de partículas secas. En una realización
preferida, las partículas están entre, aproximadamente, 0,5 y 6,0
\mum, de manera que las partículas tienen una masa suficiente para
depositarse sobre la superficie de los pulmones, y no ser exhaladas,
pero son suficientemente pequeñas para no depositarse sobre las
superficies de los conductos del aire antes de alcanzar los
pulmones. Se puede utilizar cualquiera de las diferentes técnicas
para producir micropartículas de polvo secas, que incluyen pero sin
estar limitadas a micromolturación, secado por pulverización y
aerosol por congelación rápida seguido de liofilización. Con las
micropartículas, los péptidos pueden depositarse en el pulmón
profundo, proporcionando así una absorción rápida y eficaz en la
corriente sanguínea. Además, con dicho modo de penetración no se
requieren potenciadores, como es algunas veces el caso en las rutas
de distribución transdérmicas, nasales u mucosales orales. Se puede
utilizar cualquiera de los diversos inhaladores, incluyendo
aerosoles basados en un propulsor, nebulizadores, inhaladores de una
única dosis de polvo seco e inhaladores multidosis de polvo seco.
Los dispositivos habituales que se utilizan actualmente incluyen
inhaladores dosificadores, que se utilizan para distribuir
medicaciones para el tratamiento del asma, enfermedades crónicas de
obstrucción pulmonar y similares. Los dispositivos preferidos
incluyen inhaladores de polvo seco, diseñados para formar una nube o
aerosol de polvo fino con un tamaño de partícula que es siempre
inferior a, aproximadamente, 6,0 \mum. Un tipo de inhalador de
polvo seco que se utiliza actualmente es el Glaxo's
Rotahaler^{TM}, que dispensa una unidad de dosis de polvo en un
tubo, y utiliza la succión del paciente para la inhalación del
polvo. Otros inhaladores de polvo seco, más avanzados y preferidos,
se han desarrollado o están en desarrollo, los cuales incluyen
propulsores y similares.
El tamaño de micropartícula, incluyendo la
distribución media de tamaños, se puede controlar mediante el método
de fabricación. Para la micro-molturación, el tamaño
de la cabeza del molturador, la velocidad del rotor, el tiempo de
procesado y similares, controlan el tamaño de micropartícula. Para
el secado por pulverización, el tamaño de la boquilla, la velocidad
de flujo, el calor de secado y similares, controlan el tamaño de
micropartícula. Para la fabricación por medio de aerosol por
congelación rápida seguida de liofilización, el tamaño de la
boquilla, la velocidad de flujo, la concentración de la solución
nebulizada y similares, controlan el tamaño de las micropartículas.
Estos parámetros y otros se pueden utilizar para controlar el tamaño
de micropartícula.
En una realización preferida, se utiliza un
inhalador de polvo seco que incluye un cristal piezoeléctrico que
desagrega una dosis de polvo seco, creando un pequeña "nube" de
polvo. Una vez generada la nube de polvo, un chapeado cargado
electroestáticamente por encima de la nube de polvo eleva el fármaco
a la corriente de aire. El usuario puede entonces inhalar el polvo
de manera relativamente fácil con la respiración. El dispositivo se
puede activar con la respiración, utilizando un sensor de caudal que
activa los componentes electrónicos con el inicio de la inhalación,
y así se elimina la necesidad de coordinar los ritmos de la
activación y la respiración por parte del usuario.
Inducción de la respuesta del pene. Tanto el
Compuesto 1 como Melanotan-II indujeron erecciones
del pene en modelos experimentales en ratas cuando se administraron
por rutas intravenosa y por otras rutas, incluyendo la
administración nasal. Sin embargo, el Compuesto 1 es,
aproximadamente, 100 veces más potente que el
Melanotan-II para inducir la erección del pene en el
modelo en ratas. En los estudios de dosificación intravenosa, la
erección del pene se indujo por el Compuesto 1 en un amplio rango de
concentraciones, desde 0,5 \mug/kg de peso corporal hasta 25
\mug/kg de peso corporal. A dosis intravenosas de 2 \mug/kg de
peso corporal, el Compuesto 1 condujo a la erección del pene en el
100% de las ratas probadas, teniendo, aproximadamente, el 50% de las
ratas erecciones múltiples durante un periodo de observación de 30
minutos. Por comparación, la dosis intravenosa de eficacia óptima de
Melanotan-II en el mismo modelo de ratas era de 100
\mug/kg de peso corporal.
La ventana terapéutica (el rango desde el efecto
terapéutico deseado hasta la observación de efectos adversos) para
el Compuesto 1 está en el orden de más de 1.000 veces, comparado con
las 3 a 4 veces de la ventana terapéutica para el
Melanotan-II. Es decir, la dosis de eficacia óptima
de Melanotan-II es, aproximadamente, entre un tercio
y un cuarto de la dosis que causa efectos adversos observados. Para
el Compuesto 1, la dosis de eficacia óptima es inferior a una
milésima de la dosis que provoca efectos adversos observados. Esta
ventana terapéutica significativamente mayor para el Compuesto 1
demuestra que se tolera mejor que el
Melanotan-II.
La potencia del Compuesto 1 es significativamente
mayor que la de Melanotan-II, lo que significa que
para un efecto deseado se requiere significativamente menos
Compuesto 1, en comparación con Melanotan-II. Por
ejemplo, 2 \mug/kg de peso corporal del Compuesto 1 resultó en una
respuesta del pene por inyección intravenosa en ratas, mientras que
para el Melanotan-II se requirieron 100 \mug/kg de
peso corporal para una respuesta del pene equivalente. Esta potencia
significativamente mayor significa que se requiere menos producto.
Esto permite, adicionalmente, la utilización de rutas de
distribución alternativas, incluyendo rutas de distribución
dérmicas, nasales y similares, en las que se pueden requerir mayores
cantidades de fármaco para conseguir el efecto deseado. Por ejemplo,
las rutas de administración intranasales, habitualmente, tienen una
biodisponibilidad sustancialmente inferior que la conseguida con la
dosificación intravenosa, y, por tanto, se debe administrar más
fármaco por las rutas intranasales para conseguir la respuesta
farmacológica equivalente.
Se demuestra una importante ventaja comercial del
Compuesto 1 debido a una dosis efectiva reducida, comparado con
Melanotan-II, como tratamiento o diagnóstico de la
disfunción eréctil. Entre las potenciales ventajas comerciales del
Compuesto 1 están una efectividad mejorada; costes inferiores del
producto; conveniencia mejorada, particularmente en que la dosis más
baja permite métodos de distribución no convencionales que no son
factibles con las dosis de Melanotan-II; y seguridad
mejorada con un menor riesgo de efectos secundarios.
La presente invención se ilustra con más detalle
mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Se sintetizó el péptido
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH
mediante métodos convencionales de síntesis de péptidos en fase
sólida, y es un heptapéptido cíclico análogo al péptido de
melanocortina con un ácido libre en el carboxilo terminal y un grupo
amino acetilado en el amino terminal, con la estructura:
El péptido tiene un peso molecular neto de
1025,18, y se suministra en forma de una sal de acetato. El péptido
es un polvo blanco, inodoro, amorfo e higroscópico, soluble en un
0,9% de solución salina, compuesto de
C_{50}H_{68}N_{14}O_{10}. Para la síntesis, se transfirió
una resina
Fmoc-Lys(R^{3})-p-alcoxibencil
alcohol a un reactor sintetizador de péptidos en fase sólida con un
agitador mecánico. Se eliminó el grupo R^{3}, tal como
1-(1'-adamantil)-1-metil-etoxicarbonilo
(Adpoc), aliloxicarbonilo (Aloc) o 4-metiltritilo
(Mtt), y se añadió a la resina el siguiente aminoácido protegido con
Fmoc (Fmoc-Trp(Boc)-OH)
mediante procedimientos de acoplamiento estándares. Se eliminó el
grupo protector Fmoc y se añadieron, individualmente, los
aminoácidos restantes en la secuencia correcta, repitiendo los
procedimientos de acoplamiento y desprotección hasta que se completó
la secuencia de aminoácidos. Tras completar el acoplamiento con el
último derivado Fmoc- aminoácido,
Fmoc-Nle-OH, y la escisión del grupo
protector Fmoc, el grupo amino terminal expuesto se acetiló con
anhídrido acético y piridina en N,N-dimetilformamida
(DMF). La peptidil-resina se secó y se escindieron
los grupos protectores de Lys y Arg. La
peptidil-resina con Lys y Arg desprotegidas se
suspendió en un disolvente adecuado, tal como DMF, diclorometano
(DCM) o
1-metil-2-pirrolidona
(NMP), se añadió un reactivo de acoplamiento cíclico adecuado, tal
como
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
tetrafluoroborato (TBTU),
2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
tetrafluoroborato (TATU),
2-(2-oxo-1(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
tetrafluoroborato (TPTU) o
N,N'-diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol
(DCCI/HOBt), y se inició el acoplamiento mediante la utilización de
una base adecuada, tal como N,N-diisopropiletilamina
(DIPEA), sim-colidina o
N-metilmorfolina (NMM). Tras la ciclación, se lavó
la peptidil-resina y el péptido se escindió de la
resina y de cualquier grupo protector restante utilizando ácido
trifluoroacético (TFA) en presencia de agua y
1,2-etanoditiol (EDT). El producto final se
precipitó por la adición de éter frío y se recogió por filtración.
La purificación final se realizó por HPLC en fase inversa utilizando
una columna C_{18}. El péptido purificado se transformó en una sal
de acetato mediante el paso a través de una columna de intercambio
iónico.
La unión del Compuesto 1, realizada como en el
Ejemplo 1 anterior, a receptores de melanocortina seleccionados, se
comparó con la unión de Melanotan-II. El
Melanotan-II también se obtuvo mediante síntesis de
péptidos convencional, tal como se describió, de manera general, en
el Ejemplo 1 anterior.
La unión relativa se determinó por inhibición
competitiva utilizando \alpha-MSH. Se utilizaron
células de melanoma B16-F1 como fuente de receptores
MC1; se utilizaron células HEK 293 como fuentes de receptores MC3,
MC4 y MC5, transfectadas con secuencias de receptores de
melanocortina humana; y se utilizaron células Y1 como fuente de
receptores MC2. Se siguió un protocolo de ensayo de unión
competitiva estándar, utilizando
^{125}I-NDP-MSH como
radioligando.
Utilizando el procedimiento de ensayo, se
determinó la unión relativa siguiente:
La actividad agonista del Compuesto 1, obtenido
como en el Ejemplo 1 anterior, se evaluó mediante la detección con
adenosina cíclica 3':5'-monofosfato cíclico (cAMP),
utilizando un kit de cAMP comercial (R&D Systems, DE0350, pH
bajo). Se utilizaron células HEK 293, transfectadas establemente con
MC4-R humano. El Compuesto 1 se evaluó mediante la
adición de cada uno a las células con y sin la adición concomitante
de \alpha-MSH, utilizando también
\alpha-MSH como control positivo. Tras la
incubación, el medio se aspiró y se extrajeron las capas de células.
La acumulación total de cAMP en cantidades fijas de extracto de
células se determinó mediante inmunoensayo competitivo utilizando el
kit de cAMP. Estos resultados se muestran en la tabla 2.
Estos resultados demuestran que el Compuesto 1
muestra una actividad agonista sobre MC4-R.
Se determinó la dosis efectiva del Compuesto 1,
obtenido como en el Ejemplo 1 anterior, para inducir la erección del
pene en ratas Sprague Dawley mediante dosis intravenosa. En el
modelo de la erección del pene en ratas, la dosis óptima eficaz por
administración intravenosa es de 100 \mug/kg de peso corporal. El
Melanotan-II también se obtuvo mediante la síntesis
de péptidos convencional, tal como se describió, de manera general,
en el Ejemplo 1 anterior. Se administró a ratas macho Sprague Dawley
el Compuesto 1, en la dosis indicada, Melanotan-II,
o un control negativo salino, y se observaron las erecciones y los
efectos secundarios, incluyendo un aseo personal excesivo, bostezos,
masticación en vacío, hipoactividad, y náuseas. Se sabe que el
Melanotan-II induce estos efectos secundarios a
dosis tan bajas como 300 \mug/kg de peso corporal. En la tabla 3
se indican los resultados obtenidos:
Se observaron de dos a cuatro ratas en cada
grupo, con un periodo de observación de más de media hora después de
la administración. No se observaron efectos secundarios adversos en
ninguna de las ratas administradas con el Compuesto 1. En éste y en
experimentos comparables, se observó que el Compuesto 1 era eficaz a
dosis tan bajas como 1 \mug/kg de peso corporal cuando se
administraba por inyección intravenosa, con una eficacia determinada
por la inducción de la erección del pene en el 100% de los animales
administrados con el Compuesto 1. La dosis comparablemente efectiva
de Melanotan-II, con una eficacia también
determinada por la inducción de la erección del pene en el 100% de
los animales, era, como mínimo, de 100 \mug/kg de peso corporal.
Esto resultó en la conclusión inesperada de que el Compuesto 1 era,
como mínimo, aproximadamente 50 veces más potente para inducir la
erección en un modelo en ratas cuando se administraba mediante
inyección intravenosa de lo que es el Melanotan-II.
En otros estudios, no se observaron efectos secundarios adversos,
incluyendo un aseo personal excesivo, bostezos, masticación en
vacío, hipoactividad, o náuseas, en la administración de dosis
intravenosas del Compuesto 1 tan elevadas como 3.000 \mug/kg de
peso corporal.
Se utilizó un bioensayo sensible, basado en la
alta afinidad a MCRs, para monitorizar los niveles plasmáticos del
Compuesto 1 en ratas en las que se administró dicho Compuesto 1. Se
administraron 100 \mug/kg del Compuesto 1 a las ratas. Se obtuvo
un perfil farmacocinético bifásico, tal como se muestra en la figura
1.
Se llevaron a cabo una serie de estudios de
preformulación para la distribución nasal. Este estudio muestra la
estabilidad del péptido
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH,
a una concentración de 0,825 mg/ml, durante un periodo de doce
semanas, almacenado a 40ºC.
Se prepararon dos formulaciones, basándose en el
estudio de preformulación del Ejemplo 6. Para la primera, el péptido
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH
se disolvió en una solución salina del 0,9%, pH aproximado de 6,0, a
una concentración de 0,825 mg/ml de solución (Formulación Nasal 1).
En una formulación alternativa, el
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH
se disolvió en 50 mM de citrato, pH aproximado de 6,0, también a una
concentración de 0,825 mg/ml de solución (Formulación Nasal 2).
Se estudió el efecto de un antagonista no
selectivo de la melanocortina, SHU9119 (Hruby V.J., Lu D., Sharma
S.D., y otros J. Med. Chem. 38:3454-3461
(1995)) para inhibir la inducción de la erección del pene con el
Compuesto 1. A un grupo de cuatro ratas Sprague Dawley se les
administraron 5 \mug/kg de SHU9119 por administración intravenosa,
y cinco minutos después se les administraron 25 ó 50 \mug/kg del
Compuesto 1 en la Formulación Nasal 1 por administración nasal. No
se observaron erecciones en las ratas durante el periodo de
observación de media hora. No se observaron erecciones en las ratas
a las que se administró un control salino por administración nasal.
En los grupos de control, en el 100% de las ratas a las que se les
administró la misma dosis del Compuesto 1 por la misma ruta de
administración, pero sin la administración previa de SHU9119, se
habían observado erecciones. La figura 4 muestra el número de
erecciones de pene por rata durante el periodo inicial de 30 minutos
tras la administración; tal como se muestra para el nivel de 25
\mug/kg, no se observaron erecciones del pene cuando se administró
SHU9119 previamente.
Se administró la Formulación Nasal 1 del Ejemplo
6 a monos cynomolgus mediante un spray nasal, a una dosis de,
aproximadamente, 50 \mug por kg de peso corporal. En comparación
con la inyección intravenosa de la misma dosis de
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH,
la biodisponibilidad media del péptido utilizando la Formulación
Nasal 1 era, aproximadamente, del 31,9% \pm 2,7%. En otra serie de
experimentos, la biodisponibilidad media del péptido utilizando la
Formulación Nasal 1 era del 27,9% \pm 9,7%, y la biodisponibilidad
media del péptido utilizando la Formulación Nasal 2 era del 34,7%
\pm 15,6%, en ambos casos, en comparación de nuevo con la
biodisponibilidad de la misma cantidad de péptido administrado por
inyección intravenosa. En un estudio relacionado de seguridad
cardiovascular utilizando monos cynomolgus con administración
intranasal de la Formulación Nasal 1, en uno de cuatro monos se
observó una erección que duró, aproximadamente, una hora.
Se utilizó un bioensayo sensible, basado en una
unión de elevada afinidad a MCRs, para monitorizar los niveles
plasmáticos del Compuesto 1 en monos cynomolgus. A los monos
se les administraron intravenosamente 50 \mug/kg del Compuesto 1.
Se obtuvo un perfil farmacocinético bifásico, tal como se muestra en
la figura 2. A un mono seleccionado se le administraron
intranasalmente 50 \mug/kg del Compuesto 1 en la Formulación Nasal
1, y el perfil farmacocinético se muestra en la figura 3.
En otra serie de experimentos, se llevó a cabo un
estudio de dosificación en ratas por administración nasal desde 15
\mug/kg de peso corporal hasta 1500 \mug/kg de peso corporal,
utilizando la Formulación Nasal 1. Basándose en el comportamiento de
respuesta de erección del pene, el péptido era eficaz a todas las
dosis administradas, y, particularmente, de 25 \mug/kg a 75
\mug/kg, con un efecto farmacológico observado en el intervalo de
15 \mug/kg a 1500 \mug/kg. Además, la velocidad de respuesta y
los efectos secundarios difirieron significativamente de los
demostrados con la administración nasal de
Melanotan-II. Con la administración nasal del
péptido de Melanotan-II, la respuesta de erección
del pene se produjo, principalmente, en el segundo y tercer periodo
de diez minutos, mientras que con la Formulación Nasal 1 la
respuesta de la erección del pene se produjo, principalmente, en el
primer y segundo periodo de diez minutos. Adicionalmente, no se
detectaron efectos secundarios adversos a ningún nivel de
dosificación con la Formulación Nasal 1, mientras que se observaron
efectos secundarios adversos con la administración de dosis más
elevadas del péptido de Melanotan-II. La Tabla 4
indica los datos comparativos:
Se utilizó un bioensayo sensible, basado en la
unión de alta afinidad a MCRs, para monitorizar los niveles
plasmáticos del Compuesto 1 en perros Beagle. Los perros fueron
administrados con 0 (control), 30, 150 ó 540 \mug/kg de Compuesto
1 en la Formulación Nasal 1 por administración nasal. El perfil
farmacocinético a lo largo de cuatro horas tras la administración se
muestra en la figura 5.
Para el tratamiento de la disfunción eréctil
masculina en varones humanos con disfunción eréctil psicogénica, se
administró una dosis total de 500 \mug del Compuesto 1 en la
Formulación Nasal 1 por medio de un dispositivo de administración
nasal de dosis medida. El dispositivo dispensa un volumen
pulverizado de 100 \mul, y se administra por el paciente en una
única fosa nasal. Si se desea, se mide la respuesta eréctil
utilizando un dispositivo apropiado, tal como un Rigiscan
(Dacomed).
Para el tratamiento de la disfunción sexual
femenina en mujeres con disfunción sexual psicogénica, se administró
una dosis total de 500 \mug del Compuesto 1 en la Formulación
Nasal 1 por medio de un dispositivo de administración nasal de dosis
medida. El dispositivo dispensa un volumen pulverizado de 100
\mul, y se administra por el paciente en una única fosa nasal.
Los ejemplos anteriores se pueden repetir con un
éxito similar mediante la sustitución de los reactivos descritos
genérica o específicamente y/o las condiciones de funcionamiento de
la presente invención por las utilizadas en los ejemplos
anteriores.
<110> Palatin Technologies, Inc.
\hskip0.95cm Blood, Christine
\hskip0.95cm Shadiack, Annette
\hskip0.95cm Bernstein, Joanna K.
\hskip0.95cm Herbert, Guy W.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composiciones y métodos para el
tratamiento de la disfunción sexual
\vskip0.400000\baselineskip
<130>
70025-PCT-4
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/142,346
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-06-29
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/194,987
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2000-04-05
\vskip0.400000\baselineskip
<150> Pendiente
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2000-06-28
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: secuencia núcleo del tetrapéptido de la hormona de
estimulación del alfa-melanocito
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Phe Arg Trp}
Claims (11)
1. Péptido que consiste en la secuencia
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
2. Composición de interés, que comprende un
péptido y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y dicho péptido
se selecciona del grupo que consiste en
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH
y sales farmacéuticamente aceptables de
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
3. Composición de interés, según la
reivindicación 2, en la que el péptido consiste en la secuencia
Ac-Nle-ciclo
(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
4. Composición de interés, según la
reivindicación 2, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable
es un vehículo acuoso tamponado.
5. Composición farmacéutica para el tratamiento
de la disfunción sexual en un mamífero, que comprende un péptido y
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y dicho péptido se
selecciona del grupo que consiste en
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH
y sales farmacéuticamente aceptables de
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
6. Composición farmacéutica de interés, según la
reivindicación 5, en la que el péptido consiste en la secuencia
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
7. Utilización de un péptido o sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH,
para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la disfunción sexual en un mamífero.
8. Utilización, según la reivindicación 7, en la
que el péptido consiste en la secuencia
Ac-Nle-ciclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH.
9. Utilización, según la reivindicación 7 ó 8, en
la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica
para la administración por inyección, a través de las membranas
mucosas bucal, oral, dérmica, por inhalación o por administración
nasal.
10. Utilización, según la reivindicación 9, en la
que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica que
comprende una solución acuosa tamponada para la administración de
dosis medidas por administración nasal.
11. Utilización, según la reivindicación 10, en
la que la solución tampón acuosa es un miembro seleccionado del
grupo que consiste en una disolución tampón salina o de citrato.
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