JP2002522463A - 血液脳関門治療薬 - Google Patents

血液脳関門治療薬

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JP2002522463A JP2000564577A JP2000564577A JP2002522463A JP 2002522463 A JP2002522463 A JP 2002522463A JP 2000564577 A JP2000564577 A JP 2000564577A JP 2000564577 A JP2000564577 A JP 2000564577A JP 2002522463 A JP2002522463 A JP 2002522463A
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アンダーソン，ウェズリー・アール，ジュニア
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ノベックス・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は血液脳関門を通過することができる両親媒性薬剤−オリゴマー結合物と、このような結合物を製造する方法と、使用する方法とに関する。両親媒性薬剤−オリゴマー結合物は、親水性部分に結合した親油性部分を含むオリゴマーに結合した治療用化合物を含む。本発明の結合物はさらに、両親媒性オリゴマーに化学的に結合したタンパク質、ペプチド、ヌクレオシド、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、抗生物質等並びにそれらのプロドラッグ、前駆体、および中間体を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 1. 発明の背景 1.1 技術分野 本発明は、血液脳関門（blood-brain barrier;「BBB」）を通過することがで
きる両親媒性オリゴマー結合物と、このような結合物を製造する方法と、このよ
うな結合物を使用する法とに関する。本発明の結合物は、両親媒性オリゴマーに
化学的に結合したタンパク質、ペプチド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、抗ウイ
ルス薬、抗悪性腫瘍薬、抗生物質等並びにそれらのプロドラッグ、前駆体、誘導
体および中間体などの治療薬を含む。
【０００２】 1.2 関連技術の説明 CNSに関連する製薬学的および治療的発明並びにCNSに関連する疾患状態の治療
および生理的条件の向上の分野において、タンパク質、ペプチド、ヌクレオシド
、ヌクレオチド、抗ウイルス薬、抗悪性腫瘍薬、抗生物質等並びにそれらのプロ
ドラッグ、前駆体、誘導体および中間体を含む多種多様の治療薬が開発されてい
る。
【０００３】 また、多数の既知の神経作用ペプチドは有用な治療薬のさらなる可能性を提供
している。例えば、神経伝達物質および/または神経調節物質などのこのような
神経作用ペプチドはCNSにおいて重要な生化学的役割を果たしている。この多種
のペプチドをCNSに送達すると、治療上の利点が得られる多数の機会が与えられ
る。例えば、エンケファリンなどの内因性および合成オピオイドペプチドの送達
は鎮痛作用を生ずるために使用することができる。
【０００４】 しかし、現在数多くの障害が存在するために多数の化合物のCNS治療薬として
の用途が制限されている。
【０００５】 第一に、脳には関門システムがある。脳関門システムには2つの主要な構成要
素がある。すなわち、脈絡叢および血液脳関門（blood-brain barrier; BBB）で
ある。脈絡叢は脳脊髄液（cerebrospinal fluid; CSF）と血液を分離し、BBBは
脳ISFと血液を分離する。
【０００６】 BBBは脈絡叢の約1000倍の表面積を有し、CNSへの治療用化合物の送達の第一の障
害となる。BBBは選択的分配として作用し、CNSと抹消循環との間のペプチドを含
む物質の交換を調節する。BBBの一次構造は脳毛細管内皮細胞壁である。脳毛細
管内皮細胞の密着結合により、循環液中の化合物は傍細胞経路により脳ISFに到
達することが妨害される。さらに、最近の研究は、密着結合による関門以外に基
底層レベルでの生理学的関門の存在を示唆している。Kroll ら、 Neurosurgery,
42巻、5号、1083ページ（1998年5月）。BBBの他の独自の特徴には、細胞内開窓
および飲作用の欠如並びに内皮の管腔表面の総陰電荷が挙げられる。前述。
【０００７】 物質がBBBを通過することができる機序は、一般に、能動的および受動的輸送
機序に分類することができる。親油性分子は、内皮形質膜を介する受動輸送また
は拡散によって容易にBBBを通過する。一方、ペプチドなどの親水性分子は、典
型的には、BBBを通過させられる能動輸送系を必要とする。インスリンなどのあ
る種の大きいペプチドは、脳毛細管の管腔に能動的な経細胞輸送系として作用す
る受容体を有する。
【０００８】 ペプチドなどの多数の治療用化合物のBBBを通過する拡散はサイズによっても
阻止される。例えば、分子量が〜1200ダルトン（Da）のシクロスポリンは、予測
される脂溶性よりかなり低い速度でしかBBBを通過しない。脂溶性とBBB透過速度
のこのような差は、おそらく、立体障害によるものであり、化合物の分子量が80
0〜1000Daを超える場合にはよく見られる。
【０００９】 CNSへのペプチド送達のさらに別の関門は代謝的不安定性である。特に、血中
に注射されたペプチドはCNSに到達する前に、血中および脳毛細管内皮の分解酵
素と接触しても分解されないでいなければならない。BBB酵素はほとんどの天然
型神経ペプチドを分解することが知られている。経口投与されたペプチドは以下
に考察する別の関門に直面する。代謝的に安定化されたペプチドはある種の酵素
に対する大きい抵抗性を示すことができるが、血液およびBBBに存在する広範囲
のペプチド分解酵素からペプチドを保護することは可能になっていない。
【００１０】 BBBにペプチドを送達する際に本質的な別の問題としては、経細胞輸送は、脳
毛細管内皮の管腔すなわち血液側への結合、内皮細胞室を通過する移動およびBB
Bの脈管外すなわち脳側での細胞外排出を必要とする複雑な過程であるというこ
とである。ペプチドは脳毛細管内皮の管腔膜に結合するか、またはCNS内に輸送
されることなく細胞内内皮コンパートメント内への結合およびエンドサイトーシ
スを受ける。
【００１１】 いずれの事象において、現行の多数の薬剤、特にペプチドは、有効であるため
の十分な量がBBB内に流入するためのこれらの構造的および代謝的問題を克服し
ていない。従って、（1）血流およびBBBの分解酵素に耐えることができ、（2）
有効であるための十分な量が、十分な速度でBBBを透過することができる製薬学
的組成物の必要性が存在する。
【００１２】 ペプチドなどの治療用化合物をCNSに送達する多数の試みが当技術上実施され
ているが、成功の程度はさまざまである。このような試みは、一般に、2つのカ
テゴリー、すなわち、侵襲的および薬理学的に分類される。
【００１３】 侵襲的送達方法には、例えば、脳室内カテーテルを植込んで、次に、コンパー
トメントへ薬剤を注入するなどの機械的手法が挙げられる。機械的手法の侵襲性
に関する一般的な考慮とは別に、機械的方法の主要な困難さは、ペプチドが分布
しないことである。例えば、CSFコンパートメント内にペプチドを注入しても脳
表面以外にはほとんど分布しない。この分布の欠如は、一部には、抹消循環への
ペプチドの早急な排出による。
【００１４】 治療用化合物をCNSに送達するための別の侵襲的方法は、マンニトールまたは
アラビノースなどの浸透圧的に活性な物質の高濃度の頸動脈内注入による。局所
的に高濃度となることにより脳毛細管内皮細胞が収縮し、密着結合が一過的に開
口し、分子がBBBを通過することができる。このような手法は、炎症、脳炎等を
含む重度の毒性作用を有する。さらに、このような手法は選択的ではなく、BBB
の密着結合の開口によって治療的に有用な分子と共に多数の望ましくない物質が
BBBを通過する。BBBを通過するための浸透圧的開口および他の侵襲的手段の最近
の総説は、Kroll, Robert A. Neurosurgery, 42巻、5号、1998年5月を参照。
【００１５】 これらの侵襲的手法に伴う危険は生命が危険な状態に対しては容認されること
もあるが、一般に重症性の低い疾患に対しては許容されない。従って、治療用化
合物にBBBを通過させるための侵襲性が低く、機械的でなく、より安全な手段が
必要とされる。
【００１６】 上記のように、親油性物質は、一般に、BBBを自由に通過して拡散することが
できる。従って、ペプチドにBBBを通過させるための一般的な薬理学的な方法は
、関心のあるペプチドを化学的に修飾して脂溶性にすることである。親水性薬剤
は短鎖または長鎖脂肪酸により誘導されて、親油性が高いプロドラッグが形成さ
れている。
【００１７】 プロドラッグは、活性型に変換するために1つ以上の代謝段階が必要な生物的
に不活性な分子である。BBBを通過するプロドラッグ方法の困難さは、活性な薬
剤を生成するのに必要な切断が有効量の薬剤を精製するために十分に効果的およ
び正確に生じないことである。
【００１８】 従って、BBBを通過することができるが、活性型に変換する代謝的段階を必要
とすることなく、有効性の全てまたは一部を保持するペプチドなどの修飾された
安定な治療用化合物の必要性がある。
【００１９】 脂溶性化したプロドラッグのさらに別の問題は、それらはあまりにも容易にCN
Sに流入および流出するので、CNS内において意図された機能を達成するのに十分
な濃度に達しえないことである。例えば、BBBを通過することができるエンケフ
ァリン結合物を作製する試みが以前になされた。Partridge, W. M.,「Blood-Bra
in Barrier Transport and Peptide Delivery to the Brain」、Peptide-Based
Drug Design: Controlling Transport and Metabolism, p227(1995)を参照。し
かし、これらの方法は、鎮痛作用を誘導するために大量のペプチドの頻回投与に
よる皮下送達を必要とした。頻回および/または大量投与は患者にとって有利で
なく、重篤な副作用を生ずることもある。
【００２０】 従って、望ましい治療効果を誘発するのに十分な量の治療薬を脳内に蓄積でき
る制御された方法で、ペプチドなどの治療薬にBBBを通過させる手段の必要性が
当技術上存在する。
【００２１】 BBBを通過してペプチドを送達するための別の薬理学的な方法は、特異的な受
容体媒介型経細胞輸送が存在するペプチドに、関心のあるペプチドを共有結合す
ることである。例えば、インスリン受容体媒介型経細胞輸送によってBBBを通過
して輸送するために、通常ではBBBを通過しないβ-エンドルフィンをインスリン
に結合することは理論的には可能である。脳間隙に流入すると、輸送ベクター（
インスリン）から活性なペプチド（β-エンドルフィン）が放出されて、自身の
受容体と相互作用する。
【００２２】 しかし、この系の問題は、間隙内への流入時に脱離することができるキメラ分
子を設計することである。本発明者らの知るところでは、これはまだ実施されて
いない。また、神経ペプチドの担体分子に対する化学量論の低さにより標的ペプ
チドの質量が制限される。さらに、受容体媒介型細胞輸送系は、典型的には、輸
送能力が生理学的に低い。これは、製薬学的に活性な量のペプチドの流入を妨害
することもある律速因子である。
【００２３】 従って、受容体媒介型輸送に本質的な限界を回避するために、拡散によってペ
プチドなどの治療用物質にBBBを通過させるための手段の必要性が当技術上存在
する。
【００２４】 他の薬理学的方法には、未変性のペプチドの活性な断片を使用すること、血液
脳関門（BBB）輸送活性を増加するために未変性ペプチドを修飾すること、およ
び神経ペプチドをコードする遺伝子を脳へ送達することが挙げられる。
【００２５】 経口投与は望ましく、簡便な投与経路であるが、経口的に送達されるペプチド
は、血流に流入する前に一連の関門を通過しなければならない。このようなペプ
チドは胃のタンパク質分解および酸性環境、胃および膵臓酵素、腸刷子縁膜のエ
キソペプチダーゼおよびエンドペプチダーゼで分解されないことが必要である。
【００２６】 従って、血液およびBBBのタンパク質分解酵素に耐えることもでき、脳実質全
体に薬剤を広範囲に分布させるのに十分な量がBBBを通過することができる経口
投与型ペプチドの必要性がある。
【００２７】 メチオニン-エンケファリンおよびロイシン-エンケファリンは天然型鎮痛性ペ
ンタペプチドである。これらのペプチドおよびそれらの類似物は疼痛伝達におけ
る神経伝達物質または調節物質として作用することが知られている。類似物の特
性は作用持続時間が短い。脳室内注射によって投与されたとき、それらの作用時
間は一過的である。
【００２８】 これらの特性により、エンケファリンは、鎮痛作用を媒介し、モルヒネの実用
的な代替物を提供するための治療薬として使用するための興味ある化合物となっ
ている。しかし、BBBを通過してエンケファリンを送達するためには、エンケフ
ァリンはアミノペプチダーゼおよびエンケファリナーゼによる迅速な分解から保
護されなければならない。さらに、エンケファリンは親水性ペプチドであるので
、BBBを受動的に通過してCNSに拡散する前に脂溶性を高くするように修飾しなけ
ればならない。
【００２９】 エンケファリンの興味ある治療特性は知られており、多数の研究者が、エンケ
ファリンのBBBを通過する能力を増大させようとしている。
【００３０】 Schroderら、Proc. Int. Symp. Control Rel. Biact. Material、23巻、611ペ
ージ（1996）は、leu-エンケファリン類似物であるDalarginはブチラノアクリレ
ートの重合によって形成されたナノ粒子の形態で組み入れることができることを
教示している。粒子は、透過増強物質であるポリソルベートでコーティングされ
ている。静脈内投与により鎮痛作用が得られる。しかし、本発明と異なり、Schr
oderのペプチドはポリマー材料またはポリソルベートに化学的に結合しなければ
ならない。従って、製剤はアゴニストとポリマー材料の物理的な混合物である。
【００３１】 Tsuzukiら、Biochem. Pharm. 4巻、R5ページ（1991）は、皮下投与により抗侵
害受容作用を示す親油性エンケファリンを得るために、leu-エンケファリンの類
似物をアダマンタン部分により誘導することができることを教示している。Ｎ末
端の修飾は活性を消失させるが、エステル結合によるＣ末端の誘導体は活性を保
持している。アダマンタン部分の切断後に活性が得られると考えられている。従
って、誘導体はプロドラッグであり、コンセプトは、治療用結合物は未変性のペ
プチドの活性を保持する本発明の局面とは一致しない。
【００３２】 Prokai-Tatra, J. M. Chem、39巻、4777ページ（1996）は、逆代謝的（retrom
etabolic）な薬剤デザインに基づいた化学的送達系でロイシン-エンケファリン
類似物を修飾することができることを教示している。エンケファリン類似物はＮ
末端がジヒドロピリジン部分で、Ｃ末端が親油性部分で誘導体化される。結合物
の静脈内投与により、鎮痛応答が観察される。Ｃ末端の脂溶性修飾によりCNS内
への透過が可能になるが、ジヒドロピリジン部分は酸化的変換を受けてペプチド
を循環系に流出しにくくする帯電部分を形成すると考えられている。この部分か
らのペプチドが切断されると観察された鎮痛作用が復活する。誘導体化されたペ
プチドは不活性で、代謝的な変換によってのみ活性を回復する。従って、生成物
は、活性型に変換するために代謝的変換を必要とする純粋なプロドラッグである
。
【００３３】 Shashouaに付与された米国特許第4,933,324号は、ある種の天然脂肪酸を神経
アゴニストに結合することができることを教示している。炭素鎖長22の不飽和度
の高い脂肪酸が特に好ましい。結合物の投与は脳内への吸収を示す。アダマンタ
ン結合物の場合と同様に、この方法は、エンケファリンペプチドの活性を回復す
るためにエンケファリンのプロドラッグ結合物の代謝的な変換を必要とする。
【００３４】 従って、治療または診断特性の実質的な損失または減少を伴うことなく、BBB
を通過することができる製薬学的に許容可能で、有効な治療/診断組成物の逼迫
した必要性が当技術上存在する。
【００３５】 2. 発明の開示 本発明は、広義には、薬剤分子がオリゴマーに共有結合して両親媒性結合物を
形成する治療用および/または診断用薬剤-オリゴマー結合物に関する。一局面に
おいて、オリゴマーは少なくとも1つの親油性部分と少なくとも1つの親水性部分
を含み、両親媒性および親油性部分のサイズおよび性質は、得られる結合物に両
親媒性を与えるように選択される。
【００３６】 本発明は、一般に、BBBを通過することができる両親媒性薬剤-オリゴマー結合
物と、このような結合物を製造する方法と、このような結合物を使用する方法と
に関する。
【００３７】 一局面において、治療薬は神経アゴニスト、タンパク質、ペプチドおよび特に
エンケファリン類似物である。結合物は血流環境で安定であり、BBBおよびCNSの
酵素によって分解されない。さらに、結合物は容易にBBBを通過する。
【００３８】 一局面において、薬剤-オリゴマー結合物は、オリゴマーの代謝的切断を受け
ることなく、意図された薬理作用を生ずる。
【００３９】 別の局面において、親油性部分および親水性部分は不安定で、加水分解可能な
結合によって結合される。結合がCNS内で加水分解される場合、親水性部分は薬
剤に結合したままとなる。
【００４０】 両親媒性オリゴマーは親油性部分と親水性部分を含む。親油性部分、好ましく
は、天然の脂肪酸またはアルキル鎖である。好ましくは、脂肪酸部分は（飽和ま
たは不飽和）の炭素原子を有する直鎖分子で、好適には炭素原子数4〜26の範囲
である。最も好ましくは、脂肪酸は炭素原子数14〜22である。
【００４１】 好ましくは、親水性部分は、好ましくは、1〜7PEG単位、さらに好ましくは1〜
5PEG単位を有するポリエチレングリコール（PEG）の小さい断片である。親油性
部分および親水性部分の鎖長および組成は望ましい両親媒性を得るように調節す
ることができる。
【００４２】 別の局面において、コレステロールまたはアダマンタン部分がオリゴマーの直
鎖脂肪酸部分と置換される。
【００４３】 好ましいオリゴマーの例は以下の通りである。 CH3(CH2)n(OC2H4)mOH （式1） （式中、n=3〜25で、m=1〜6である）、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOCH2CO2H （式2） （式中、n=3〜25で、m=1〜6である）、 CH3(CH2)nCX(OC2H4)mOH （式3） （式中、n=3〜25で、m=1〜7で、X=Oである）、 R-(OC2H4)mCH2CO2H （式4） （式中、m=0〜5で、R=コレステロールまたはアダマンタンである）、 R-OCO(C2H4O)mCH2CO2H （式5） （式中、m=0〜5である）、 CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH （式6） （式中、m=0〜7である）、および CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CX(OC2H4)mOH （式7） （式中、m=1〜7で、X=NまたはOである）
【００４４】 本発明により使用することができる他の不飽和脂肪酸部分にはオレイン、リノ
ールおよびリノレンが挙げられる。
【００４５】 例えば、一局面において、親水性部分および親油性部分は加水分解可能な結合
によって結合される。脂肪酸と親水性部分との間に加水分解可能な結合を提供す
ることが好ましい。これにより、CNS内への透過後に加水分解が生じ、それによ
って親水性基がペプチドに結合したままの活性なペプチドが放出される。結果と
して、ペプチドはさらに親水性を獲得し、それによって循環系への流出が妨害さ
れる。
【００４６】 加水分解不可能な結合を有する例示的な結合物は以下の通りである。
【化１９】 DHA MET-エンケファリン-LYS
【化２０】 リノールMET-エンケファリン-LYS
【化２１】 セチルMET-エンケファリン-LYS
【００４７】 別の局面において、親油性部分および親水性部分は加水分解可能な結合によっ
て結合される。例えば、以下の通りである。
【化２２】 コレステロールMET-エンケファリン-LYS
【化２３】 パルミテート-TEG MET-エンケファリン-LYS
【化２４】 DI-パルミテート-TEG MET-エンケファリン-LYS
【００４８】 一局面において、オリゴマーと薬剤の間の共有結合は、好ましくは、アミド（
オリゴマーのカルボキシ基がペプチド薬剤のアミン基に結合する）またはカルバ
メート（オリゴマーのクロロホルメート基がペプチド薬剤のアミン基に結合する
）である。一般に、ペプチドの誘導可能なアミン基は、通常リジン残基のεアミ
ノ残基に見られるＮ末端のアミンまたは求核性アミノ残基である。
【００４９】 別の局面において、エステル（ペプチドのカルボキシ基がオリゴマーのヒドロ
キシル基に共有結合するか、またはオリゴマーのカルボキシ基が薬剤のヒドロキ
シル基に共有結合する）、アミド（オリゴマーのカルボキシ基が薬剤のアミン基
に結合する）またはカルバメート（オリゴマーのクロロホルメート基が薬剤のア
ミン基に結合する）結合は非ペプチド薬剤に提供される。
【００５０】 エンケファリン類似物では、好ましいペプチドはleu-エンケファリンリジンお
よびmet-エンケファリンリジンである。
【００５１】 両親媒性薬剤-オリゴマー結合物は異なる組成の多数のオリゴマーを含んでも
よい。
【００５２】 別の局面において、両親媒性薬剤-オリゴマー結合物部分は以下のように構成
される。 R-OCH2CH2OCH2C(O)OCH2CH2CH2OCH2CH2CH2NH-エンケファリン、または R-OCH2CH2OCH2C(O)OCH2CH2NH-エンケファリン （式中、R=アルキル1-26、コレステロールまたはアダマンタンである）。
【００５３】 別の局面において、両親媒性オリゴマー部分は天然脂肪酸およびポリエチレン
グリコールの断片に結合した糖部分である。PEG部分は脂肪糖の両親媒性を増加
する働きをする。糖部分のアレンジの例を図1A〜1Cに示す。
【００５４】 別の局面において、PEGは両親媒性結合物中のスペーサー基として使用され、P
EG部分の鎖長および数は結合物の両親媒性を改良するために変更することができ
る。PEGの数を増加すると結合物の親水性が増す。
【００５５】 本発明の別の局面において、プロリンまたはアラニンがペプチドのＮ末端に付
加される。好ましい局面において、プロリンまたはアラニンがエンケファリンペ
プチドのＮ末端に付加され、オリゴマー部分はプロリンまたはアラニン残基のＮ
末端に結合される。
【００５６】 中枢神経系に吸収された後、脂肪糖のエステルは加水分解されて、親水性部分
が遊離される。流出は妨害され、脳アミノペプチダーゼはプロリンまたはアラニ
ン部分を切断して、ペプチドに完全な活性を回復させる。
【００５７】 本発明はまた、両親媒性薬剤-オリゴマー結合物および製薬学的に許容されう
る担体を含む製薬学的組成物を提供する。
【００５８】 別の局面において、（1）Ｎ末端にプロリンまたはアラニンが付加された本発
明によるエンケファリン結合物とＮ末端にプロリンまたはアラニンが付加されて
いない本発明によるエンケファリン結合物の混合物および（2）製薬学的担体を
含む製薬学的組成物が提供される。この局面は、エンケファリンのより速い作用
の持続投与を提供する。
【００５９】 本発明はまた、本発明の結合物を投与する方法を提供する。
【００６０】 本発明はさらに、本発明の結合物の有効性を試験するためのインビトロおよび
インビボにおけるアッセイを提供する。
【００６１】 本発明の適用性の他の目的およびさらに別の範囲は本明細書の以降の詳細な説
明により明らかになる。種々の変更および改良は詳細な説明から当業者に明らか
になるので、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施態様を
示すが、例示目的にすぎないことが理解されるべきである。
【００６２】 2.1 定義 本明細書において使用する「親油性」という用語は脂質に溶解する能力および
/または生体膜に浸透、相互作用および/または通過する能力を意味する。
【００６３】 本明細書において使用する「親油性部分」または「親油性」という用語は親油
性であり、および/または別の化学物質に結合するとき、その化学物質の親油性
を増加する、例えば脂肪酸、コレステロールのような部分を意味する。
【００６４】 本明細書において使用する「親水性」という用語は水に溶解する能力を意味す
る。
【００６５】 本明細書において使用する「親水性部分」または「親水性」という用語は親水
性であり、および/または別の化学物質に結合するとき、その化学物質の親水性
を増加する、例えば、糖、PEGのような部分をいう。
【００６６】 本明細書において使用する「両親媒性」という用語は水および脂質の両方に溶
解する能力を意味する。
【００６７】 本明細書において使用する「両親媒性部分」という用語は、両親媒性であり、
および/またはペプチドまたは非ペプチド薬剤に結合するとき、得られる結合物
の両親媒性を増加する、例えばPEG-脂肪酸オリゴマー、糖-脂肪酸オリゴマーの
ような部分を意味する。
【００６８】 本明細書において使用する「神経アゴニスト」という用語は、CNS内で活性を
有する、例えばエンケファリン、エンケファリン類似物のような任意のペプチド
または他の薬剤を広義に含むために使用される。
【００６９】 本明細書において使用する「ペプチド」という用語は、分子量が約10,000まで
のポリペプチド自体および分子量が10,000より大きいタンパク質を含むと広義に
考えることが意図されている。
【００７０】 本明細書において使用する「共有結合」という用語は、特定の部分が互いに直
接共有結合している、または架橋、スペーサーまたは結合部分などの介在する部
分を介して間接的に共有結合していることを意味する。
【００７１】 本明細書において使用する「薬剤」という用語は、ヒトおよび/またはヒト以
外の動物において疾患の発症、疾患状態もしくは生理状態を診断、特徴づけ、治
癒、軽減、治療、予防または緩和する際に、または正常な生理機能を亢進するた
めに使用することが意図される物質を意味する。
【００７２】 4. 発明の詳細な説明 限定するためではなく、開示内容を明確にするために、本発明の詳細な説明を
以下のように章節に分割する。
【００７３】 本発明は、一般に、BBBを通過することができる両親媒性薬剤-オリゴマー結合
物とこのような結合物を製造する方法と、このような結合物を使用する方法とに
関する。
【００７４】 薬剤は、好ましくは、神経アゴニスト、タンパク質、ペプチドおよび特にエン
ケファリン類似物である。結合物は血流環境中で安定で、BBBによって分解され
ない。結合物は容易にBBBを通過する。
【００７５】 一局面において、結合物は、オリゴマーの代謝的な切断を必要とすることなく
、意図された薬理作用を生ずる。オリゴマーの切断が生じると、薬剤は活性を保
持する。
【００７６】 両親媒性オリゴマーは親油性部分と親水性部分を含む。親油性部分は、好まし
くは、天然の脂肪酸またはアルキル鎖である。好ましくは、親油性部分は1〜7 P
EG部分を有する、好ましくは1〜5 PEG部分を有する小さいPEG断片である。親油
性部分および親水性部分の鎖長および組成は望ましい両親媒性を得るために調節
することができる。例えば、脂肪酸またはアルキル部分の炭素鎖は親油性を増す
ために伸長することができ、PEG部分は親水性を増すために伸長することができ
る。
【００７７】 好ましくは、脂肪酸部分は、飽和および不飽和炭素を有する直鎖分子で、炭素
原子数4〜26の範囲である。最も好ましくは、脂肪酸は炭素原子数14〜22である
。
【００７８】 コレステロールまたはアダマンタンをオリゴマーの親油性部分として直鎖脂肪
酸と交換することができる。
【００７９】 好ましいオリゴマーの例は以下の通りである。 CH3(CH2)n(OC2H4)mOH （式1） （式中、n=3〜25で、m=1〜7である）、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOCH2CO2H （式2） （式中、n=3〜25で、m=1〜6である）、 CH3(CH2)nCO(OC2H4)mOH （式3） （式中、n=3〜25で、m=1〜7である）、 R-(OC2H4)mCH2CO2H （式4） （式中、m=0〜5で、R=コレステロールまたはアダマンタンである）、または R-OCO(C2H4O)mCH2CO2H （式5） （式中、m=0〜5である）、 CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH （式6） （式中、m=1〜7である）、および CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CO(OC2H4)mOH （式7） （式中、m=1〜7である）。
【００８０】 本発明により使用することができる他の不飽和脂肪酸部分にはオレイン、リノ
ールおよびリノレンが挙げられる。
【００８１】 ある例では、ポリエチレングリコールと脂肪酸部分の間に加水分解可能な結合
を提供することが好ましい。これにより、中枢神経系への透過の後で加水分解が
生じ、それによってポリエチレングリコールがペプチドに結合したままの活性な
ペプチドが放出される。ペプチドはより親水性となり、それによって循環系への
流出が妨害される。
【００８２】 オリゴマーと薬剤の間の共有結合は、好ましくは、アミド（オリゴマーのカル
ボキシ基がペプチドのアミン基に結合する）またはカルバメート（オリゴマーの
クロロホルメート基がペプチドのアミン基に結合する）である。
【００８３】 非ペプチド薬剤では、結合は、好ましくは、エステル（ペプチドのカルボキシ
基がオリゴマーのヒドロキシル基に共有結合するかまたはオリゴマーのカルボキ
シ基が薬剤のヒドロキシル基に共有結合する）、アミド（オリゴマーのカルボキ
シ基が薬剤のアミン基に結合する）またはカルバメート（オリゴマーのクロロホ
ルメート基が薬剤のアミン基に結合する）である。エンケファリン類似物では、
好ましいペプチドはleu-エンケファリンリジンおよびmet-エンケファリンリジン
である。リジンのアミノ残基は、好ましくは、結合に使用される。
【００８４】 他の好ましい両親媒性部分は、天然の脂肪酸およびポリエチレングリコールの
断片に結合した糖部分である。PEG部分は脂肪糖の両親媒性を増加する働きをす
る。
【００８５】 PEG部分の鎖長および数は結合物の両親媒性を改良するために変更されてもよ
い。PEGの数を増加すると得られるオリゴマーの親水性が増す。
【００８６】 ある例では、オリゴマーに結合する前にエンケファリンのＮ末端をプロリンま
たはアラニンで修飾することが好ましい。中枢神経系への吸収後に、脂肪糖のエ
ステルが加水分解されて親水性部分を遊離する。容易な流出は妨害され、脳アミ
ノペプチダーゼはプロリンまたはアラニン部分を切断して、ペプチドに十分な活
性を回復させる。
【００８７】 親水性部分が糖である場合には、糖の単糖であることが好ましい。糖はアミノ
糖または非アミノ糖であってもよい。
【００８８】 別の局面において、オリゴマーはペプチド薬剤のＣ末端に結合される。例えば
、以下の通りである。 R-OCH2CH2OCH2C(O)OCH2CH2CH2OCH2CH2CH2NH-エンケファリン、または R-OCH2CH2OCH2C(O)OCH2CH2NH-エンケファリン （式中、R=アルキル1-26、コレステロールまたはアダマンタンである）。
【００８９】 別の局面では、オリゴマーはペプチド薬剤のＮ末端に結合する。例えば、以下
のようである：
【化２５】
【化２６】
【００９０】 オリゴマーはカルボキシ末端またはリジンのアミノ基などのアミノ酸側鎖の構
成要素に結合されることが当業者によって理解される。
【００９１】 本発明は、広義には、治療用および/または診断用分子がオリゴマーに共有結
合して両親媒性結合物を形成する治療用および/または診断用結合物に関する。
一局面において、オリゴマーは少なくとも1つの親油性部分と少なくとも1つの親
水性部分を含み、2つの部分のサイズおよび性質は、得られる結合物に両親媒性
を与えるように選択される。
【００９２】 本発明による例示的なオリゴマーは以下の通りである。 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CO(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CONHCH2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)3(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CO(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)8(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CONHCH2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)8(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO(OC2H4)mOCH2CH2OH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CONHCH2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CO(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CONHCH2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2CH=CH3(CH2)7CO(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、および CH3(CH2CH=CH3(CH2)7CH2(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）。
【００９３】 4.1 治療用化合物 従って、本発明は、結合したペプチド複合体のペプチド成分が生理的に活性ま
たは生物活性なペプチドである治療用（インビボ）用途のための種々の組成物を
含む。このようなペプチド含有組成物では、ペプチド成分のオリゴマーへの結合
は直接共有結合または間接的な（適当なスペーサー基を介する）結合によっても
よく、親水性部分および親油性部分は、直接または間接的共有結合を含む任意の
好適な方法でオリゴマー中に互いに対して構造的に配列されてもよい。所定の最
終治療用途に望ましいように適宜、多種多様のペプチド種を本発明を広域に実施
する際に収容することができる。
【００９４】 本明細書の記載は、本発明の種々の組成物および製剤におけるペプチド成分と
してのエンケファリンの使用に主に例示的に関するが、本発明の利用は限定され
るのではなく、本明細書に記載するオリゴマーに結合することができる、または
、ペプチドを本明細書に記載するオリゴマーに結合させられるように例えばプロ
リン残基の導入により修飾することができる任意のペプチド種に及ぶことが理解
される。
【００９５】 従って、適当なペプチドには、副腎皮質刺激ホルモン、アデノシンデアミナー
ゼリボヌクレアーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、アンギオテンシン、抗体、ア
ルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナーゼ、セルレイン、カルシ
トニン、ケモトリプシン、コレシストキニン、凝固因子、ダイノルフィン、エン
ドルフィン、エンドルフィン、エンケファリン、エンケファリン、エリスロポイ
エチン、ガストリン放出ペプチド、グルカゴン、ヘモグロビン、視床下部放出因
子、インターフェロン、カタカルシン、モチリン、神経ペプチドＹ、ニューロテ
ンシン、非天然型オピオイド、オキシトシン、パパイン、副甲状腺ホルモン、ペ
プチドプロラクチン、可溶性ＣＤ−４、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマト
スタチン、ソマトトロピン、スーパーオキサイドジスムターゼ、甲状腺刺激ホル
モン、組織プラスミノーゲン活性化因子、トリプシン、バソプレッシンおよびこ
のようなペプチドの類似物並びに他の好適な酵素、ホルモン、タンパク質、ポリ
ペプチド、酵素-タンパク質結合物、抗体-ハプテン結合物、ウイルスエピトープ
等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９６】 他の局面において、両親媒性薬剤-オリゴマー結合物の治療用ペプチドは、この
ようなペプチドのいずれかがリジン残基を含有する限り、参照することにより本
明細書に組み入れられている米国特許第5,641,861号に記載されているようであ
る。そこに記載されている例示的なペプチドには、以下のものが挙げられる。Ac
-Phe-Arg-Trp-Trp-Tyr-Lys-NH2；Ac-Arg-Trp-Ile-Gly-Trp-Lys-NH2；Trp-Pro-Ly
s-His-Xaa-NH2（式中、Xaaは20種の天然型アミノ酸のいずれか1つである）；ま
たはTrp-Trp-Pro-Xaa-NH2（式中、XaaはLysまたはArgである）；Tyr-Pro-Phe-Gl
y-Phe-Xaa--NH2（式中、Xaaは20種の天然型アミノ酸のいずれか1つである）；(D
)Ile-(D)Met-(D)Ser-(D)Trp-(D)Trp-Glyn- Xaa-NH2 （式中、XaaはGlyまたは
Ｄ型の天然型アミノ酸であり、nは0または1であり、この式のペプチドはGlyが存
在しない（nが0である）場合、ヘキサペプチドであり、Glyがある（nが1である
）場合、ヘプタペプチドであってもよい）；(D)Ile-(D)Met-(D)Thr-(D)Trp-Gly-
Xaa-NH2（式中、XaaはGlyまたはＤ型の天然型アミノ酸である）；Tyr-A1-B2-C3-
NH2（式中、A1は(D)Nveまたは(D)Nleであり、B2はGly、PheまたはTrpであり、C3
はTrpまたはNapである）；Pm and red[MexHyN-Tyr-(NMe)z-Tyr-Xaaz-NH2]、（式
中、xおよびyは、独立に、0、1または2であり、zは0または1であり、XaaはPhe、
(D)PheまたはNHBzlである）。
【００９７】 他の局面において、両親媒性薬剤-オリゴマー結合物の治療用ペプチドは参照
することにより本明細書に組み入れられている米国特許第5,602,099号に記載さ
れているようであるが、ただし結合は、遊離カルボキシルまたは遊離Ｎ末端が存
在する場合にのみ生ずることができる。例示的なペプチドには以下が挙げられる
：H-Tyr-Tic-Phe-Phe-OH；H-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2； Tyr(NαMe)-Tic-Phe-Phe-O
H；Tyr(NαCpm)-Tic-Phe-Phe-OH；Tyr(NαHex)-Tic-Phe-Phe-OH；Tyr(NαEt2)-T
ic-Phe-Phe-OH；H-Dmt-Tic-Phe-Phe-OH；H-Dmt-Tic-Phe-Phe-NH2；H-Tyr(3-F)-T
ic-Phe-Phe-OH；H-Tyr(3-Cl)-Tic-Phe-Phe-OH；H-Tyr(3-Br)-Tic-Phe-Phe-OH；H
-Dmt-TicΨ[CH2-NH]Phe-Phe-OH；H-Dmt-TicΨ[CH2-NH]Phe-Phe-NH2；H-Tyr-Tic
Ψ[CH2-NCH3]Phe-Phe-OH；H-Tyr-TicΨ[CH2-NH]Hfe-Phe-OH；Tyr(NMe)-TicΨ[CH 2 -NH]Hfe-Phe-OH)；H-Tyr-Tic-Phg-Phe-OH；H-Tyr-Tic-Trp-Phe-OH；H-Tyr-Tic-
Trp-Phe-NH2；H-Tyr-Tic-His-Phe-OH；H-Tyr-Tic-2-Nal-Phe-OH；H-Tyr-Tic-Atc
-Phe-OH；H-Tyr-Tic-Phe-Phe(pNO2)-OH；H-Tyr-Tic-Trp-Phe(pNO2)-OH；H-Tyr-T
ic-Phe-Trp-NH2；H-Tyr-Tic-Phe-Phe-Val-Val-Gly-NH2；H-Tyr-Tic-Phe-Phe-Tyr
-Pro-Ser-NH2；H-Tyr-Tic-Trp-Phe-Tyr-Pro-Ser-NH2；H-Tyr-Tic-Trp-Phe(pNO2)
-Tyr-Pro-Ser-NH2およびH-Tyr-Tic-Phe-Phe-Leu-Nle-Asp-NH2。
【００９８】 米国特許第5,602,099号の上記ペプチドの略語は以下のように解釈することが
できる：Aib=α-アミノイソ酪酸；Atc=2-アミノテトラリン-2-カルボン酸；Boc=
tert-ブトキシカルボニル；Cpm=シクロプロピルメチル；DCC=ジシクロヘキシル-
カルボジイミド；DIEA=ジイソプロピルエチルアミン；Dmt=2,6-ジメチルチロシ
ン；Et=エチル；Hex=ヘキシル；Hfe=ホモフェニルアラニン；HOBt=1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール；MVD=マウス輸精管；1-Nal=3-(1'-ナフチル)アラニン；2-N
al=3-(2'-ナフチル)アラニン；Phe(pNO2)=4-ニトロフェニルアラニン；Phg=フェ
ニルグリシン；Tic=1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸；TIP=H-T
yr-Tic-Phe-OH；TIP-NH2= H-Tyr-Tic-Phe-NH2；TIP(Ψ)= H-Tyr-TicΨ[CH2-NH]-
Phe-OH；TIPP= H-Tyr-Tic-Phe-Phe-OH；TIPP-NH2= H-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2；TIP
P(Ψ)= H-Tyr-TicΨ[CH2-NH]-Phe-Phe-OH；Tyr(3-Br)=3-ブロモチロシン；Tyr(3
-Cl)=3-クロロチロシン；Tyr(3-F)=3-フルオロチロシン；およびTyr(NαMe)= N
α-メチルチロシン。
【００９９】 別の局面において、ペプチドは、参照することにより本明細書に組み入れられ
ている米国特許第5,545,719号に記載されているようである。
【０１００】 他の例示的なペプチドには、例えば、神経再生を誘発するためのACTH-関連ペ
プチド、感染症を治療するためのシクロスポリン、疼痛および薬剤嗜癖を治療す
るためのエンケファリン類似物、抑うつを治療するためのMIF-1、疼痛を軽減す
るためのニューロテンシン並びにAIDS-性痴呆を治療するためのペプチドTが挙げ
られる。副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）およびその類似ペプチドは、下垂体切除
によって生じる回避学習を回復することも知られており、受動的回避条件を治療
するためにも使用することができる。
【０１０１】 特に好ましいペプチドは、エンケファリンなどの内因性および合成オピオイド
ペプチドである。特に好ましいオピオイドは[Met5]エンケファリン（Tyr-Gly-Gl
y-Phe-Met）である。
【０１０２】 本発明によるペプチドは当技術上既知の合成のいずれかの方法によって合成す
ることができる。このような方法には、化学合成技法および組換えDNA発現技法
が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０３】 本発明の治療用化合物は、両親媒性オリゴマーとの結合を容易にするために修
飾することができる。オリゴマーの結合箇所を提供するために、官能基をペプチ
ドのＣ末端もしくはＮ末端またはペプチドの側鎖に付加することができる。
【０１０４】 または、修飾がペプチドの活性をなくさない限り、オリゴマーの結合を容易に
するために、特定のアミノ酸をペプチド治療薬のアミノ酸鎖内に挿入しても、治
療薬のアミノ酸と交換しても、ペプチドのＣ末端またはＮ末端に付加してもよい
。例えば、両親媒性オリゴマーの結合を容易にするために、エンケファリン、[m
et5]エンケファリンなどの治療用ペプチドのＮ末端にプロリンまたはアラニン残
基を付加することができる。
【０１０５】 例示されたペプチドに示す特定のアミノ酸の1つ以上の同類アミノ酸置換によ
るように、例示されたアミノ酸内の1つ以上のアミノ酸を修飾または置換しても
よいことを当業者は知っている。同類アミノ酸置換変化には、例えば、1つの酸
性アミノ酸と別の酸性アミノ酸の置換、1つの疎水性アミノ酸と別の疎水性アミ
ノ酸の置換またはNleとLeuもしくはオルニチン（Orn）またはホモアルギニン（h
omoArg）とArgなどの非天然型アミノ酸の使用を含む当技術上既知の他の同類置
換が挙げられる。
【０１０６】 上記の種類の修飾または置換以外に、ペプチド模倣物またはペプチド様物質と
して周知の1種以上のアミノ酸の模倣物(mimic)を使用することもできる。本明細
書において使用する、「模倣物」という用語は同じまたは同様のアミノ酸の機能
的特長を有するアミノ酸またはアミノ酸類似物を意味する。従って、例えば、(D
)アルギニン類似物は、アルギニンのギニジニウム側鎖反応性基で特徴づけられ
るように、生理的pHにおいて正電荷を有する側鎖を有する場合には、(D)アルギ
ニン模倣物であるといえる。ペプチド模倣物またはペプチド用物質は、対応する
ペプチドに存在するものと同様のペプチド側鎖ファルマコフォア基を保持する有
機分子である。
【０１０７】 上記のように、非天然型アミノ酸およびペプチド様物質によるアミノ酸の置換
は、側鎖の官能基への修飾に基づいて、個々のペプチドの全体的な活性または特
性を増大することができる。例えば、酵素分解に対するペプチドの安定性をさら
に増大するため、および生物活性をさらに増加するために、これらの種類の変更
を本発明の両親媒性オリゴマーと共に使用することができる。
【０１０８】 当業者は本発明の治療薬として使用するためのペプチドを容易に合成すること
ができる。合成ペプチドを製造するための標準的な手順は当技術上既知である。
ペプチドは、Merrifield（参照することにより本明細書に組み入れられているJ.
Am. Chem. Soc., 85: 2149(1964)）の固相ペプチド合成（SPPS）方法を使用し
て、または当技術上既知の標準的な溶液方法（例えば、参照することにより本明
細書に組み入れられているBodanzsky, M., Principles of Peptide Synthesis 2
nd revised ed.( Springer-Verlag, 1988 and 1993)を参照）を使用して合成す
ることができる。または、当技術上既知の同時多数ペプチド合成（simultaneous
multiple peptide sythesis(SMPS)）技法を使用してもよい。Merrifieldの方法
によって製造されるペプチドは、Applied Biosystems 431A-01 Peptide Synthes
izer(Mountain View, Calif.)を使用して、または参照することにより本明細書
に組み入れられているHoughten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 5131(1985)
に記載されている手動式ペプチド合成技法を使用して合成することができる。
【０１０９】 ペプチドは、適宜、例えば、t-ブチルジカルボネート（t-BOC）基またはフル
オレニルメトキシカルボニル（FMOC）基を使用して活性基が保護されているアミ
ノ酸またはアミノ酸類似物を使用して合成することができる。アミノ酸およびア
ミノ酸類似物は市販品を購入しても（Sigma Chemical Co.,; Advanced Chemtec
）または当技術上既知の方法を使用して合成してもよい。固相方法を使用して合
成したペプチドは、市販品を購入することができる4-メチルベンズヒドリルアミ
ン（MBHA）、4-(オキシメチル)-フェニルアセタミドメチルおよび4-(ヒドロキシ
メチル)フェノキシメチル-コポリ（スチレン-1%ジビニルベンゼン）(Wang樹脂)
を含む樹脂、または参照することにより本明細書に組み入れられているDe Grado
and Kaiser, J. Org. Chem. 47: 3258(1982)によって記載されているように合
成することができるp-ニトロベンゾフェノンオキシムポリマー（オキシム樹脂）
に結合することができる。
【０１１０】 新たに合成したペプチドは、逆相高速液体クロマトグラフィー（RT-HPLC）ま
たはペプチドのサイズもしくは荷電に基づいた他の分離方法などの方法を使用し
て精製することができる。さらに、生成したペプチドはこれらの方法並びにアミ
ノ酸分析および質量分析法などの他の既知の方法を使用して特長づけることがで
きる。
【０１１１】 4.2 合成 本発明のオリゴマーの一般的な合成略図を図9に示し、このオリゴマーを本発
明の治療用ペプチドに結合するための一般的な合成略図を図10に示す。
【０１１２】 望ましいオリゴマーを得るための脂肪酸を修飾するいくつかの方法は構造式を
例示しながら詳細に考察されている。
【０１１３】 加水分解可能なエステル結合でエチレングリコールが脂肪酸に結合している、
脂肪酸およびポリエチレングリコールを含有するオリゴマーの合成では、脂肪酸
の酸塩化物または酸無水物から開始することが望ましい。次いで、末端に2つの
遊離ヒドロキシルを有する望ましいポリエチレングリコールを不活性溶媒中で等
モル当量の酸塩化物または酸無水物で処理する。まず、グリコール単位を不活性
溶媒に溶解し、有機塩基で処理してから、酸塩化物または酸無水物を添加する。
生成物を反応媒体から抽出し、さらにカラムクロマトグラフィーを使用して精製
する。
【０１１４】
【化２７】
【０１１５】 いくつかの例では、アミドなどのより強力な加水分解可能な結合を有するオリ
ゴマーを製造することが望ましい。選択した脂肪酸の酸塩化物または酸無水物を
、アミノ残基だけに影響するが、ヒドロキシル部分に影響しない制御された反応
条件においてポリエチレングリコールのアミノ誘導体で処理する。選択性を確実
にする他の条件は、脂肪酸をN-ヒドロキシスクシンイミドエステルに変換し、ポ
リエチレングリコールのアミノ残基と反応することによる。
【０１１６】
【化２８】
【化２９】
【０１１７】 オリゴマーのペプチド薬剤への結合は、オリゴマーの遊離ヒドロキシル部分N-
ヒドロキシスクシンイミドエステル（NSU）に変換することによって実施される
。N-ヒドロキシスクシンイミド基はペプチドの求核性アミノ残基と容易に反応す
る。
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】 オリゴマーの親油性部分がエーテル結合によって親水性部分に結合しているオ
リゴマーの合成では、まず望ましいポリエチレングリコール（親水性）を保護す
る。末端の2つの遊離ヒドロキシルの一方を1モルの塩化トリチルを使用してピリ
ジン中でトリチル基で保護する。保護されたポリエチレングリコールを好適な不
活性溶媒に溶解し、水素化ナトリウムで処理する。親油性部分のブロモまたはト
シレート誘導体を不活性溶媒に溶解し、保護されたポリエチレングリコールの溶
液に添加する。生成物を室温において不活性無水溶媒中でp-トルエンスルホン酸
の溶液で処理する。望ましい生成物を不活性溶媒で抽出し、カラムクロマトグラ
フィーで精製する。転換物の構造を以下に示す。
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】 親油性部分はアルキル、コレステロール、アダマンタン部分であってもよい。
【０１２２】 オリゴマーの親油性部分がエーテル結合で親水性部分およびカルボン酸部分の
末端に結合しているオリゴマーの合成では、カルボキシ基を保護することが望ま
しい。一方の末端に遊離ヒドロキシル基およびもう一方の末端にカルボキシ基を
有するポリエチレングリコールを選択する。カルボキシ基はエステル化によって
保護される。保護したポリエチレングリコールを好適な不活性溶媒に溶解し、水
素化ナトリウムで処理する。親油性部分のブロモまたはトシレート誘導体を不活
性溶媒に溶解し、保護されたポリエチレングリコールの溶液に添加する。生成物
を水酸化ナトリウム溶液で処理して遊離酸を遊離する。望ましい生成物を不活性
溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製する。転換物の構造を以下に示
す。
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】 親油性部分はアルキル、コレステロール、アダマンタン部分であってもよい。
【０１２５】 まず、カルボキシ基をN-ヒドロキシスクシンイミド（NSU）と反応して容易に
遊離可能な基を形成することによって、この酸性オリゴマー基をペプチド薬剤に
結合することができる。活性化したオリゴマーの不活性化溶媒溶液を好適な溶媒
に溶解した望ましいペプチド薬剤で処理する。逆の添加を選択してもよい。
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】 親油性部分を親油性糖と交換することが望ましい場合もある。まず、糖部分を
望ましい脂肪酸塩化物でエステル化して選択的または部分的アシル化を得る。生
成物を不活性溶媒中でポリエチレングリコールの望ましいジカルボン酸誘導体の
二酸塩化物で処理する。
【０１２８】 反応は各反応部分の1モル当量で実施する。この反応により親水性基の一方の
端が遊離されて酸塩化物を形成し、さらにN-ヒドロキシスクシンイミドエステル
に変換される。活性化したエステルを好適な不活性化溶媒中でペプチドと反応す
る。
【０１２９】
【化３４】 （式中、R=脂肪酸、アルキル1-26、コレステロールまたはアダマンタンである）
。
【０１３０】 4.3 治療方法 本発明は、有効量の本発明の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物を被験者に投与
することによって治療および予防する方法を提供する。
【０１３１】 本発明の一実施態様は、本発明による治療的に有効な量の両親媒性薬剤-オリ
ゴマー結合物を含む製薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０１３２】 投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および
経口経路が挙げられるが、それらに限定されない。結合物は、例えば、注入また
は1回大量注射によって、上皮または粘膜皮膚裏層を介する吸収によって（例え
ば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）のような任意の簡便な経路によって投与さ
れてもよく、また他の生物学的に活性な薬剤と併用投与されてもよい。投与は全
身的であっても局所的であってもよい。
【０１３３】 ある種の状況では、本発明の製薬学的組成物を、脳室内注入および硬膜内注入
を含む任意の好適な経路によって中枢神経系に直接投与することが望ましい場合
もある；脳室内注入は、例えばOmmayaレザバーなどのレザバーに取り付けた脳室
内カテーテルによって容易にすることができる。
【０１３４】 例えば、吸入器またはネブライザーおよびエアゾール剤を含有する製剤を使用
することによって肺または鼻腔投与を使用することもできる。
【０１３５】 別の実施態様において、結合物は徐放性システムで送達することができる。一
実施態様において、ポンプを使用することができる（Langer, 上記; Sefton, CR
C Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201(1987); Buchwald et al., Suergery 88: 5
07(1980); Saudek et al., N. Eng. J. Med. 321: 574(1989)を参照）。さらに
別の実施態様において、徐放性システムを治療標的、すなわち、脳の近位部に配
置してもよく、それによって全身投与の分画だけを必要とする（例えば、Goodso
n、Medical Applications of Controlled Releaseにおいて、上記2巻、115-138
ページ（1984）を参照）。
【０１３６】 他の徐放性システムはLanger（Science 249: 1527-1533(1990)）による総説内
に考察されている。
【０１３７】 被験体は、好ましくは、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌ等などの動
物を含むが、それらに限定されない動物であり、好ましくは、哺乳類であり、最
も好ましくはヒトである。
【０１３８】 4.4 製薬学的組成物 例示的な投与手段には、経口、非経口、直腸、局所、舌下、粘膜、鼻腔、眼、
皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、硬膜内、動脈内、くも膜下、気管支、リン
パおよび子宮内投与が挙げられる。
【０１３９】 本発明は、治療成分として本発明のベクター構造物を含む製薬学的製剤をヒト
に対する医療用途に使用することを考慮している。このような製薬学的製剤は製
薬学的に有効な担体を含んでもよく、必要に応じて、他の治療成分を含んでもよ
い。担体は、治療成分と適合性であり、その受容者に不用意に有害な影響を与え
ないという意味において製薬学的に許容可能でなければならない。治療成分は、
以下に記載するように望ましい治療効果を得るのに必要な量が提供される。
【０１４０】 別の局面において、（1）エンケファリンペプチドのＮ末端にプロリンまたは
アラニンが付加した本発明によるエンケファリン結合物とＮ末端にプロリンまた
はアラニンが付加していない本発明によるエンケファリン結合物の混合物および
（2）製薬学的な担体を含む製薬学的組成物が提供される。
【０１４１】 例えば封入マイクロカプセルのような種々の送達システムが既知であり、本発
明の結合物を投与するために使用することができる。
【０１４２】 本明細書において使用する「製薬学的に許容されうる」という用語は、連邦規
制局また州政府によって承認されていること、または動物、さらに詳細にはヒト
に対して使用するために米国薬局方もしくは他の一般的に似とめられている薬局
方に収載されていることを意味する。
【０１４３】 「担体」という用語は、結合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤また
は基剤をいう。
【０１４４】 このような製薬学的担体は、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油等など
の石油、動物、野菜または合成起源のものを含む水および油などの滅菌した液体
であってもよい。製薬学的組成物が静脈内投与される場合には、水が好ましい担
体である。生理食塩液並びにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に
注射用溶液の液体担体として使用することができる。
【０１４５】 好適な製薬学的賦形剤には、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦
芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリ
ン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール
、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。
【０１４６】 望ましい場合には、組成物は少量の湿潤剤または乳化剤またはpH緩衝剤を含有
してもよい。
【０１４７】 組成物は溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性
製剤等の形態であってもよい。組成物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤お
よび担体を含有する坐剤として製剤化されてもよい。
【０１４８】 経口製剤は、製薬学的等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標
準的な担体を含んでもよい。好適な製薬学的な担体の例はE. W. Martinによる「
Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【０１４９】 このような組成物は、好ましくは、精製された形態の治療的に有効な量の薬剤
-オリゴマー結合物と患者に適切に投与するための形態を提供する好適な量の担
体を含有する。製剤は投与様式に好適でなければならない。
【０１５０】 投与方法および投与形態は、当然のことであるが、所定の治療用途に望ましく
、効果的である化合物の治療量に影響を与える。治療的に有効な量は、疾患の発
症の重症度を予防、遅延または軽減するのに必要な量、または進行中の疾患の重
症度を停止または軽減するのに必要な量である。この量は、受容者の体重および
健康状態、形質転換される細胞の種類、本発明の組成物の投与方法および治療す
る疾患の種類などの因子に基づいて変わることは当業者に容易に明らかになる。
【０１５１】 投与は錠剤、シロップ、トローチ、エリキシル、懸濁液および/またはエマル
ジョンの形態で提供することができる。
【０１５２】 補助成分には、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑
剤、保存剤および/または抗酸化剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５３】 好ましい実施態様において、組成物は、ヒトに静脈内投与するために適合され
る製薬学的組成物として通常の手順により製剤化される。
【０１５４】 典型的には、静脈内投与のための組成物は滅菌等張緩衝水溶液である。適宜、
組成物は溶解補助剤および注射部位の疼痛を緩和するためのリグノカインなどの
局所麻酔剤を含んでもよい。一般に、成分は、作用剤の量が記載されているアン
プルまたはプラスチック製小容器などの密閉容器に、例えば凍結乾燥粉末または
水不含濃縮物として単位用量形態で別個にまたは混合して供給される。
【０１５５】 組成物が注入によって投与されることが予定されている場合には、滅菌した製
薬学的等級の水または生理食塩液を含有する注入瓶で分注することができる。組
成物が注射によって投与される場合には、投与前に成分を混合することができる
ように、注射用滅菌水または生理食塩液のアンプルを提供することができる。
【０１５６】 本発明の結合物は中性または塩の形態で製剤化することができる。製薬学的に
許容されうる塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等から誘導されるも
のなどの遊離アミノ基で形成されるものおよび水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等
から誘導されるものなどの遊離のカルボキシル基で形成されるものを含む。
【０１５７】 特定の疾患または状態を治療する際に治療的に有効である本発明の結合物の量
は疾患または状態の性質に依存し、標準的な臨床技法によって決定することがで
きる。また、インビボおよび/またはインビトロアッセイを必要に応じて使用し
て最適な用量範囲を設定する助けとすることができる。
【０１５８】 例えば、鎮痛作用のためのエンケファリン結合物の好適な用量は、一般に、1m
g/kg〜20mg/kgの範囲で、好ましくは3mg/kg〜15mg/kgの範囲で、さらに好ましく
は5mg/kg〜7mg/kgの範囲である。
【０１５９】 有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから誘導される用量-応答
曲線から外そうすることができる。
【０１６０】 坐剤は、一般に、0.5重量%〜10重量%の範囲の作用成分を含有し、経口製剤は
、好ましくは、10%〜95%の作用成分を含有する。
【０１６１】 本発明はまた、本発明の製薬学的組成物の1つ以上の成分を充填した1つ以上の
容器を含む製薬学的パックまたはキットを提供する。必要に応じて、このような
容器に関連するものは、製剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制
する政府当局によって規定される形式で、ヒトへの投与のための製造、使用また
は販売に関して当局による承認を反映する通知書であってもよい。
【０１６２】 本発明は本明細書に記載する具体的な実施態様によって範囲が限定されない。
実際に、本明細書に記載するもの以外の本発明の種々の改良は上記の説明および
添付の図面から当業者業者に明らかになる。このような改良は添付の請求の範囲
の範囲内であることが意図されている。
【０１６３】 5. 実施例 5.1 合成 5.1.1 トリエチレングリコールモノヘキサデシルエステル パルミチン酸無水物（5.00g; 10.104 mmol）を乾燥THF(20 mL) および3 mol過
剰量の乾燥ピリジンに溶解し、この溶液を室温において撹拌した。撹拌中の溶液
に、トリエチレングリコール（1.5 g; 10.104 mmol）を徐々に加えた。1時間撹
拌後、室温において減圧下でTHFを除去し、反応混合物を氷冷した10%硫酸中に注
いだ。水層を酢酸エチル（30 ml×3）で抽出した。有機層を合わせて逐次的に水
、食塩水で洗浄してMgSO4で乾燥して、ろ過した。留去により、純粋な生成物が
得られ、TLCで1スポットであった。
【０１６４】 5.1.2 スクシニミジルトリエチレングリコールモノヘキサデシルエステル： teg-パルミテート（1 g; 2.57 mmol）の撹拌中の溶液に、ジメチルアミノピリジ
ン（0.313 g; 2.57 mmol）の乾燥THF溶液をN,N'-ジスクシニミジルカルボネート
（0.691 g）に一度に加えた。反応混合物を室温において終夜撹拌した。減圧下
で有機溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸（10 mL×2）
、水および食塩水で洗浄した。溶媒をMgSO4で乾燥して、ろ過し、留去して白色
の固形物を得た。
【０１６５】 5.1.2.1 活性の測定 スクシニミジル反応性はインスリンと結合することによって測定し、67%である
ことがわかった。
【０１６６】 5.1.3 スクシニミジルトリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル 窒素雰囲気下冷却しながら撹拌中のホスゲン溶液（10.0 mL; 20%トルエン溶液
）に、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル（1.5 g; 4.00 mmol）
の乾燥ジクロロメタン（4 mL）溶液を添加した。反応混合物を0℃において撹拌
し、室温において2時間撹拌した（？）。過剰のホスゲンを水流吸引器を使用し
て留去し、冷却した希NaOH溶液を通過させた。
【０１６７】 反応フラスコを氷浴で冷却し、少量のTHFに溶解した等モル量のトリエチルア
ミンおよびヒドロキシスクシンイミドを徐々に添加した。反応混合物を室温にお
いて12時間撹拌した。25℃において溶媒を完全に除去し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して留去して純粋なスクシニミジル誘
導体を得た。
【０１６８】 5.1.3.1 活性の測定 スクシニミジル反応性はインスリンと結合することによって測定し、62.5%で
あることがわかった。
【０１６９】 5.2 化合物2&4とMET-エンケファリンの結合 5.2.1 結合の一般的手順 5.2.1.1 略図
【０１７０】
【化３５】
【０１７１】 5.2.1.2 一般的手順 撹拌中のmet-エンケファリン（0.130 g; 0.1854 mmol）の5 mLのDMF-DCM(2:1)
溶液にTEA(25μL)を添加した。反応混合物を10℃に冷却し、1 mLのDCMに溶解し
たパルミチル-teg-nsuまたはセチル-teg-nsuを一度に加えた。反応混合物を10℃
において2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した
。溶媒留去後、0.310 gの結合したエンケファリンを得た。HPLCは3:1の比のモノ
お結合物よびジ結合物を示した。
【０１７２】 5.3 セチル-PEG2の合成；その活性化および保護された（BOC）LEUENKとの結合 NaH(4.00g; 0.1 mol)の乾燥THF(300 mL)の懸濁液に10℃においてジエチレング
リコールを一度に加えた。冷却用の浴をはずし、反応混合物を室温において2時
間撹拌した。終了時に反応混合物を10℃に冷却し、ブロモヘキサデカン（29g; 0
.95 mol）を一度に加えた。冷却用の浴をはずし、反応物を室温において4時間撹
拌した。減圧下溶媒を除去し、粗生成物を水と混合し、酢酸エチル（30 mL×3）
で抽出した。有機抽出層を合わせて逐次的に水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、留去して、白色の固形粉末を得た。TLCで1スポットであり、分子イオンピー
クは1つであった。
【０１７３】 5.3.1 セチル-PEG2-NSU 窒素雰囲気下冷却しながら撹拌中のホスゲン溶液（10.0 mL; 20%トルエン溶液
）に、セチル-PEG2-OH（1.3 g; 4.00 mmol）の乾燥ジクロロメタン（5 mL）溶液
を添加した。反応混合物を0℃において1時間撹拌し、室温において2時間撹拌し
た。過剰のホスゲンを水流吸引器を使用して留去し、冷却した希NaOH溶液を通過
させた。
【０１７４】 反応フラスコを氷浴で冷却し、少量のTHFに溶解した等モル量のトリエチルア
ミンおよびヒドロキシスクシンイミドを徐々に添加した。反応混合物を室温にお
いて12時間撹拌した。25℃において溶媒を完全に除去し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して留去して純粋なスクシニミジル誘
導体を得た。
【０１７５】 5.3.2 活性の測定 スクシニミジル反応性はインスリンと結合することによって測定し、83.5%で
あることがわかった。
【０１７６】 5.4 スクシニミジルセチル-PEG2とBOC-LEU…ENK…LYS-OHの結合 Boc-Leu…enk…Lys-OH(100mg; 0.125 mmol)を5 mLのDMF:DCM(1:1)に溶解し、
窒素雰囲気下で10℃において撹拌した。この透明な溶液に、TEA(17.5μL)および
1 mLのDCMに溶解したスクシニミジルセチル-PEG2の溶液を添加した。
【０１７７】 1.5時間後（TLCは1つの生成物を示した）、室温において減圧下で溶媒を除去
し、反応混合物を水と混合し、酢酸エチル（10 mL×3）で抽出した。有機抽出層
を逐次的に水、食塩水で洗浄し、乾燥して、留去して固形物を得た。
【０１７８】 5.4.1 誘導体化したBOC-LEU…ENK…LYS-OHのシリカゲルカラムでの精製 溶出溶媒としてメタノール-クロロホルム（5%メタノール-クロロホルム）を使
用して、誘導体化し、ブロックしたエンケファリンをシリカゲルカラムで生成し
た。望ましい分画を留去した後、100mgの化合物を得た。溶媒を除去後、100gの
生成物の収量を得た。
【０１７９】 5.4.2 誘導体化したLEU…ENKからブチロキシカルボニルの脱保護 誘導体化したBoc-Leu…enk.(100 mg; 0.0866 mmol)を0.4 mlのTFA-DCM(1:1)で
室温において30分間処理した。減圧下溶媒を除去した。固形物を2 mlのメタノー
ルに溶解して、ろ過し、留去して、80 mgの純粋な生成物を得た。
【０１８０】 5.5 両親媒性オリゴマー-エンケファリン結合物の合成 5.5.1 加水分解不可能な結合物および加水分解可能な結合物の合成の一般的な
概略 100ミリグラムのエンケファリン（100mg; 0.142 mmol）を室温において乾燥ジ
メチルホルムアミド（5 mL）に溶解した。両親媒性オリゴマー（1.1 モル当量）
のp-ニトロフェノールまたはN-ヒドロキシスクシンイミド活性化（カルボネート
またはエステル）を1 mLのテトラヒドロフランに溶解し、上記溶液に加え、室温
において1.5時間撹拌した。反応程度は、イソプロパノール/水（0.1%トリフルオ
ロ酢酸）濃度勾配システムを使用した逆相（C-18）HPLCによってモニターした。
減圧下で反応混合物を留去し、含量をイソプロパノール-水混合物に溶解した。
この混合物を22 mmの分取用HPLCカラム（C-8）でイソプロパノール/水（0.1%ト
リフルオロ酢酸）またはアセトニトリル/水（0.1%トリフルオロ酢酸）からなる
溶媒濃度勾配システムを用いて精製して、純粋なモノ結合およびジ結合エンケフ
ァリンを得た。低温（<20℃）において生成物の純度を逆相分析用HPLCによって
分析し、MALDI(TOF)-質量スペクトル技法によってMW情報を得た。
【０１８１】 5.5.2 コレステロール-PEG2加水分解可能な両親媒性オリゴマーの合成 PEG2二酸（3,6,9-トリオキサウンデカン二酸、10g）を乾燥クロロホルム（50
mL）に溶解し、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で乾燥条件下で室温にお
いて塩化オキサリルに滴下した。反応物を6時間撹拌し、溶媒および過剰の試薬
を除去して、油状の残渣を得た。
【０１８２】 上記の残渣をクロロホルム（50 mL）に溶解し、これにコレステロール（1.05
モル当量）のクロロホルム（50 mL）溶液およびトリエチルアミン（1モル当量）
を5℃において30分間で添加した。反応物を15℃において2時間撹拌した。これに
5℃においてN-ヒドロキシスクシンイミド（1モル当量）のクロロホルム（50 mL
）溶液を、次にトリエチルアミン（1当量）を添加し、終夜撹拌した。溶媒を除
去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムで1:10メタ
ノール/クロロホルム溶媒系を用いて精製し、活性化した両親媒性オリゴマーを8
0%の収率で得た。
【０１８３】 5.6 MALDI(TOF)-MSによって得られたエンケファリン結合物の分子量情報
【表１】
【０１８４】 これらの結果は、反応によってモノ結合物が得られたことを示している。すな
わち、各ペプチドは1つのオリゴマーだけに結合した。1つの結合物は両親媒性を
与えるのに十分であることに気づくべきである。
【０１８５】 5.7 ラット脳ホモジネートにおけるMETエンケファリン-LYS(エンケファリン)お
よびその両親媒性オリゴマーの安定性 Metエンケファリン-lysおよびその結合物（セチル-PEG2、セチル-PEG3、およ
びパルミテート-PEG3）を2%ラット脳ホモジネート中でインキュベーションした
。時間間隔で試料を取り出し、HPLC法によって残存する物質の量を測定した。以
下の実験手順を本発明の検討に使用した。
【０１８６】 手順：潅流直後（PBS緩衝液）のラット脳をPBS緩衝液（pH7.4）中でホモジネ
ートすることによって2%ラット脳ホモジネートを調製した。3 mL量のホモジネー
ト2つを水浴中で37℃において平衡化した。一方に未修飾エンケファリンを添加
し、もう一方に修飾（結合した）体を添加し、最終濃度60ug/mLのペプチドとし
た。0、1、2、3、5、15、30および60分経過時に、200uLの分量を取り、200uLの
停止剤（1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル/イソプロパノール溶液または1%
トリフルオロ酢酸水溶液）で停止した。同じ溶液を撹拌し、7000RPMで遠心分離
した。上清を10〜100%イソプロパノール/水（0.1%トリフルオロ酢酸）の濃度勾
配を使用したC-18カラムのHPLC方法によって分析した。
【０１８７】 図2は、遊離のmet-エンケファリン-lysと比較したときのセチル-PEG2-エンケ
ファリン結合物の安定性を示す。図3は、met-エンケファリン-lysと比較したと
きのセチル-PEG3-エンケファリンの安定性を示す。図4は、met-エンケファリン-
lysと比較したときのパルミテート-PEG3-enk（加水分解可能）の安定性を示す。
【０１８８】 5.7.1 投与したラットの脳からのエンケファリン結合物の抽出および検出 5.7.1.1 手順 5mg/kgセチル-PEG2-エンケファリンを投与した動物の脳試料から結合物の存在
を同定するために以下の手順を使用した。
【０１８９】 投与から10分後、動物の脳に1.5%トリフルオロ酢酸のPBS溶液を潅流し、脳を
切除し、-70℃において凍結した。脳を1 mLの1.5%トリフルオロ酢酸のPBS溶液で
ホモジネートし、ホモジネートをアセトニトリル/イソプロパノール溶液で抽出
した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、-20℃において2時間凍結した
。有機層を単離し、4000RPMで遠心分離した。上清を留去し、得られた残渣をア
セトニトリル/イソプロパノール/水混合物に溶解した。溶解した溶液を10〜100%
イソプロパノール/水（0.1%トリフルオロ酢酸）の濃度勾配を使用したC-18カラ
ムのHPLC方法によって分析した。抽出物中のセチル-PEG2-エンケファリン結合物
の存在および濃度を同一分析条件下で標準溶液の保持時間およびピーク面積と比
較することによって測定した。
【０１９０】 5.7.1.2 結果 結果は、モノ結合物が脳組織から単離されたことを示している。図5Aはセチル
エンケファリン標準品によって形成されるピークを示し、図5Bは対応するピーク
を示す。これは、セチルエンケファリンが実際に脳抽出物中に存在することを示
している。一方、基剤（図5C）および未結合エンケファリン（図5D）は対応する
ピークを示さなかった。
【０１９１】 5.8 ラット脚-ホットプレート試験 5.8.1 動物 体重150〜175 gのSprague-Dawleyラット成獣をCharles River Breeding Labor
atories(Raleigh, NC)から入手し、全ての動物検討に使用した。ラットは12:12
明：暗サイクルの飼育部屋で吊り下げ型式網底式ケージ内で飼育し、湿度は45〜
65%、室温72±2℃に維持した。ラットにはPurina Podent Chowを与え、水道水を
随時摂取させた。
【０１９２】 5.8.2 方法 Met-エンケファリン-lysおよびmet-エンケファリン-lys誘導体をラット脚-ホ
ットプレートアッセイによって鎮痛性について評価した。ラットに0.5mg/kgのナ
ロキソンを注射し（s.c.）、次いで10分後に5.0 mg/kgの用量のセチル-エンケフ
ァリンを尾静脈に単回投与した。図6にグラフで示す結果は、μ受容体アンタゴ
ニストであるナロキソンはセチル-PEG2-エンケファリンの結合を競合的に阻害す
ることを示しており、それによってセチル-PEG2-エンケファリンの活性の少なく
とも一部はオピオイドμ受容体への結合に起因していることを示している。
【０１９３】 別の検討において、ラットにセチル-エンケファリン（5 mg/kg,i.v.）または
クロニジン（0.125 mg/kg, i.v.）を投与した。
【０１９４】 ホットプレートからラットの脚を引き込めるまでの反応時間をHot Plate Anal
gesia Meter(Harvard Apparatus., Kent, England)によって測定した。ホットプ
レートの温度は52℃に設定し、この温度で較正し、ラットは置いてから36秒後ま
でに熱刺激からどけた。反応性試験は、動物が後脚をなめるまたはプレートから
ジャンプし始めた場合に終了した。ベースライン測定値は薬剤投与の1時間前お
よび実施した試験に応じて注射後種々の時間において収集した。全てのホットプ
レート試験は薬剤投与後1時間までに終了した。
【０１９５】 5.8.3 結果 結果を以下の表および図6のグラフに示す。結果は、20 mg/kgのエンケファリ
ン単独はベースラインとしてのモルヒネと比較したとき0%の鎮痛作用を有するが
、本発明のエンケファリン結合物は強力な鎮痛作用を有し、1つの結合物、DHA-P
EG-ENKはモルヒネの130%の鎮痛作用を有した。図7のグラフは、セチル-PEG-ENK
は、α-アドレナリン作動性受容体アゴニストであるクロニジンに匹敵する応答
および持続時間を生じることを示している。
【０１９６】
【表２】
【０１９７】 5.9 脳分泌物中のアゴニスト-刺激[35S]GTPγS結合 5.9.1 材料 雄Sprague-Dawleyラット（200g）をZivic-Miller(Zelienople, PA)から購入し
た。[35S]GTPγS(1250 Ci/mmol)はNew England Nuclear Corp.(Boston, MA)から
購入した。[D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-ol]-エンケファリン（DAMGO）、アデノシ
ンデアミナーゼおよびGDPはSigma Chemical Co.(St. Lois, MO)から購入した。R
eflectionsR オートラジオグラフィーフィルムはNew England Nuclear Corp.(Bo
ston, MA)から購入した。全ての他の試薬等級の化学物質はSigma Chemical Co.
またはFisherから入手した。
【０１９８】 5.9.2 脳分泌物中のアゴニスト-刺激[35S]GTPγS結合 アゴニスト-刺激[35S]GTPγS結合オートラジオグラフィーは、Simら、Proc. N
atl. Acad. Sci. USA 1992 Pg. 7242-7246によって記載されているように実施し
た。動物は断頭によって屠殺し、脳を切除し、イソペンタン中で-30℃において
凍結した。冠状および水平脳切片を-20℃に維持した低温槽上で切断した。切片
をアッセイ緩衝液（50 mM Tris-HCl、3 mM MgCl2、0.2 mM EGTA、100 mM NaCl、
pH 7.4）中で25℃において10分間インキュベーションした。次いで、切片を、2
mM GDP、プロテアーゼ阻害剤カクテル（ベスタチン、ロイペプチン、ペプスタチ
ンAおよびアポロチニンの各々0.2 mg/mlを含有する10 μl/mlの溶液）およびア
デノシンデアミナーゼ（9.5 mU/ml）を含有するアッセイ緩衝液中で25℃におい
て15分インキュベーションした。次いで、切片をGDP、0.04 nM[35S]GTPγSおよ
び適当なアゴニストと共に25℃において2時間アッセイ緩衝液中でインキュベー
ションした。アゴニストは以下のようであった。10μM DAMGO、10 μMセチル-エ
ンケファリンおよび10 μMセチル-TEG-エンケファリン。アゴニストの不在下に
おいて基底の結合を評価した。スライドを冷却したTris緩衝液（50 mM Tris-HCl
, pH 7.4）で各々2分間2回洗浄し、脱イオン水で1回洗浄した。スライドを終夜
乾燥し、72時間フィルムに露光した。フィルムはSony XC-77ビデオカメラでデジ
タル化し、MacintoshコンピュータのNIH IMAGEプログラムを使用して分析した。
【０１９９】 5.9.3 結果 結果は、セチル-TEG-エンケファリンは[35S]GTPγS結合を刺激することを示し
ている。結合の解剖学的分布はμオピオイド受容体のものと一致している。これ
らの結果は、セチル-TEG-エンケファリンは受容体に結合するだけではなく、受
容体を活性化し、受容体をＧタンパク質に結合させることを示している。この活
性化はさらに、セチル-TEG-エンケファリンが鎮痛作用を直接刺激する確定的な
証拠となる。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ〜１Ｃ】 式8〜10。親油性部分が糖である本発明の両親媒性オリゴマー。1bおよび1cで
は、PEGはスペーサー基として使用される。1A〜1Cでは、プロリン残基がエンケ
ファリンペプチドのＮ末端に付加されている。
【図２】 ラット脳ホモジネートにおけるセチル-PEG2-エンケファリン-lys結合物（加水
分解不可能）と未結合エンケファリンの安定性の比較である。
【図３】 ラット脳ホモジネートにおけるセチル-PEG3-エンケファリン結合物（加水分解
不可能）と未結合エンケファリンの安定性の比較である。
【図４】 ラット脳ホモジネートにおけるパルミテート-PEG3-Enk結合物（加水分解可能
）と未結合エンケファリンの安定性の比較である。
【図５Ａ〜５Ｄ】 ホモジネートしたラット脳の結合物からの抽出を示すHPLCデータである。
【図６】 セチル-PEG2-エンケファリン結合物とオピオイドμ受容体アゴニストであるナ
ロキソンとの競合的結合を示すグラフである。
【図７】 セチル-PEG2-エンケファリンの鎮痛作用とクロニジン（モルヒネ置換体）のグ
ラフによる比較である。
【図８】 本発明による種々の結合物の受容体結合アッセイの結果を示す表である。
【図９】 本発明によるオリゴマーの例示的な合成略図である。
【図１０】 本発明によるエンケファリンペプチドに対するオリゴマーの結合を示す例示的
な合成略図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｐ 5/14 38/26 5/18 38/27 29/00 38/36 43/00 １１１ 38/46 １２３ 38/48 Ｃ０７Ｋ 14/70 39/395 17/00 45/00 Ａ６１Ｋ 37/02 Ａ６１Ｐ 5/02 37/28 5/10 37/32 5/14 37/34 5/18 37/36 29/00 37/43 43/00 １１１ 37/46 １２３ 37/547 Ｃ０７Ｋ 14/70 37/66 17/00 37/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 プライス，クリストファー・エイチ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27516， チャペル・ヒル，コモンズ・ウェイ 200 (72)発明者 アンダーソン，ウェズリー・アール，ジュ ニア アメリカ合衆国ノースカロライナ州27613， ローリー，チッペナム・コート 7512 (72)発明者 アウサリ，アスラム・エム アメリカ合衆国ノースカロライナ州27713， ダーラム，アルストン・アヴェニュー 5011，＃イー205 Ｆターム(参考） 4C076 AA95 CC01 CC04 CC11 CC14 CC16 CC29 CC30 CC42 DD68 DD70 EE23 EE59 FF34 FF63 FF65 4C084 AA01 AA02 AA07 AA17 BA01 BA08 BA42 CA18 CA59 DB03 DB05 DB06 DB07 DB11 DB14 DB20 DB21 DB22 DB24 DB28 DB29 DB31 DB32 DB35 DB42 DB43 DB44 DB45 DC21 DC24 NA13 NA14 ZA082 ZC042 ZC062 ZC172 4C085 AA13 CC31 DD59 EE01 4H045 AA10 AA20 AA30 BA53 BA55 BA57 DA33 DA50 EA28 EA29 FA41 HA03

Claims (72)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 親水性部分に結合した親油性部分を含むオリゴマーに結合し
    た治療用化合物を含む両親媒性薬剤−オリゴマー結合物。
  2. 【請求項２】 前記結合物が、オリゴマーから治療用化合物を切断すること
    なく活性を示すことをさらに特徴とする請求項1に記載の両親媒性薬剤−オリゴ
    マー結合物。
  3. 【請求項３】 前記治療用化合物がオリゴマーから治療用化合物を切断しな
    いと活性を示さないことをさらに特徴とする請求項1に記載の両親媒性薬剤−オ
    リゴマー結合物。
  4. 【請求項４】 治療用化合物が、ペプチドまたはタンパク質である請求項1
    に記載の両親媒性薬剤−オリゴマー結合物。
  5. 【請求項５】 治療用化合物が、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン、
    アデノシンデアミナーゼリボヌクレアーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、アンギ
    オテンシン、抗体、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナーゼ
    、セルレイン、カルシトニン、ケモトリプシン、コレシストキニン、凝固因子、
    ダイノルフィン、エンドルフィン、エンドルフィン、エンケファリン、エンケフ
    ァリン、エリスロポイエチン、ガストリン放出ペプチド、グルカゴン、ヘモグロ
    ビン、視床下部放出因子、インターフェロン、カタカルシン、モチリン、神経ペ
    プチドＹ、ニューロテンシン、非天然型オピオイド、オキシトシン、パパイン、
    副甲状腺ホルモン、ペプチドプロラクチン、可溶性ＣＤ−４、ソマトメジン、ソ
    マトスタチン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、スーパーオキサイドジスムタ
    ーゼ、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、トリプシン、バ
    ソプレッシン並びにそれらの類似物および活性な断片からなる群から選択される
    ペプチドまたはタンパク質である請求項1に記載の両親媒性薬剤−オリゴマー結
    合物。
  6. 【請求項６】 治療用化合物が、オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニ
    ストまたは部分アゴニスト/部分アンタゴニストである請求項1に記載の両親媒性
    薬剤-オリゴマー結合物。
  7. 【請求項７】 治療用化合物が、[met5]エンケファリンである請求項1に記
    載の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  8. 【請求項８】 親油性部分が、加水分解可能な結合によって親水性部分に結
    合される請求項1に記載の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  9. 【請求項９】 親油性部分が、加水分解不可能な結合によって親水性部分に
    結合される請求項1に記載の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  10. 【請求項１０】 親油性部分が、アミド結合、カルバメート結合、カルボネ
    ート結合およびエステル結合からなる群から選択される結合によって親水性部分
    に結合される請求項1に記載の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  11. 【請求項１１】 オリゴマー部分が、アミド結合、カルバメート結合、カル
    ボネート結合およびエステル結合からなる群から選択される結合によって薬剤部
    分に結合される請求項1に記載の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  12. 【請求項１２】 親油性部分が、脂肪酸、C1-26アルキル、コレステロール
    およびアダマンタンからなる群から選択される請求項1に記載の両親媒性薬剤-オ
    リゴマー結合物。
  13. 【請求項１３】 親水性部分が、糖およびPEG1-7からなる群から選択される
    請求項1に記載の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  14. 【請求項１４】 親水性部分が糖を含み、前記糖がアミノ糖からなる群から
    選択される請求項1に記載の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  15. 【請求項１５】 オリゴマーが、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOH （式1） （式中、n=3〜25で、m=1〜6である）、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOCH2CO2H （式2） （式中、n=3〜25で、m=1〜7である）、 CH3(CH2)nCX(OC2H4)mOH （式3） （式中、n=3〜25で、m=1〜7で、X=OまたはNである）、 R-(OC2H4)mCH2CO2H （式4） （式中、m=0〜5で、R=コレステロールまたはアダマンタンである）、 R-OCO(C2H4O)mCH2CO2H （式5） （式中、m=0〜5である）、 CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH （式6） （式中、m=0〜7である）、および CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CX(OC2H4)mOH （式7） （式中、m=1〜7で、X=NまたはOである） からなる群から選択される請求項1に記載の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  16. 【請求項１６】 親水性部分が糖であり、前記糖が非アミノ糖からなる群か
    ら選択される請求項1に記載の両親媒性薬剤−オリゴマー結合物。
  17. 【請求項１７】 親水性部分が、単糖を含む請求項1に記載の両親媒性薬剤
    −オリゴマー結合物。
  18. 【請求項１８】 オリゴマーが、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CO(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CONHCH2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)3(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2CH=CH)6(CH2)2CO(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)8(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CONHCH2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)8(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO(OC2H4)mOCH2CH2OH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CONHCH2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CO(OC2H4)mOH （式中、m=1〜7である）、 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7CONHCH2CH2(OC2H4)mOH （式中、m=1〜6である）、 CH3(CH2CH=CH3(CH2)7CO(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である）、および CH3(CH2CH=CH3(CH2)7CH2(OC2H4)mOCH2COOH （式中、m=1〜6である） からなる群から選択される請求項1に記載の両親媒性薬剤−オリゴマー結合物。
  19. 【請求項１９】 治療用化合物が、プロリンまたはアラニンからなる群から
    選択される追加のＮ末端残基を有するペプチドである請求項1に記載の両親媒性
    薬剤−オリゴマー結合物。
  20. 【請求項２０】 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 および 【化６】 からなる群から選択される両親媒性オリゴマー-エンケファリン結合物。
  21. 【請求項２１】 オリゴマーが親油性部分および親水性部分を含み、前記親
    油性部分が加水分解可能な結合によって親水性部分に結合され、 【化７】 【化８】 および 【化９】 からなる群から選択される両親媒性オリゴマー-エンケファリン結合物。
  22. 【請求項２２】 オリゴマーが親油性部分および親水性部分を含み、親油性
    部分は加水分解不可能な結合によって親水性部分に結合され、 【化１０】 【化１１】 および 【化１２】 からなる群から選択される両親媒性オリゴマー-エンケファリン結合物。
  23. 【請求項２３】 親水性部分に結合した親油性部分を含むオリゴマーに結合
    した治療用化合物を含む両親媒性薬剤-オリゴマー結合物を受容体に接触させる
    ことを含む受容体を活性化するための方法。
  24. 【請求項２４】 前記結合物が、オリゴマーから治療用化合物を切断するこ
    となく活性を示すことをさらに特徴とする請求項23に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 受容体がＧタンパク質結合受容体である請求項23に記載の
    方法。
  26. 【請求項２６】 受容体がオピオイド受容体である請求項23に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 受容体が、δ、μおよびκ受容体からなる群から選択され
    るオピオイド受容体である請求項23に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 親水性部分が糖およびPEG1-7からなる群から選択される請
    求項23に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 親水性部分が脂肪酸、アルキル1〜26、コレステロールお
    よびアダマンタンからなる群から選択される請求項23に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 治療用化合物が、プロリンおよびアラニンからなる群から
    選択される追加のＮ末端残基を有するペプチドである請求項23に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 治療用化合物がペプチドまたはタンパク質である請求項23
    に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 治療用化合物が、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン
    、アデノシンデアミナーゼリボヌクレアーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、アン
    ギオテンシン、抗体、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナー
    ゼ、セルレイン、カルシトニン、ケモトリプシン、コレシストキニン、凝固因子
    、ダイノルフィン、エンドルフィン、エンドルフィン、エンケファリン、エンケ
    ファリン、エリスロポイエチン、ガストリン放出ペプチド、グルカゴン、ヘモグ
    ロビン、視床下部放出因子、インターフェロン、カタカルシン、モチリン、神経
    ペプチドＹ、ニューロテンシン、非天然型オピオイド、オキシトシン、パパイン
    、副甲状腺ホルモン、ペプチドプロラクチン、可溶性ＣＤ−４、ソマトメジン、
    ソマトスタチン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、スーパーオキサイドジスム
    ターゼ、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、トリプシン、
    バソプレッシン並びにこのようなペプチドの類似物および活性な断片からなる群
    から選択されるペプチドまたはタンパク質である請求項23に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 両親媒性オリゴマーが、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOH （式1） （式中、n=3〜25で、m=1〜6である）、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOCH2CO2H （式2） （式中、n=3〜25で、m=1〜7である）、 CH3(CH2)nCX(OC2H4)mOH （式3） （式中、n=3〜25で、m=1〜7で、X=OまたはNである）、 R-(OC2H4)mCH2CO2H （式4） （式中、m=0〜5で、R=コレステロールまたはアダマンタンである）、 R-OCO(C2H4O)mCH2CO2H （式5） （式中、m=0〜5である）、 CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH （式6） （式中、m=0〜7である）、および CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CX(OC2H4)mOH （式7） （式中、m=1〜7で、X=NまたはOである） からなる群から選択される請求項23に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 親水性部分が、加水分解可能な結合によって疎水性部分に
    結合される請求項23に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 親水性部分が、加水分解不可能な結合によって疎水性部分
    に結合される請求項23に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 親水性部分に結合した親油性部分を含むオリゴマーに結合
    した治療用化合物を含む両親媒性薬剤-オリゴマー結合物を被験者に投与するス
    テップを含む血液脳関門を通過して治療用化合物を送達するための方法。
  37. 【請求項３７】 治療用化合物が、ペプチドまたはタンパク質である請求項
    36に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 治療用化合物が、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン
    、アデノシンデアミナーゼリボヌクレアーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、アン
    ギオテンシン、抗体、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナー
    ゼ、セルレイン、カルシトニン、ケモトリプシン、コレシストキニン、凝固因子
    、ダイノルフィン、エンドルフィン、エンドルフィン、エンケファリン、エンケ
    ファリン、エリスロポイエチン、ガストリン放出ペプチド、グルカゴン、ヘモグ
    ロビン、視床下部放出因子、インターフェロン、カタカルシン、モチリン、神経
    ペプチドＹ、ニューロテンシン、非天然型オピオイド、オキシトシン、パパイン
    、副甲状腺ホルモン、ペプチドプロラクチン、可溶性ＣＤ−４、ソマトメジン、
    ソマトスタチン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、スーパーオキサイドジスム
    ターゼ、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、トリプシン、
    バソプレッシン並びにこのようなペプチドの類似物および活性な断片からなる群
    から選択されるペプチドまたはタンパク質である請求項36に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 治療用化合物が、エンケファリンである請求項36に記載の
    方法。
  40. 【請求項４０】 親油性部分が、加水分解可能な結合によって疎水性部分に
    結合される請求項36に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 親油性部分が、加水分解不可能な結合によって親水性部分
    に結合される請求項36に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 親油性部分が、アミド結合、カルバメート結合、カルボネ
    ート結合およびエステル結合からなる群から選択される結合によって親水性部分
    に結合される請求項36に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 オリゴマー部分が、アミド結合、カルボネート結合、カル
    バメート結合およびエステル結合からなる群から選択される結合によって薬剤部
    分に結合される請求項36に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 親油性部分が、脂肪酸、C1-26アルキルおよびコレステロ
    ールからなる群から選択される請求項36に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 親水性部分が、糖およびPEG1-7からなる群から選択される
    請求項36に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 親水性部分に結合した親油性部分を含むオリゴマーに結合
    したエンケファリンを含む治療的に有効な量の両親媒性薬剤-オリゴマー結合物
    を被験者に投与するステップを含む、鎮痛の誘導を必要としている患者に鎮痛を
    誘導するための方法。
  47. 【請求項４７】 治療用化合物が、エンケファリンである請求項46に記載の
    方法。
  48. 【請求項４８】 親油性部分が、脂肪酸、C1-26アルキルおよびコレステロ
    ールからなる群から選択される請求項46に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 1つ以上の親水性部分が、糖およびPEGからなる群から選択
    される請求項
  50. 【請求項５０】 親水性部分が糖を含み、前記糖がアミノ糖および非アミノ
    糖からなる群から選択される請求項46に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 オリゴマーが、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOH （式1） （式中、n=3〜25で、m=1〜6である）、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOCH2CO2H （式2） （式中、n=3〜25で、m=1〜7である）、 CH3(CH2)nCX(OC2H4)mOH （式3） （式中、n=3〜25で、m=1〜7で、X=OまたはNである）、 R-(OC2H4)mCH2CO2H （式4） （式中、m=0〜5で、R=コレステロールまたはアダマンタンである）、 R-OCO(C2H4O)mCH2CO2H （式5） （式中、m=0〜4であり、Rはコレステロールまたはアダマンタンである）、 CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH （式6） （式中、m=0〜7である）、および CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CX(OC2H4)mOH （式7） （式中、m=1〜7で、X=NまたはOである） からなる群から選択される請求項46に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 両親媒性オリゴマー-エンケファリン結合物が、 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 および 【化１８】 からなる群から選択される請求項46に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 親水性部分に結合した親油性部分を含む両親媒性オリゴマ
    ーにペプチドを結合するステップを含む、受容体に対するペプチドまたはタンパ
    ク質の結合親和性を変更するための方法。
  54. 【請求項５４】 結合親和性が増加される請求項53に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 結合親和性が低下される請求項53に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 ペプチドまたはタンパク質がエンケファリンである請求項
    53に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 ペプチドまたはタンパク質が、エンケファリン、副腎皮質
    刺激ホルモン、アデノシンデアミナーゼリボヌクレアーゼ、アルカリ性ホスファ
    ターゼ、アンギオテンシン、抗体、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、ア
    スパラギナーゼ、セルレイン、カルシトニン、ケモトリプシン、コレシストキニ
    ン、凝固因子、ダイノルフィン、エンドルフィン、エンドルフィン、エンケファ
    リン、エンケファリン、エリスロポイエチン、ガストリン放出ペプチド、グルカ
    ゴン、ヘモグロビン、視床下部放出因子、インターフェロン、カタカルシン、モ
    チリン、神経ペプチドＹ、ニューロテンシン、非天然型オピオイド、オキシトシ
    ン、パパイン、副甲状腺ホルモン、ペプチドプロラクチン、可溶性ＣＤ−４、ソ
    マトメジン、ソマトスタチン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、スーパーオキ
    サイドジスムターゼ、甲状腺刺激ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子、
    トリプシン、バソプレッシン並びにそれらの類似物および活性な断片からなる群
    から選択される請求項56に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 ペプチドがエンケファリンである請求項56に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 親油性部分が、脂肪酸、C1-26アルキルおよびコレステロ
    ールからなる群から選択される請求項53に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 親水性部分が糖またはPEG1-7からなる群から選択される請
    求項53に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 オリゴマーが、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOH （式1） （式中、n=3〜25で、m=1〜6である）、 CH3(CH2)n(OC2H4)mOCH2CO2H （式2） （式中、n=3〜25で、m=1〜7である）、 CH3(CH2)nCX(OC2H4)mOH （式3） （式中、n=3〜25で、m=1〜7で、X=OまたはNである）、 R-(OC2H4)mCH2CO2H （式4） （式中、m=0〜5で、R=コレステロールまたはアダマンタンである）、 R-OCO(C2H4O)mCH2CO2H （式5） （式中、m=0〜5である）、 CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CH2(OC2H4)mOH （式6） （式中、m=0〜7である）、および CH3(CH2−CH=CH)6(CH2)2CX(OC2H4)mOH （式7） （式中、m=1〜7で、X=NまたはOである） からなる群から選択される請求項53に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 治療用化合物が、 Ac-Phe-Arg-Trp-Trp-Tyr-Lys-NH2、 Ac-Arg-Trp-Ile-Gly-Trp-Lys-NH2、 Trp-Trp-Pro-Lys-His-Xaa-NH2、 （式中、Xaaは天然型アミノ酸である）、 Trp-Trp-Pro-Xaa-NH2、 （式中、XaaはLysまたはArgである）、 Tyr-Pro-Phe-Gly-Phe-Xaa--NH2、 （式中、Xaaは天然型アミノ酸である）、 (D)Ile-(D)Met-(D)Ser-(D)Trp-(D)Trp-Glyn- Xaa-NH2、 （式中、nは0または1であり、XaaはGlyまたはＤ型の天然型アミノ酸である
    ）、 (D)Ile-(D)Met-(D)Thr-(D)Trp-Gly-Xaa-NH2、 （式中、XaaはGlyまたはＤ型の天然型アミノ酸である）、 Tyr-A1-B2-C3-NH2、 （式中、A1は(D)Nveまたは(D)Nleであり、 B2はGly、PheまたはTrpであり、 C3はTrpまたはNapである）、 Pm and red[MexHy-Tyr-(NMe)z-Tyr-Xaaz-NH2]、 （式中、xは0、1または2であり、 yは0、1または2であり、 zは0または1であり、 XaaはPhe、(D)PheまたはNHBzlであるが、ただし、xおよびyは共に2
    より大きくない）、および Trp-Trp-Pro-D4-Hisz-Xaaz-NH2、 （式中、zは0または1であり、 D4はLysまたはArgであり、 Xaaは天然型アミノ酸である） からなる群から選択されるペプチドである請求項1に記載の両親媒性薬剤-オリゴ
    マー結合物。
  63. 【請求項６３】 治療用化合物が、 Ac-Phe-Arg-Trp-Trp-Tyr-Lys-NH2、 Ac-Arg-Trp-Ile-Gly-Trp-Lys-NH2、 Trp-Trp-Pro-Lys-His-Xaa-NH2、 （式中、Xaaは天然型アミノ酸である）、 Trp-Trp-Pro-Xaa-NH2、 （式中、XaaはLysまたはArgである）、 Tyr-Pro-Phe-Gly-Phe-Xaa-NH2、 （式中、Xaaは天然型アミノ酸である）、 (D)Ile-(D)Met-(D)Ser-(D)Trp-(D)Trp-Glyn- Xaa--NH2、 （式中、nは0または1であり、XaaはGlyまたはＤ型の天然型アミノ酸である
    ）、 (D)Ile-(D)Met-(D)Thr-(D)Trp-Gly-Xaa-NH2、 （式中、XaaはGlyまたはＤ型の天然型アミノ酸である）、 Tyr-A1-B2-C3-NH2、 （式中、A1は(D)Nveまたは(D)Nleであり、 B2はGly、PheまたはTrpであり、 C3はTrpまたはNapである）、 Pm and red[MexHy-Tyr-(NMe)z-Tyr-Xaaz-NH2]、 （式中、xは0、1または2であり、 yは0、1または2であり、 zは0または1であり、 XaaはPhe、(D)PheまたはNHBzlであるが、ただし、xおよびyは共に2
    より大きくない）、および Trp-Trp-Pro-D4-Hisz-Xaaz-NH2、 （式中、zは0または1であり、 D4はLysまたはArgであり、 Xaaは天然型アミノ酸である） からなる群から選択されるペプチドである請求項18に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 治療用化合物が、オピオイドである請求項1に記載の両親
    媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  65. 【請求項６５】 治療用化合物が、エンケファリンである請求項1に記載の
    両親媒性薬剤-オリゴマー結合物。
  66. 【請求項６６】 治療用化合物が、オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴ
    ニストまたは部分アゴニスト/部分アンタゴニストである請求項23に記載の方法
    。
  67. 【請求項６７】 治療用化合物が、エンケファリンである請求項23に記載の
    方法。
  68. 【請求項６８】 治療用化合物が、オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴ
    ニストまたは部分アゴニスト/部分アンタゴニストである請求項36に記載の方法
    。
  69. 【請求項６９】 治療用化合物が、エンケファリンである請求項36に記載の
    方法。
  70. 【請求項７０】 治療用化合物が、オピオイドである請求項46に記載の方法
    。
  71. 【請求項７１】 治療用化合物が、エンケファリンである請求項46に記載の
    方法。
  72. 【請求項７２】 受容体が、オピオイド受容体である請求項53に記載の方法
    。
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