ES2234837T3 - Polimeros biocidas basados en sales de guandina. - Google Patents

Abstract

Derivados de guanidina poliméricos biocidas basados en diaminas que contienen cadenas de oxialquileno entre dos grupos amino, caracterizados porque los derivados de guanidina representan un producto de la policondensación de una sal de adición de ácido de guanidina con diaminas que contienen cadenas de polioxialquileno entre dos grupos amino.

Description

Polímeros biocidas basados en sales de guanidina.

La invención se refiere a polímeros biocidas basados en sales de guanidina que encuentran aplicación como desinfectantes en la medicina, medicina veterinaria, en la depuración de aguas residuales, en el hogar así como en todos los campos de la economía en los que se necesiten preparados biocidas. Además la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de tales sales.

El propósito de la presente invención es obtener un desinfectante de alto peso molecular, homogéneo y puro basado en una sal de guanidina que presente una baja toxicidad, aunque una alta actividad biocida, un mayor peso molecular relativo, una alta hidrofilia así como las características de sustancias activas de superficie.

Esto se consigue porque los derivados de guanidina representan un producto de la policondensación de una sal de adición de ácido de guanidina con diaminas que contienen cadenas de polioxialquileno entre dos grupos amino.

La obtención de este producto tiene lugar según la invención porque las diaminas líquidas de la policondensación con sales de guanidina se someten a un medio de diaminas líquidas con entremezclado continuo desde el principio hasta el final de la reacción a alta temperatura y con una duración de la policondensación de 9 a 16 horas, según el tipo de diamina usado.

En el caso de la invención propuesta se garantiza en el campo de la síntesis la realización de la reacción en fase líquida con entremezclado continuo desde el principio hasta el final. Mediante esto se posibilita la homogeneización necesaria del sistema, el mantenimiento de la relación molar de los reactivos requerida en el transcurso de la reacción, es decir, una alta calidad de producto, así como la simplificación del equipamiento técnico del proceso y una simplificación de los requisitos de seguridad que se disponen en el proceso.

Especialmente se hacen reaccionar, por ejemplo, trietilenglicoldiamina con un peso molecular relativo de 148, así como polioxialquilendiaminas de distinta composición con las sales de adición del ácido de guanidina. Con ello se puede obtener una amplia serie de polímeros biocidas de naturaleza policatiónica que presentan una alta actividad y una baja toxicidad. Estos polímeros se pueden usar en la práctica como desinfectantes en diversos campos.

Ejemplos de sales de adición de ácido de guanidina adecuadas para la realización de la reacción de policondensación con la trietilenglicoldiamina y las polioxialquilendiminas son sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, hidrocloruro, dihidrogenofosfato, carbonato, sorbato, nitrato, hidroacetato, gluconato, citrato y silicato.

Las aminas propuestas son líquidos con un alto grado de hidrofilia, una baja volatilidad y una presión de vapor relativamente baja, lo que garantiza que en el transcurso de la reacción no existan vapores de diamina ni en el aparato de reacción ni en el medio ambiente y que en el transcurso de la reacción no se conduzca a un cambio de la relación molar de los reactivos. El uso de las diaminas indicadas posibilita el entremezclado en el medio de reacción líquido desde el principio hasta el final de la reacción, es decir, un control efectivo del proceso.

La reacción se realiza preferentemente con una relación molar de partida de los reactivos sal de guanidina y diamina (DA) de 1:1 a temperaturas de 140ºC - 190ºC según el tipo de diamina usado con entremezclado continuo. Para la reacción se usa una sal de guanidina pura (99% de pureza) habitual en el mercado. Como resultado se obtuvieron nuevos polímeros biocidas basados en sal de guanidina - sales de polioxialquilenguanidina solubles - que presentan una alta bactericidad, así como un mejor grado de hidrofilia y marcadas características de sustancias activas de superficie poliméricas. El valor de la concentración mínima inhibitoria en % para E. Coli es 0,00008, es decir, es esencialmente mejor que en el caso de polihexametilenguanidina (PHMG), el peso molecular relativo \overline{M_{w}} = 13.500 es mayor que en el caso de PHMG, la toxicidad es más baja, siendo LD_{50} = 3.400 mg/kg para ratas, al contrario que PHMG con LD_{50} = 2500 mg/kg.

Los resultados obtenidos se pueden demostrar en los siguientes ejemplos, estando asignados los ejemplos 1 a 4 a la tabla adjunta:

Ejemplo 1

En un matraz de tres cuellos equipado con un mezclador y un refrigerante de aire y con una capacidad de admisión de 250 ml se vierten a una temperatura ambiente de 20ºC 25,28 g (0,17 moles) de diamina-trietilenglicoldiamina (TEDA) (H_{2}N-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH_{2}). A continuación se introducen en el matraz 16,34 g (0,17 moles) de hidrocloruro de guanidina (GHCl) en forma de polvo. El matraz se calienta durante 5 horas a una temperatura de 150ºC con entremezclado continuo. La viscosidad del medio de reacción aumenta según el desarrollo de la reacción, que va acompañada de desprendimiento de amoniaco en forma de gas. En este estadio del proceso se tomó una muestra del aparato de reacción. Este producto amarillento en forma de resina es hidrófilo y se disuelve rápidamente de forma completa en agua. Se disolvió en agua el peso neto de un modelo seco de este producto (modelo 1a) y se midió su viscosidad característica en un viscosímetro Ubbelohde. Ésta es [\eta] = 0,04 dl/g, lo que da prueba de que ya en este estadio de la reacción se forma un producto polimérico con un peso medio de peso molecular relativo \overline{M_{w}} = 2.500. Este producto ya presenta características biocidas (ver tabla).

Después se continúa el calentamiento con el entremezclado de la mezcla de reacción líquida a una temperatura de 170ºC en 9 horas. Con ello continúan también el desarrollo de gas y el aumento de la viscosidad del medio de reacción. Después de las 9 horas citadas de tiempo de reacción a una temperatura de 170ºC, se tomó aún otra muestra número 1b) del sistema de reacción. La intensidad de color de la muestra polimérica aumentó a marrón claro. De la medida de la viscosidad característica de este modelo 1b) se obtuvo el valor [\eta] = 0,07 dl/g, que se corresponde con un peso medio del peso molecular relativo \overline{M_{w}} = 5.800 y que significa que el peso molecular relativo aumenta en el transcurso de la reacción. Igualmente aumenta la bactericidad, ver tabla. Ya que tras una exposición de 9 horas a una temperatura de 170ºC, todavía se pudo observar desarrollo de gas, es decir, que la reacción todavía no había finalizado, se continuó el calentamiento del sistema de reacción a esta temperatura de 170ºC aún 4 horas más. Después terminaron el desarrollo de gas y la reacción.

A continuación, se tomó otro modelo polimérico 1c) y se midieron sus valores de viscosidad característicos, [\eta] = 0,085 dl/g, lo que se corresponde con un peso molecular relativo de \overline{M_{w}} = 9.100. El producto de reacción se disuelve rápidamente de forma completa en agua y presenta una hidrofilia considerable.

La determinación de los componentes de los elementos aislados del producto polimérico ha mostrado los siguientes resultados:

Se determinó en %

C-40,4; 40,25; N-19,7; 19,85; H-7,4; 7,456

vertidos con polioxipropilendiamina líquida con la siguiente estructura:

Para C_{7}N_{3}O_{2}ClH_{16} se calculó en %

C-40,1; N-20,4; H-7,63

Con ello se obtuvo un nuevo producto polimérico que se corresponde en su composición con el hidrocloruro de politrietilenglicolguanidina. El producto final del experimento descrito se obtuvo con un rendimiento cuantitativo de 98,7%. Es poco tóxico, la dosis oral en ratas LD_{50} = 3.100 mg/kg, es decir, presenta una toxicidad esencialmente menor que PHMG (ver tabla) así como una alta actividad bactericida.

Ejemplo 2

Se recogen en el matraz de reacción los mismos reactivos de partida en la misma cantidad y en la misma relación molar que en el ejemplo 1. La reacción tuvo lugar con entremezclado continuo desde el principio hasta el final a una temperatura de 150ºC en el transcurso de 25 horas hasta que no se desprende más amoniaco. El producto de reacción obtenido es soluble en agua, de color marrón claro con un rendimiento de 99,1%. El producto de reacción se corresponde en la composición de sus elementos con el hidrocloruro de polietilenglicolguanidina.

Composición de los elementos:

Se determinó en %	C-40,7; N-19,65; H-7,6
Calculado en %	C-40,30; N-20,04; H-7,63

La viscosidad característica de este modelo (modelo 2) se midió con [\eta] = 0,11 (\overline{M_{w}} \sim 11.800). Este modelo presenta una mayor actividad bactericida así como una menor toxicidad que PHMG (ver tabla).

Ejemplo 3

En un matraz de tres cuellos equipado con un mezclador y un refrigerante de aire y con una capacidad de admisión de 250 ml se vierten a una temperatura ambiente de 20ºC 48 g (0,208 moles) de

x=2,6H_{2}N---

\delm{CH}{\delm{\para}{CH _{3} }}

---CH_{2}[O---CH_{2}---

\delm{CH}{\delm{\para}{CH _{3} }}

]_{x}NH_{2}

con un peso molecular de 230 y una cantidad equimolecular de 19 g (0,208 moles) de hidrocloruro de guanidina (GHCl) en forma de polvo. La mezcla se calienta con entremezclado continuo primero durante 2 horas a una temperatura de 150ºC y a continuación durante 9 horas a una temperatura de 170ºC. En este estadio se tomó de la mezcla de reacción el modelo 3a), un producto hidrófilo, pegajoso de color marrón claro y se midió su viscosidad característica: [\eta] = 0,045 dl/g, lo que se corresponde con un peso molecular \overline{M_{w}} \sim 3.000. Después se continuó el calentamiento a esta temperatura de 170ºC durante otras 9 horas hasta que no se desprendió más amoniaco, es decir, hasta el final de la reacción. El rendimiento del producto final es de 98,9%.

Según los datos del análisis de los elementos aislados, el producto final se corresponde con la fórmula pedida de hidrocloruro de polioxipropilenguanidina.

Se determinó en %	C-50,85; N-13,35; H-9,6
Calculado en %	C-50,4; N-13,57; H-9,69

Se determinó la viscosidad característica del producto final de la reacción, modelo 3b), [\eta] = 0,12, lo que se corresponde con un peso molecular \overline{M_{w}} \sim 12.500, es decir, más alto que en el caso de PHMG.

La determinación de la bactericidad (E. coli: Cepa número 2590) para el modelo 3b) tiene en comparación con PHMG su mayor actividad biocida así como muestra una menor toxicidad (ver tabla).

Ejemplo 4

En un matraz de tres cuellos equipado con un mezclador y un refrigerante de aire y con una capacidad de admisión de 250 ml se vierten a una temperatura ambiente de 20ºC 124,8 g (0,208 moles) de una diamina-polioxietilendiamina /
polioxipropileno líquida con un peso molecular de 600 y la siguiente fórmula estructural:

H_{2}NCH

\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}

H_{2}-(O

\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}

HCH_{2})_{a}-(OCH_{2}CH_{2})_{b}-(OCH_{2}

\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}

H)_{c}-NH_{2}

a+c = 2,5, b = 8,5

así como 19 g (0,208 moles) de hidrocloruro de guanidina (GHCl).

Después se calentó la mezcla de reacción con entremezclado continuo durante 25 horas a una temperatura de 150ºC. En el transcurso de la reacción se produjo un desprendimiento de amoniaco y un aumento de la viscosidad del sistema de reacción. Después de 25 horas de calentamiento ya no se desprendió más amoniaco, es decir, la reacción llegó al final. Se desprendió un producto de reacción con un rendimiento de 91%. Éste es un polímero de color marrón claro que se disuelve rápidamente de manera completa en agua. Para el polímero obtenido, modelo 4, se midió la viscosidad característica: [\eta] = 0,13, lo que se corresponde con un peso molecular \overline{M_{w}} \sim 13.500, es decir, se obtuvo por primera vez un polímero basado en hidrocloruro de guanidina con un peso molecular tan alto mediante policondensación.

Según los datos del análisis de los elementos aislados, el producto polimérico hidrocloruro de poloxietilenguanidina obtenido se corresponde con el grupo estructural polioxietileno indicado anteriormente.

Se determinó en %	C-53,1; H-7,85; N-6,95
Se calculó en %	C-52,3; H-7,87; N-7,04

El polímero obtenido presenta una baja toxicidad así como una alta bactericidad (ver tabla). El modelo polimérico obtenido dispone igualmente de la marcada característica de un polímero activo de superficie.

Se ha mostrado que el valor de tensión superficial determinado para este modelo de 32 din/cm se aproxima a la tensión superficial de la sustancia activa de superficie conocida dodecilsulfato sódico. (Es de destacar que en el caso del modelo de PHMG no se pudieron comprobar características activas de superficie marcadas). Esta característica de una sustancia activa de superficie debería posibilitar una aparición activa de características biocidas de productos poliméricos sintetizados en la frontera de separación de fases, es decir, en el caso del tratamiento (desinfección) de superficies, así como en su uso como componente de detergentes.

Ejemplo 5 Obtención de dihidrogenofosfato de politrietilenglicolguanidina

En un matraz de tres cuellos con una capacidad de admisión de 250 ml, provisto con un mezclador mecánico y un refrigerante de aire se recogen a temperatura ambiente 47,5 g (0,32 moles) de trietilenglicoldiamina líquida (peso molecular relativo 148). A continuación se introducen en el matraz 50,24 g (0,32 moles) de dihidrogenofosfato de guanidina en forma de polvo (peso molecular relativo 157), es decir, en relación molar de los reactivos 1:1. Se sumergió el matraz con la masa de reacción líquida en un baño de aceite con regulador de temperatura. Se calentó la masa de reacción a una temperatura de 170ºC durante 11 horas con entremezclado continuo. Desde los primeros momentos de la termoestabilización indicada se produjo un intenso desprendimiento de amoniaco (coloración del papel indicador), lo que demuestra el curso de la reacción de policondensación. En el transcurso de la reacción, la masa de reacción se vuelve espesa, se puede observar visualmente en ella la formación de espuma. La mezcla de reacción se transforma poco a poco en una resina de color blanco cuyo volumen excede el volumen de la mezcla líquida de partida. Tan pronto como termina la eliminación de gas de amoniaco también termina la reacción. Después del enfriamiento del matraz se retira del matraz la resina polimérica con ayuda de una espátula y se tritura en un mortero hasta un polvo que presenta una mayor hidrofobia en comparación con el hidrocloruro de polioxitrietilenglicolguanidina, pero que al mismo tiempo se disuelve rápidamente en agua. Como resultado del ensayo se obtuvieron aproximadamente 84,5 g del producto final polimérico. Se midió la viscosidad característica del polímero obtenido: En una solución acuosa de cloruro sódico 0,4 N a 25ºC. La viscosidad es [\eta] = 0,056 dl/g.

Análisis elemental del polímero obtenido:

Calculado para C_{7}N_{3}O_{6}PH_{18}: C - 30,99%, N - 15,49%, O - 35,42%, P - 11,44%, H - 6,64%.

Encontrado: C - 31,38%, N - 15,25%, P - 11,67%, H - 6,49%.

El análisis demuestra la coincidencia del polímero obtenido con la estructura pedida.

Se investigaron las características biocidas del polímero obtenido. Se determinó el valor de la concentración mínima inhibitoria en la unidad (\mug/ml) para dos tipos de bacterias.

En el caso de bacterias E.coli este valor es 2,1 \mug/ml. En el caso de Ps. Aeruginosa, 6,2 \mug/ml. Esto confirma el alto grado de actividad biocida del polímero obtenido. También se investigaron algunos índices toxicológicos del polímero, se determinó el valor de LD_{50} (dosis oral) para ratas. Este valor es de 3.200 mg/kg, lo que da prueba de la baja toxicidad del polímero.

Ejemplo 6 Obtención de carbonato de politrietilenglicolguanidina

En un matraz de tres cuellos con una capacidad de admisión de 11, provisto con un mezclador mecánico y un refrigerante de aire se recogen a temperatura ambiente 148 g (1 mol) de trietilenglicoldiamina líquida y a continuación 121 g (1 mol) de carbonato de guanidina en forma de polvo. Se calienta el matraz en un baño de aceite con entremezclado continuo, teniendo lugar una mezcla bastante homogénea de los reactivos. A una temperatura de 140ºC se produce una intensa reacción con desprendimiento de amoniaco. La mezcla de partida se mantiene a esta temperatura (140ºC) durante 15 horas. A continuación se vuelve espesa y se transforma en una masa espumosa amarillo claro cuyo volumen excede esencialmente el volumen de la masa de reacción de partida. Después del enfriamiento del matraz se retira del matraz la resina polimérica con ayuda de una espátula y se tritura en un mortero hasta un polvo de color pálido que presenta un alto grado de hidrofobia. Como resultado del ensayo se obtuvieron aproximadamente 232 g de un polímero limitadamente soluble en agua, carbonato de politrietilenglicolguanidina, con una viscosidad característica de [\eta] = 0,065 dl/g (medido a 25ºC, en una solución acuosa de cloruro sódico 0,4N).

Análisis elemental del polímero obtenido:

Calculado para C_{8}N_{3}O_{5}H_{17}: C - 40,85%, N - 17,87%, O - 34,04%, H - 7,23%.

Encontrado: C - 41,31%, N - 17,65%, H - 7,03%.

El análisis demuestra que los resultados del experimento, como se desea, coinciden con el cálculo.

Se determinó el valor de la concentración mínima inhibitoria (\mug/ml) para bacterias E. Coli para el polímero obtenido - carbonato de politrietilenglicolguanidina. El valor de la CMI es de 20 mg/ml, lo que confirma la actividad biocida del polímero obtenido.

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Claims (11)

1. Derivados de guanidina poliméricos biocidas basados en diaminas que contienen cadenas de oxialquileno entre dos grupos amino, caracterizados porque los derivados de guanidina representan un producto de la policondensación de una sal de adición de ácido de guanidina con diaminas que contienen cadenas de polioxialquileno entre dos grupos amino.

2. Polímeros biocidas según la reivindicación 1, caracterizados porque como representantes de la serie de las sales de polioxialquilenguanidina se usan aquellas de trietilenglicoldiamina (peso molecular relativo 148), de polioxipropilendiamina (peso molecular relativo 230) así como de polioxietilendiamina (peso molecular relativo 600).

3. Procedimiento para la obtención de sales de polioxialquilenguanidina con uso de diaminas que contienen una cadena de polioxialquileno entre dos grupos amino, en un medio líquido, caracterizado porque las diaminas líquidas están sometidas a la policondensación con sales de guanidina en un medio de diaminas líquidas con entremezclado continuo desde el principio hasta el final de la reacción a alta temperatura y con una duración de la policondensación de 9 a 16 horas según el tipo de diamina usado.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de policondensación se realiza con una concentración molar de partida de los reactivos de 1:1.

5. Procedimiento según las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado porque la reacción de policondensación se realiza a temperaturas de 140 - 190ºC.

6. Procedimiento para la obtención de hidrocloruros de polioxialquilenguanidina, caracterizado porque la reacción de policondensación de hidrocloruro de guanidina y diaminas líquidas con un grupo polioxialquileno entre los dos grupos aminos tiene lugar con una relación molar de partida de los reactivos de 1:1 en un medio de reacción líquido (en un medio de diamina líquida) con entremezclado continuo desde el principio hasta el final de la reacción a temperaturas de 150 - 170ºC y con una duración de la policondensación de 18 a 25 horas según el tipo de diamina usado.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque tiene lugar una interacción de hidrocloruro de guanidina con trietilenglicoldiamina con un peso molecular relativo de 148 a temperaturas: al principio con 150ºC durante 5 horas y, a continuación, de 170ºC durante 13 horas o a una temperatura de 150ºC durante 25 horas.

8. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque tiene lugar una interacción de hidrocloruro de guanidina con polioxipropilendiamina con un peso molecular relativo de 230 a una temperatura de 150ºC durante 2 horas y, a continuación, con una temperatura de 170ºC durante 18 horas.

9. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque tiene lugar una interacción de hidrocloruro de guanidina con polioxietilendiamina con un peso molecular relativo de 600 a una temperatura de 150ºC durante 25 horas.

10. Polímeros biocidas preparados según un procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 3 a 9.

11. Polímeros biocidas preparados según el procedimiento conforme a la reivindicación 6.